柯靖雯 邵冬珊 肖明中 惠晨陽(yáng) 贠 凡 袁漫曦

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院 (湖北 武漢， 430065) 2.湖北省中醫(yī)院肝病科、中醫(yī)肝腎研究及應(yīng)用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 4.湖北省中醫(yī)藥研究院 5.湖北省中醫(yī)院 感染性疾病科

邵冬珊，湖北省中醫(yī)院肝病研究所主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，全國(guó)第二批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，第七批全國(guó)老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事臨床、科研40余年，在慢性乙型病毒性肝炎(CHB)診療上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本研究收集邵冬珊主任門(mén)診收治的CHB患者的處方，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行處理，探討其治療CHB的中藥用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究處方資料來(lái)自于2018年1月至2021年12月就診于湖北省中醫(yī)院邵冬珊主任門(mén)診的CHB患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》標(biāo)準(zhǔn)[1]；②使用中藥湯劑、免煎顆粒等中藥治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除肝硬化、肝癌或合并其他嚴(yán)重慢性疾病患者；②排除處方中僅為單味中藥的患者。

1.4 研究方法 ①數(shù)據(jù)處理：將系統(tǒng)資料導(dǎo)出為Excel文件，將炮制方法不一的中藥如炙遠(yuǎn)志、炒白術(shù)、麩炒枳實(shí)、燀桃仁、醋三棱等均去除炮制方法，按遠(yuǎn)志、白術(shù)、枳實(shí)、桃仁、三棱等錄入。將杏仁、旱蓮草、丹皮、法夏等中藥名稱規(guī)范為苦杏仁、墨旱蓮、牡丹皮、半夏等，所有規(guī)范原則保持一致。②數(shù)據(jù)挖掘與分析：參照2020年版《中國(guó)藥典》中藥物性味歸經(jīng)數(shù)據(jù)對(duì)收集到的藥物分別進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)[2]。分析藥物性味歸經(jīng)及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，提取核心藥物，分析用藥規(guī)律。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS Modeler 18.0軟件，運(yùn)用Apriori算法，對(duì)藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行組方關(guān)聯(lián)及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，并使用Cytoscape 3.9.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)可視化[3]。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次統(tǒng)計(jì)情況 本研究最終收集到中藥處方679張，其中涵蓋了204味中藥，根據(jù)使用頻次對(duì)其進(jìn)行高低排序，使用頻次前30位中藥，見(jiàn)表1。

表1 高頻次藥物頻次分布表

2.2 藥物性味歸經(jīng)情況 對(duì)收集到的中藥進(jìn)行四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，顯示邵冬珊治療CHB藥物多為性溫之品，見(jiàn)圖1；藥味以甘味、苦味為主見(jiàn)圖2；以歸肝經(jīng)為主，見(jiàn)圖3。

2.3 共線網(wǎng)絡(luò)分析 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析根據(jù)支持度排序，顯示高頻藥對(duì)包括丹參-甘草(446)，敗醬草-甘草(420)，甘草-六神曲(397)，白術(shù)-甘草(396)等，見(jiàn)圖4。

圖1 收集藥物的四氣分析 圖2 收集藥物的五味分析 圖3 收集藥物的歸經(jīng)分析 圖4 共線網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.4 核心藥對(duì)分析 設(shè)置最低條件支持度為 20，最小規(guī)則置信度為 95%，共得到415條規(guī)則數(shù)，根據(jù)提升度排序篩選核心藥對(duì)，選取前10項(xiàng)結(jié)果展示，核心藥對(duì)有枸杞子、半夏-黃芩，半夏、連翹-黃芩，半夏、牡蠣-黃芩等，見(jiàn)表2。

表2 治療CHB藥物中提升度前10位分布情況

3 討論

邵主任治療CHB組方中多用性溫之品。“邪之所在，皆為不足”，邵主任認(rèn)為發(fā)病的決定性因素為正氣不足，因此在疾病的各個(gè)階段均應(yīng)該選擇適量的溫性藥物來(lái)溫補(bǔ)肝之氣血，通調(diào)肝之氣機(jī)來(lái)鼓動(dòng)正氣，而針對(duì)脾腎陽(yáng)虛，寒濕內(nèi)生的患者用藥上更應(yīng)該以溫為主，兼施疏泄，從而抑制疾病的發(fā)展[4]。藥味上以甘味為主，苦、辛次之，符合老師甘緩辛散佐以苦堅(jiān)的治肝之法。“肝為將軍之官……故宜食甘以緩之，則急者可平，柔能制剛也”。運(yùn)用甘味藥物柔肝緩急，使肝疏泄得宜，同時(shí)強(qiáng)脾補(bǔ)土以抑木防止傳變?！案斡?，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之”。肝喜調(diào)達(dá)，辛味可以疏散肝氣以解郁，恢復(fù)氣機(jī)條達(dá)且苦味能堅(jiān)陰固護(hù)津液，以防辛散太過(guò)而傷陰。使用頻次最高的30味中藥可根據(jù)功效分為以下6大類：①疏肝健脾類：柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、甘草、陳皮、枳殼；②清熱利濕類：黃芩、連翹、敗醬草、忍冬藤、牡丹皮、半夏、茯苓、薏苡仁、澤瀉；③滋補(bǔ)腎陰類：地黃、枸杞子、白芍、百合；④溫補(bǔ)脾腎類：干姜、當(dāng)歸、黨參、丹參、大棗、杜仲、枸杞子；⑤消食和胃類：六神曲、雞內(nèi)金、麥芽；⑥養(yǎng)心安神類：酸棗仁、龍骨、牡蠣。前4類中藥分別靶向了CHB的4種常見(jiàn)臨床證型即肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證[5]。而消食和胃及養(yǎng)心安神類藥物則針對(duì)性靶向了CHB患者常見(jiàn)的胃部不適及失眠煩躁等癥狀，符合中醫(yī)辨證論治的原則。

共線網(wǎng)絡(luò)分析顯示，在本次收集到的679首中藥處方中，丹參-甘草、敗醬草-甘草、甘草-六神曲、白術(shù)-甘草同時(shí)出現(xiàn)的頻數(shù)最多，分別為446、420、397、396次，為主任自擬丹參方的組成部分。其中丹參活血涼血；敗醬草清胃腸濕熱；甘草、六神曲、白術(shù)健脾益氣和胃，主要針對(duì)于患者腹脹、便溏等脾胃不適癥狀。肝脾兩臟功能相關(guān)，生理病理相互影響，少陽(yáng)病常波及于脾，“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”。運(yùn)用自擬丹參方健脾疏肝，以健脾為主，善治脾胃者，能調(diào)五臟[6]，不僅可緩解患者臨床不適癥狀，而且可抑制邪氣進(jìn)一步的肆虐。

運(yùn)用Apriori 算法中提升度參數(shù)來(lái)篩選核心藥對(duì)，可剔除出現(xiàn)在大多數(shù)處方中無(wú)意義的藥對(duì)規(guī)則，如甘草之類，從而提高了核心藥對(duì)的可靠性[7,8]。而本次挖掘出的核心藥對(duì)符合邵主任多年來(lái)針對(duì)CHB的診療經(jīng)驗(yàn)，藥對(duì)中包括了少陽(yáng)病的主方；小柴胡湯中的柴胡、黃芩與半夏，以和解半表半里之邪，清熱辛散，通達(dá)少陽(yáng)轉(zhuǎn)樞之機(jī)、三焦決瀆之功。伏邪日久壅遏三焦經(jīng)氣易化六郁。氣郁以黨參助氣以率血行，握少陽(yáng)樞機(jī)；血郁以丹參活血通經(jīng)；火郁以連翹清熱解毒，邪透太陽(yáng)；痰郁以龍骨、牡蠣清痰化熱；食郁以雞內(nèi)金、六神曲消食和胃。在此基礎(chǔ)上選用枸杞子滋腎補(bǔ)肝，肝腎同源，助益正氣；酸棗仁補(bǔ)肝寧心，柔肝止痛，總以調(diào)和陰陽(yáng)、扶正祛邪。病性必反映于病位”。診療疾病應(yīng)該首辨病位再辨病性，邵主任認(rèn)為CHB的病位在少陽(yáng)[9]。病邪初入，正盛邪伏，表現(xiàn)為病毒攜帶狀態(tài)。而伏邪日久易耗傷少陽(yáng)精氣，相火不足，正邪相搏結(jié)于膽腑，則出現(xiàn)口苦、咽干、目眩等相應(yīng)的少陽(yáng)病癥。當(dāng)疾病繼續(xù)進(jìn)展，經(jīng)氣壅遏不通致氣郁化火，乃至發(fā)展為氣、血、濕、火、痰、食六郁，出現(xiàn)一系列脅痛、脘痞、失眠等少陽(yáng)三焦表現(xiàn)，為肝炎活動(dòng)期。因此邵主任通常采用扶正氣、和樞機(jī)、解郁結(jié)的治則治法，在辨證論治的基礎(chǔ)上針對(duì)性緩解患者并發(fā)癥狀。

本研究符合“真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究范式”[10]。旨在通過(guò)對(duì)邵冬珊主任治療CHB的門(mén)診處方數(shù)據(jù)進(jìn)行客觀分析，挖掘治療用藥規(guī)律，以期為CHB的臨床診治及名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承提供更多思路參考。