吳若晨 徐文江

陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院 (陜西 寶雞， 721001)

膽囊癌在消化道腫瘤中發(fā)病率位居第5位，約為52.8/10萬人，由于其惡性程度較高，早期無明顯癥狀，確診時大部分患者已處于中晚期，導(dǎo)致手術(shù)切除率低，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。吉西他濱+奧沙利鉑是指南推薦的一種化療方案，聯(lián)合靶向藥物治療晚期膽囊癌，中位總生存時間為15.5個月，6個月、12個月總生存率分別為90.2%、58.6%，使患者獲益，但臨床療效仍存在較大提升空間[2]。且吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合靶向藥物可能誘發(fā)骨髓抑制等不良反應(yīng)，如何實現(xiàn)增效減毒成為臨床研究熱點之一。

近年來，中醫(yī)輔助治療癌癥積累了大量的經(jīng)驗，在改善患者生存質(zhì)量、減少化療毒副反應(yīng)發(fā)生等方面呈現(xiàn)潛在應(yīng)用前景[3,4]。本研究前期小樣本量臨床預(yù)試驗表明，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液輔助治療中晚期膽囊癌具有有效性，但仍需大樣本量前瞻性報道的進(jìn)一步論證。鑒于此，本研究對153例Ⅲ～Ⅳ期膽囊癌患者應(yīng)用和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液的應(yīng)用價值進(jìn)行了分析，為臨床治療提供循證支持和客觀參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月我院收治的153例Ⅲ～Ⅳ期膽囊癌患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組51例。3組患者年齡38～77歲，組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、飲酒史、吸煙史、腫瘤T分期、Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分、合并疾病等資料均衡可比(P>0.05)，見表1。本研究獲我院倫理委員會審核通過，患者知曉本研究，自愿簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合膽囊癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；中醫(yī)辨證為肝膽濕熱型，癥見脅肋脹痛，口苦泛惡，灼熱，腹脹厭食，大便不調(diào)，小便短赤或黃，或身目發(fā)黃，舌偏大，舌紅苔黃厚而膩，脈弦數(shù)[6]；臨床分期Ⅲ～Ⅳ期者；K-ras野生型者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝病者；過敏體質(zhì)者；入組前2個月存在相關(guān)治療史者；預(yù)計生存時間<3個月者；腎、心功能嚴(yán)重不全者。

表1 3組患者臨床資料比較

1.3 方法 化療方案：3組患者均給予吉西他濱+奧沙利鉑化療聯(lián)合靶向治療。奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040817)100 mg/m2，第1天，靜脈滴注；吉西他濱(哈爾濱譽(yù)衡制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040958)1 000 mg/m2，第1天、第8天，靜脈滴注。每3周化療1次為1個治療周期，共治療2個周期。

西妥昔單抗組患者在化療基礎(chǔ)上第1天聯(lián)合西妥昔單抗注射液(Merck Europe B.V.，批準(zhǔn)文號S20171039)第1周400 mg/m2，其后每周250 mg/m2，1次/周，3周為1個周期，共2個周期。

和解劑組患者在化療基礎(chǔ)上給予和解劑治療，和解劑組方：青蒿15 g，陳皮、黃芩、滑石、枳殼、法半夏、竹茹、茯苓各10 g，甘草6 g，青黛9 g。辨證加減：濕重加白鮮皮10 g；熱重加夏枯草、焦山梔各10 g；小便不利且腹水多者加腹水草30 g、牽牛子20 g；腹脹納呆加大腹皮、廣郁金各10 g。中藥室統(tǒng)一煎制為300 ml/劑，1劑/d，早晚分服，3周為1個周期，共2個周期。

聯(lián)合組患者在化療基礎(chǔ)上給予和解劑(給藥方法同和解劑組)聯(lián)合西妥昔單抗注射液(給藥方法同西妥昔單抗組)。

1.4 療效評判標(biāo)準(zhǔn) 參照實體瘤療效評判標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展[7]，緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo) ①觀察3組患者治療2個周期后客觀緩解率、疾病控制率。②觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后中醫(yī)證候積分，主要觀察癥候為脅肋脹痛、腹脹厭食、灼熱、口苦。按照無、輕、中、重依次取0、2、4、6分。③觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后腫瘤標(biāo)志物：CA19-9、CA242、CEA、CA125水平。④觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+/CD8+)、IgA、IgM、IgG水平。⑤觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后KPS評分、miR-187、miR-143水平。⑥觀察3組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效情況 見表2。

表2 3組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 3組患者中醫(yī)證候積分情況 見表3。

表3 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.5 3組患者生存質(zhì)量、miR-187、miR-143檢測結(jié)果 見表4。

表4 3組患者治療前后生存質(zhì)量、miR-187、miR-143比較

2.4 3組患者T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白檢測結(jié)果 見表5。

表5 3組患者治療前后T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白比較

2.3 3組患者腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果 見表6。

表6 3組患者腫瘤標(biāo)志物比較

2.6 3組患者毒副反應(yīng) 見表7。

表7 毒副反應(yīng)在3組患者間發(fā)生情況比較

3 討論

中晚期膽囊癌的治療是一個棘手的臨床問題，西妥昔單抗注射液可抑制表皮生長因子受體表達(dá)，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[8-10]。本研究結(jié)果顯示，3組患者緩解率相似，但聯(lián)合組、西妥昔單抗組疾病控制率高于和解劑組，聯(lián)合組患者治療1個、2個周期后脅肋脹痛、腹脹厭食、灼熱、口苦中醫(yī)證候積分及CA19-9、CA242、CEA、CA125低于西妥昔單抗組、和解劑組，表明和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液治療肝膽濕熱型晚期膽囊癌，能有效緩解患者臨床癥狀，增強(qiáng)療效。

中醫(yī)學(xué)將膽囊癌歸屬于“脅痛”“腹痛”“黃疸”等范疇，病因多由過食肥甘辛辣、嗜酒，濕邪內(nèi)生，或外感濕熱之邪，郁久化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致，加之濕熱蘊(yùn)結(jié)于肝膽，致肝氣橫逆，犯脾礙胃，脾胃運化失常，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)而化熱，阻遏肝膽，肝膽疏泄失常，形成惡性循環(huán)而發(fā)病，所以宜治以清利肝膽濕熱。和解劑組方中青蒿、黃芩為君藥，可清透少陽邪熱，祛邪外出，并燥濕；滑石、竹茹、枳殼、半夏、陳皮、茯苓、青黛為臣藥，可除痰消痞、健脾益氣、清膽胃之熱，甘草為使藥，可調(diào)和諸藥，諸藥合用，可共奏清膽利濕、化痰健脾之功?？梢姾徒鈩┞?lián)合西妥昔單抗注射液具有協(xié)同作用，故療效良好。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，和解劑具有抑制慢性炎癥、鎮(zhèn)痛、解痙、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)消化等作用，可增強(qiáng)放療+靶向藥物的抗癌效果[11,12]。

癌癥患者常處于免疫抑制狀態(tài)，易發(fā)生癌細(xì)胞的免疫逃逸，一方面癌細(xì)胞可分泌一些因子，使免疫細(xì)胞變得遲鈍，另一方面可減弱免疫細(xì)胞免疫效應(yīng)，以利于自身增殖[13,14]。CD3+、CD4+/CD8+是人體重要的免疫細(xì)胞，IgA、IgM、IgG可反映機(jī)體體液免疫狀態(tài)[15,16]?？琢汉玫萚17]報道，系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與膽囊癌患者預(yù)后顯著相關(guān)，低系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)患者生存率明顯較高，因此改善機(jī)體免疫狀態(tài)至關(guān)重要。本研究顯示，化療+靶向藥物可降低膽囊癌患者免疫功能，而給予和解劑能預(yù)防免疫功能的降低，這不僅能提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的敏感性，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的監(jiān)控作用，還有利于預(yù)防化療相關(guān)的感染、骨髓抑制等并發(fā)癥，保證化療的順利進(jìn)行，增加患者舒適感，提高患者生存質(zhì)量。后續(xù)的結(jié)果顯示，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液能提高患者治療1個、2個周期后KPS評分，證實兩者聯(lián)合在改善患者一般身體狀態(tài)、生存質(zhì)量中起到積極作用。

微小RNA廣泛存在于真核細(xì)胞中，是一類核苷酸小分子RNA，能調(diào)控靶基因的表達(dá)，并進(jìn)一步參與細(xì)胞分化、增殖[18,19]。miR-143染色體定位于5q32，在胃癌等多種腫瘤中表達(dá)降低，并可下調(diào)癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β活化激酶1的表達(dá)，抑制腫瘤的生長，降低腫瘤增殖率和遷移率[20-23]。miR-187在膽囊癌患者中表達(dá)高于膽囊良性疾病和正常對照人群，與膽囊癌患者分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[24,25]?？梢妋iR-143、miR-187均與癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為有關(guān)。本研究顯示，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液治療肝膽濕熱型晚期膽囊癌，能提高miR-143，降低miR-187，促進(jìn)病情的改善，這可能是兩種方案聯(lián)合發(fā)揮療效的一個機(jī)制，但尚不清楚兩者調(diào)控miR-143、miR-187具體途徑，仍需后續(xù)的深入探討。另外，聯(lián)合組白細(xì)胞和血小板下降發(fā)生率低于西妥昔單抗組，表明和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液能減少化療毒副反應(yīng)的發(fā)生，這與兩種方案聯(lián)合改善機(jī)體一般狀態(tài)、增強(qiáng)免疫功能等效應(yīng)有關(guān)。本研究不足之處在于，納入膽囊癌患者均為K-ras野生型，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液在人表皮生長因子受體-2陽性等類型中應(yīng)用效果仍不明確，有待增加不同分型患者進(jìn)行進(jìn)一步的研究。由于本研究為臨床試驗，單獨設(shè)置空白組不符合倫理要求，故未設(shè)置空白對照組，有待后續(xù)的進(jìn)一步探討。

總之，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液治療肝膽濕熱型晚期膽囊癌，能有效緩解患者臨床癥狀，增強(qiáng)療效，改善機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。