劉家云 吳冠楠 還向坤 劉福坤 劉沈林

（1.江蘇省中醫(yī)院消化腫瘤外科，江蘇 南京，210019；2.江蘇省中醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京，210019）

伊立替康（CPT-11）屬于細(xì)胞毒類周期特異性抗癌藥[1]。CPT-11使用24 h后發(fā)生的腹瀉為遲發(fā)性腹瀉，可導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重的并發(fā)癥。遲發(fā)性腹瀉常導(dǎo)致化療藥物減量，化療進(jìn)程推遲，化療方案提前中止，患者甚至因水電解質(zhì)紊亂而死亡[2-3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉的標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效并不理想[4]。遲發(fā)性腹瀉在中醫(yī)中歸屬于“下利”“泄瀉”范疇。CPT-11所導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉以脾胃運(yùn)化失調(diào)為重要發(fā)病因素[5]。劉沈林教授指出作為遲發(fā)性腹瀉的重要病機(jī)之一的脾氣虛弱，可導(dǎo)致抵御外邪能力減低，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”，故健脾益氣以治病固本。在四君子湯基礎(chǔ)上，加上白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、山藥、蓮子而成參苓白術(shù)散，主要用于脾虛濕盛證。本研究以60例接受FOLFIRI方案化療的晚期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象，進(jìn)行參苓白術(shù)散的臨床研究，以期為臨床防治CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉提供方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年12月～2021年8月江蘇省中醫(yī)院收治的中晚期結(jié)直腸癌患者60例，按是否口服中藥分為觀察組（30例）和對(duì)照組（30例）。其中觀察組男16例，女14例；年齡32～74歲，平均年齡（50.57±8.54）歲。對(duì)照組男17例，女13例；年齡32～74歲，平均年齡（51.17±8.25）歲。兩組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比較。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，且本研究已被江蘇省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理及相關(guān)臨床檢查證實(shí)為中晚期結(jié)直腸癌[6]；②行FOLFIRI方案化療；③年齡18～75歲；④卡氏評(píng)分（KPS）≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。⑤治療前1個(gè)月未使用影響免疫功能的藥物，包括一些補(bǔ)益類藥物；⑥無器官功能障礙，無化療禁忌證；⑦依從性好，能接受醫(yī)生隨訪，自愿遵守研究期間的治療方案。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)CPT-11或其他試驗(yàn)藥物過敏；②在治療前大便次數(shù)>3次/d，有慢性腹瀉病史；③存在與化療無關(guān)的腹瀉性疾病；④不接受口服藥物治療者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥伴有消化道活動(dòng)性出血或有明確的吸收、消化功能障礙，腸梗阻、腸穿孔傾向者；⑦精神病患者；⑧正在接收免疫抑制治療或腎上腺皮質(zhì)激素治療者；⑨未按要求使用試驗(yàn)藥物，或患者服藥依從性差，服用藥物達(dá)不到或超過規(guī)定量的患者。

1.3 方法

西醫(yī)止瀉治療：患者大便4～6次/d或水樣便時(shí)，首次予口服蒙脫石散[生產(chǎn)企業(yè)：湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083304，規(guī)格：3 g（含蒙脫石）/袋]6 g，后3 g/次，3次/d，至大便恢復(fù)正常；大便次數(shù)3次/d時(shí)，予洛哌丁胺膠囊（易蒙停）（生產(chǎn)企業(yè)：西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910085，規(guī)格：2 mg/粒）4 mg，口服，后每2小時(shí)加服洛哌丁胺膠囊2 mg，在腹瀉停止12 h后停止用藥，最大用量不超過24 mg/d，最長(zhǎng)使用時(shí)間不超過48 h。

對(duì)照組給予患者單純化療，采用FOLFIRI方案，具體如下：第1天CPT-11 180 mg/m2，靜脈滴注90 min；第2天亞葉酸鈣（LV）200 mg/m2，靜脈滴注2 h；第3天氟尿嘧啶（FU）400 mg/m2，靜脈推注；FU 2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注48 h，治療2個(gè)周期（28 d）。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予參苓白術(shù)散：①基本方藥物組成：炒黨參15 g，炒白術(shù)10 g，茯苓15 g，炙甘草3 g，蓮子15 g，炒薏苡仁15 g，砂仁（后下）3 g，炒扁豆15 g，桔梗5 g，淮山藥15 g。②隨癥加減用藥：腹部怕冷，加炮姜3 g、肉豆蔻5 g；腸鳴、便稀如水，加煨葛根15 g、防風(fēng)10 g；腹脹、苔白厚膩，加川厚樸10 g、炒建曲15 g。

中藥統(tǒng)一由江蘇省中醫(yī)院煎藥室代煎，受試者于化療前1天起口服參苓白術(shù)散，2次/d，1袋（100 mL）/次，分別于早晚飯后30 min溫服，連續(xù)口服用藥2個(gè)化療周期。

1.4 觀察指標(biāo)

CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉分級(jí)：腹瀉發(fā)生率及嚴(yán)重程度參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE V5.0》[7]：大便次數(shù)≤3次/d，造瘺口排泄輕度增加為1級(jí)；大便次數(shù)4～6次/d，造瘺口排泄中度增加為2級(jí)；大便次數(shù)≥7次/d，大便失禁，具有住院治療指征，日常生活能力受限，造瘺口排泄中度增加為3級(jí)；產(chǎn)生威脅生命的后果，具有緊急干預(yù)指征為4級(jí)；死亡為5級(jí)。腹瀉發(fā)生率=（1級(jí)+2級(jí)+3級(jí)+4級(jí)+5級(jí)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

體力狀況評(píng)價(jià)（KPS評(píng)分）：評(píng)分為0～100分，無癥狀和體征，體力狀況正常為100分；死亡為0分。KPS評(píng)分下降≥10分為惡化；KPS評(píng)分沒有變化或提高<10分為穩(wěn)定；KPS評(píng)分提高≥10分為改善。改善率=改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

機(jī)體免疫狀態(tài)分析：采用流式細(xì)胞儀（生產(chǎn)企業(yè)：美國(guó)貝克曼庫爾特，型號(hào)：CytoFLEX）檢測(cè)患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+和CD3+水平。

不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括骨髓抑制、肝腎功能損害、惡心嘔吐、口腔潰瘍和食欲減退。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料（CD4+、CD8+和CD3+水平）以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（腹瀉發(fā)生率、KPS評(píng)分改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率）用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉分級(jí)比較

與對(duì)照組遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率比較，觀察組遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率稍降低，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉分級(jí)比較 [n（%）]

2.2 兩組KPS評(píng)分改善率比較

觀察組KPS評(píng)分改善率稍高于對(duì)照組，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組KPS評(píng)分改善率比較 [n（%）]

2.3 兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較

治療前，兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+和CD3+水平均高于治療前（P<0.05），且觀察組CD4+、CD8+和CD3+水平高于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較 （±s，%）

表3 兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較 （±s，%）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

CD4+ CD8+ CD3+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 28.63±3.12 31.73±2.90* 32.13±4.67 35.47±2.43* 60.30±5.76 65.47±8.00*對(duì)照組 30 28.47±2.42 28.47±2.85* 30.53±3.70 31.23±2.43* 58.33±5.91 59.60±6.43*t 0.222 4.391 1.448 6.758 1.307 3.133 P 0.825 <0.001 0.153 <0.001 0.196 0.003組別 例數(shù)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組骨髓抑制、肝腎功能損害、惡心嘔吐、口腔潰瘍和食欲減退不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 [n（%）]

3 討論

遲發(fā)性腹瀉是CPT-11所特有的不良反應(yīng)，臨床90%患者均會(huì)出現(xiàn)，其發(fā)生與酶代謝異常、腸黏膜損害、UGT1A1基因多態(tài)性有關(guān)[8]。治療CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉方法包括抑制前列腺素合成和腸道內(nèi)酶的活性、堿化腸道、抑制胃腸蠕動(dòng)等[9]。以止瀉為主的洛哌丁胺給藥時(shí)間<48 h，主要為對(duì)癥治療，不能預(yù)防性給藥，且藥量過大可能會(huì)出現(xiàn)麻痹性腸梗阻[10]。長(zhǎng)期應(yīng)用二線治療藥物奧曲肽可導(dǎo)致胃炎和膽石癥[11]。

中醫(yī)藥辨證治療CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉可減輕CPT-11腸毒性，改善化療所致的腹痛、腹瀉，提高患者生存質(zhì)量[12]。CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉歸屬“泄瀉”范疇，中醫(yī)常見癥狀為腹痛、乏力、溏瀉、完谷不化、肛門下墜、灼熱，或兼下注赤白黏液、里急后重、便帶鮮血等。腫瘤的現(xiàn)代治療包括手術(shù)切除、介入、放療、化療、免疫及靶向治療。以手術(shù)而言，術(shù)后菌群紊亂、滲透壓改變、胰液分泌減少、儲(chǔ)便功能下降導(dǎo)致了腹瀉的發(fā)生，結(jié)直腸腫瘤術(shù)后改變了腸道功能，減少了腸黏膜吸收面積，更是致瀉的直接緣由[13]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃腸等消化臟器的切除，金刀冷器破腹而入，瘤體雖祛，卻也耗散了正氣，甚則中氣下陷，加之金創(chuàng)之傷，逆亂血脈，瘀血?dú)垳?，改變了脾胃的升降軌跡，腸道不能受盛傳導(dǎo)、收濕結(jié)糞而致瀉[14]。參苓白術(shù)散為治脾虛夾濕證之主方，祛濕止瀉與補(bǔ)氣健脾并重?？傮w以運(yùn)化水濕、調(diào)理中焦脾胃為主，佐以其他治法如溫陽、益氣、清熱、理氣等[15-16]。方中茯苓、白術(shù)滲濕健脾，人參補(bǔ)益脾胃之氣，為君藥；蓮子健脾澀腸，山藥益肺補(bǔ)脾，扁豆健脾化濕，薏苡仁滲濕健脾，為臣藥，健脾止瀉；佐以砂仁芳香醒脾，止瀉化濕，行氣和胃；桔梗肺氣宣利，配砂仁亦為佐藥；炙甘草、大棗補(bǔ)脾和中，調(diào)和諸藥，而為佐使[17-18]。諸藥相合，益氣健脾，滲濕止瀉。本研究中，與對(duì)照組遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率46.67%（14/30）比較，觀察組遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率26.67%（8/30）稍降低，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示參苓白術(shù)散可防治CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉。本研究中觀察組KPS評(píng)分改善率53.33%（16/30）稍高于對(duì)照組的40.00%（12/30），對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明參苓白術(shù)散可以提高患者化療后的總體狀況與生活質(zhì)量，但是由于研究對(duì)象少，因此差異不顯著。免疫功能異常是患者病情加重的主要原因。腫瘤患者腫瘤細(xì)胞為逃避宿主免疫監(jiān)視，通常處于免疫抑制狀態(tài)[19]。CD3+可反映總體T細(xì)胞水平；CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)CD4+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞功能具有抑制作用[20]。本研究中，治療后兩組CD4+、CD8+和CD3+水平均高于治療前（P<0.05），且觀察組CD4+、CD8+和CD3+水平高于對(duì)照組（P<0.05）。說明參苓白術(shù)散可有效改善患者機(jī)體免疫功能，具體機(jī)制還需進(jìn)一步探索。兩組不良反應(yīng)（骨髓抑制、肝腎功能損害、惡心嘔吐、口腔潰瘍和食欲減退）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明參苓白術(shù)散防治CRT-11所致遲發(fā)性腹瀉安全性良好。本研究存在一定的不足，樣本量少，因此結(jié)果可能存在一定的偏倚，后續(xù)研究需要擴(kuò)大樣本量深入探究參苓白術(shù)散防治伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉的治療機(jī)制。

綜上所述，參苓白術(shù)散防治伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉，可以輕微降低腹瀉的發(fā)生率，改善體力狀況和免疫狀態(tài)，提高療效，安全性良好。