王慧玲 卓勝男 袁冬冬 劉 偉▲

1.鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，河南鄭州 450002；2.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，河南鄭州 450001；3.鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 410100

拆零藥品是依據(jù)醫(yī)師處方量由醫(yī)院藥師經(jīng)藥品原包裝拆除，對(duì)藥品重新分裝并調(diào)劑的藥品[1]。藥品拆零因具有滿足短期臨床用藥需求、減少藥品浪費(fèi)和環(huán)境污染、有效降低患者治療成本、為患者用藥提供便利等優(yōu)點(diǎn)， 被普遍應(yīng)用于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及零售藥房。我國(guó)《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]要求拆零銷售人員需經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，拆零的工作臺(tái)及工具要保持清潔、衛(wèi)生，并對(duì)拆零藥品銷售記錄和包裝標(biāo)簽內(nèi)容等做出了具體規(guī)定。但因拆零工作繁瑣，常常被忽視，特別是醫(yī)院藥房拆零藥品在監(jiān)管和臨床實(shí)際操作中面臨著很多問(wèn)題，使得藥品的質(zhì)量難以切實(shí)得到保障，對(duì)患者用藥的安全性造成一定風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)藥品重新包裝和國(guó)內(nèi)拆零類似，且法規(guī)、指南和標(biāo)準(zhǔn)等較完善。曹凱等[3-4]參考美國(guó)重新包裝有效期監(jiān)管政策對(duì)拆零藥品有效期管理進(jìn)行了研究分析，但目前對(duì)拆零藥品整體監(jiān)管的研究仍處于空白。本文詳細(xì)分析美國(guó)對(duì)重新包裝藥品的監(jiān)督管理舉措，旨在為我國(guó)拆零藥品科學(xué)監(jiān)管提供參考和建議，以期進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)對(duì)拆零藥品的規(guī)范化管理，保障藥品安全、有效和可控。

1 我國(guó)藥品拆零調(diào)配中存在的問(wèn)題

我國(guó)藥品拆零存在問(wèn)題較多，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①我國(guó)對(duì)拆零藥品品種沒(méi)有明確規(guī)定，很多醫(yī)院未制定藥品拆零目錄，拆零操作人員根據(jù)醫(yī)師處方隨意拆零[5]；②拆零環(huán)境和儲(chǔ)存環(huán)境不符合要求，沒(méi)有設(shè)立獨(dú)立的拆零場(chǎng)所或缺乏有效的環(huán)境監(jiān)測(cè)措施以及定期的消毒與清潔處理[6-8]；③拆零工具及人員衛(wèi)生狀況不良，缺乏必要的藥物防污染裝備[9]；④拆零操作不規(guī)范， 藥劑人員大部分按照自身習(xí)慣進(jìn)行拆零，缺乏參照的標(biāo)準(zhǔn)[10-11]；⑤拆零藥品使用的包裝容器沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和要求，醫(yī)院拆零口服藥品包裝多以紙袋和易風(fēng)化的塑料袋為主，與原包裝相比其密封性及防潮性均大大降低[12]；⑥拆零藥品有效期如何確定和管理缺乏具體標(biāo)準(zhǔn)和要求[13]；⑦藥劑科所使用的拆零藥袋不規(guī)范，藥袋上沒(méi)有完整注明藥品名稱、用法、用量及有效期等患者安全用藥的重要信息；⑧未按要求做好拆零記錄或拆零記錄不完整[14-15]。

2 美國(guó)對(duì)重新包裝的監(jiān)管政策要求

美國(guó)將重新包裝（repackage）定義為藥品成品或者未完成的藥品成品從其商業(yè)銷售的容器中取出，并將其放置到不同的容器中的行為，而操作過(guò)程中不得篡改、變更或影響藥物的組成或處方[16]。 與我國(guó)的拆零定義類似，都是對(duì)藥品進(jìn)行二次包裝，且并未改變藥品的成分。 經(jīng)查詢美國(guó)藥品重新包裝的指南、文獻(xiàn)及相關(guān)網(wǎng)站[17-24]，將美國(guó)對(duì)藥品重新包裝政策要求做如下概述。

2.1 不應(yīng)重新包裝的藥品

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）指南《Unit-dose packaging and repackaging of solid and liquid dosage forms in an institutional setting》[17]及美國(guó)藥典（United States Pharmacopoeia，USP）＜1178＞章[23]808-809中提到，硝酸甘油舌下含片或其他任何已知存在穩(wěn)定性問(wèn)題的藥品，包括已知容易氧化、極度潮濕或光敏性的藥品以及快速溶解劑型或一些咀嚼劑型，不應(yīng)重新包裝。 在決定藥物是否適合重新包裝時(shí)，重新包裝者應(yīng)考慮生產(chǎn)廠家、文獻(xiàn)、美國(guó)藥典和美國(guó)FDA 提供的任何相關(guān)信息。 若必須重新包裝，可將藥物保留在其原始最小包裝中，對(duì)其進(jìn)行外包裝。

2.2 重新包裝環(huán)境和儲(chǔ)存環(huán)境

藥房?jī)?nèi)應(yīng)設(shè)立重新包裝的獨(dú)立工作區(qū)，重新包裝和儲(chǔ)存應(yīng)在與原藥品標(biāo)簽描述條件一致的環(huán)境中進(jìn)行。 若藥品無(wú)特殊要求如避光等，重新包裝及儲(chǔ)存區(qū)域應(yīng)光線充足、整潔有序并經(jīng)過(guò)消毒，同時(shí)應(yīng)控制加熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)。如果原始標(biāo)簽中沒(méi)有規(guī)定溫、濕度，在重新包裝和儲(chǔ)存過(guò)程中，藥品應(yīng)保持在“受控室溫”和“干燥”的地方，以最大化降低由于濕和熱所導(dǎo)致的藥品降解。USP＜659＞章[23]270-272中規(guī)定“受控室溫”是指在常規(guī)的工作環(huán)境中，溫度保持在20～25℃。 藥房、醫(yī)院和倉(cāng)庫(kù)允許在15～30℃進(jìn)行偏移，但前提是平均動(dòng)力學(xué)溫度不超過(guò)25℃（平均動(dòng)力學(xué)溫度是一種產(chǎn)品在溫度不斷變化的貯存或分銷過(guò)程中累積熱效力的表現(xiàn)方式，可用于評(píng)估一段時(shí)間內(nèi)溫度不斷變化對(duì)產(chǎn)品造成的影響[25]）。 “干燥”是指在20℃下平均相對(duì)濕度不超過(guò)40%或在其他溫度下不超過(guò)等效水蒸氣壓力。

2.3 設(shè)備及人員衛(wèi)生

從事重新包裝或倉(cāng)儲(chǔ)工作的人員，應(yīng)保持良好的手部衛(wèi)生， 洗手和設(shè)備清洗設(shè)施應(yīng)接近包裝區(qū)域，設(shè)施應(yīng)包括但不限于熱水和冷水，肥皂或清潔劑，空氣干燥器或一次性毛巾等。重新包裝人員應(yīng)穿著適合其履行職責(zé)的干凈衣服，按需要將頭部、臉部、手部、臂部外罩，防止藥物受污染和人員暴露。

2.4 重新包裝操作

相關(guān)部門應(yīng)制定書面的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并按要求隨時(shí)更新， 任何偏離此規(guī)定的操作都應(yīng)加以注釋，重新包裝人員在操作過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格遵守。 在開始包裝前，包裝人員應(yīng)進(jìn)行設(shè)備檢查、消毒和校準(zhǔn)等相關(guān)工作，部分衛(wèi)生系統(tǒng)采用自動(dòng)化設(shè)備，需提前對(duì)藥房人員進(jìn)行特殊培訓(xùn)；在包裝過(guò)程中，需對(duì)所有進(jìn)行重新包裝的藥品做好記錄，包括：①包裝編號(hào)以及包裝日期；②藥品信息：名稱、劑量、劑型、給藥途徑、有效期等；③藥品的生產(chǎn)商；④生產(chǎn)商的到期時(shí)間；⑤保留一份標(biāo)簽樣本和包裝樣品，在有效期內(nèi)對(duì)包裝樣品變質(zhì)情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)并記錄；⑥對(duì)所使用的包裝材料和設(shè)備進(jìn)行描述；⑦重新包裝者或藥劑師的姓名；包裝結(jié)束后，工作人員將所有沒(méi)有使用的藥品以及所有完成的重新包裝藥品撤離工作區(qū)域，并在分發(fā)之前對(duì)重新包裝的藥物進(jìn)行最終檢查。

2.5 重新包裝藥品有效期

美國(guó)FDA 指南《Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products Guidance for Industry》[21]以及美國(guó)藥典USP＜1178＞章[23]808-809對(duì)固體口服制劑重新包裝藥品有效期在特定條件下做出以下規(guī)定： ①?gòu)闹匦掳b之日起不超過(guò)6個(gè)月；②重新包裝之日與原生產(chǎn)廠家產(chǎn)品容器上的有效期之間的25%，即（藥品有效期－重新包裝日期）×25%；二者中以期限較短者為準(zhǔn)。 FDA 還規(guī)定如果儲(chǔ)存條件滿足，有效期可以超過(guò)6 個(gè)月，但重新包裝藥品的有效期不能超過(guò)原始制造商的有效期。

2.6 重新包裝材料與標(biāo)簽信息

重新包裝的材料和包裝設(shè)計(jì)本身必須保護(hù)藥物免受外部有害因素的影響，如光、熱、濕氣、空氣等，包裝必須滿足或超過(guò)原始包裝的耐光性以保持藥物的完整性及有效性。 重新包裝的材料不應(yīng)吸收、被吸收或與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，優(yōu)先選擇可回收或可生物降解的材料，且在藥物的保質(zhì)期內(nèi)，材料不得變質(zhì)。包裝標(biāo)簽應(yīng)包括：①非專有名稱（通用名）；②專有名稱（品牌名稱，如果有）；③重新包裝藥品的劑型和劑量；④注釋（如儲(chǔ)存條件等）；⑤有效期；⑥批號(hào)。

3 美國(guó)重新包裝政策對(duì)我國(guó)藥品拆零的借鑒意義

3.1 制定拆零藥品目錄

我國(guó)藥品監(jiān)管部門及醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)從藥品的安全和合理應(yīng)用角度出發(fā)，以及藥品的穩(wěn)定性和養(yǎng)護(hù)措施方面考慮藥品是否適宜拆零， 從而制定藥品拆零目錄，并在保持相對(duì)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上根據(jù)臨床需要的變化和藥品采購(gòu)情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。對(duì)于說(shuō)明書中要求原包裝保存的藥品，應(yīng)避免拆零銷售，若必須拆零應(yīng)嚴(yán)格按原包裝條件儲(chǔ)存。

3.2 完善拆零相關(guān)管理制度

藥品監(jiān)管部門應(yīng)結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，制定完善拆零藥品相關(guān)管理制度，建議我國(guó)將拆零藥品包裝材料納入藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理，制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有關(guān)藥品拆零執(zhí)行規(guī)范或?qū)嵤┘?xì)則，對(duì)拆零藥品的規(guī)范管理提出硬性要求，以指導(dǎo)藥房對(duì)藥品拆零進(jìn)行正確規(guī)范的操作。

3.3 對(duì)藥品拆零人員加強(qiáng)培訓(xùn)、提高專業(yè)技能

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)藥品拆零人員自身職業(yè)道德及專業(yè)技能的培訓(xùn)，增強(qiáng)藥房人員的業(yè)務(wù)能力，藥學(xué)知識(shí)，確保拆零人員熟悉并遵守相應(yīng)規(guī)章制度，避免在工作中出現(xiàn)藥品拆零不當(dāng)?shù)牟僮?，減少人為因素造成的藥品污染。

3.4 建議生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)化包裝

藥品包裝盡可能以小包裝為主，如將瓶裝改為鋁箔裝，或以療程為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行包裝，可從源頭上改善藥品拆零導(dǎo)致的質(zhì)量問(wèn)題。 若明確藥品不能拆零，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在說(shuō)明書的注意事項(xiàng)中加以說(shuō)明，如標(biāo)明“該藥品應(yīng)保存于原包裝中”或“該藥品不能進(jìn)行拆零或二次包裝”等字樣。

4 討論

美國(guó)藥品重新包裝政策已經(jīng)相對(duì)較完善，且具有長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)踐作為支撐，能夠指導(dǎo)藥師正確地對(duì)藥品進(jìn)行重新包裝， 對(duì)我國(guó)制定拆零藥品全過(guò)程管理規(guī)范，建立規(guī)范化、細(xì)節(jié)化的口服藥品拆零模式具有重要的借鑒意義。

與我國(guó)《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定比較：①美國(guó)拆零藥品包裝標(biāo)簽，多了注釋部分，如儲(chǔ)存條件等，這對(duì)提醒患者正確貯存藥品是有幫助的；②拆零藥品記錄，多了對(duì)所使用的包裝材料和設(shè)備的描述，有助于提高可追溯性；③包裝結(jié)束后，美國(guó)強(qiáng)調(diào)了清場(chǎng)操作，我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[26]有相關(guān)規(guī)定，可有效避免藥品混淆和污染，但《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》拆零規(guī)定并未提及。

美國(guó)對(duì)重新包裝材料進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，我國(guó)藥品管理法雖然規(guī)定了直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)當(dāng)符合藥用要求，但現(xiàn)有法規(guī)對(duì)拆零藥品包裝材料卻無(wú)明確規(guī)定。 實(shí)際操作常選用自封透明袋或紙袋，單價(jià)幾分錢，但是否符合藥用要求，是否能夠?qū)崿F(xiàn)包裝的保護(hù)功能和相容性確實(shí)存在疑問(wèn)。

美國(guó)對(duì)重新包裝藥品有效期確定原則在特定條件下進(jìn)行了明確規(guī)定，但我國(guó)拆零藥品的儲(chǔ)存期限與藥物品種、選用的包裝材料、存放的地區(qū)和季節(jié)等因素密切相關(guān)，要統(tǒng)一制定一個(gè)拆零后的有效期規(guī)定不太現(xiàn)實(shí)。 所以在規(guī)定有效期確定原則方面，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)所在地氣候條件、季節(jié)特點(diǎn)、包裝和儲(chǔ)存狀況等，科學(xué)制訂拆零藥品有效期。 若部分藥品開展拆零藥品穩(wěn)定性研究難度較大，在無(wú)法獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的前提下，可借鑒美國(guó)重新包裝固體口服制劑有效期確定原則。

5 小結(jié)

藥品拆零是醫(yī)院藥房重要的工作內(nèi)容，是保證藥品質(zhì)量及患者用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此出臺(tái)類似于美國(guó)藥品重新包裝的執(zhí)行規(guī)范或?qū)嵤┘?xì)則，建立切實(shí)可行的管理制度，對(duì)拆零藥品全過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范和要求，如人員管理、環(huán)境管理、藥品拆零操作以及包裝管理等，是我國(guó)藥品監(jiān)管部門及醫(yī)療機(jī)構(gòu)亟待解決的問(wèn)題。 應(yīng)通過(guò)規(guī)范對(duì)拆零藥品的監(jiān)管，逐步建立起科學(xué)、可控的拆零藥品質(zhì)量管理體系，保障患者用藥安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。