謝桂楠，嚴(yán) 安，王 怡，郭利平

目前，我國(guó)心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患病人數(shù)約2.9億例[1]。在1990年，心血管疾病居我國(guó)居民主要致死原因的第7位，現(xiàn)已上升至第2位[2]。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病重要的病理生理基礎(chǔ)，以動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性、管腔縮小，在動(dòng)脈內(nèi)膜上脂質(zhì)積聚呈黃色粥樣的 AS 斑塊為特點(diǎn)。AS斑塊嚴(yán)重堵塞血管、發(fā)生糜爛或破裂易造成急性心腦血管事件，如腦梗死、心肌梗死等。AS的防治一直是醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)，傳統(tǒng)的活血化瘀法、清熱解毒法、通絡(luò)止痛法等治療在一定程度改善了心臟和血管的功能，緩解了病人的病痛。但是如何抑制斑塊生長(zhǎng)，消除斑塊，優(yōu)化血管結(jié)構(gòu)達(dá)到遠(yuǎn)期治療效果仍是難點(diǎn)。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)，軟堅(jiān)散結(jié)法治療疾病包括16個(gè)系統(tǒng)共108種疾病，軟堅(jiān)散結(jié)法以“堅(jiān)者削之”“結(jié)者散之”為立論依據(jù)，是“癭瘤”“瘰疬”“積聚”“癥瘕”等病的重要治法之一，適宜疾病譜包括內(nèi)科、外科、婦科等90余種疾病[3]。循證醫(yī)學(xué)研究指出關(guān)于軟堅(jiān)散結(jié)法的臨床研究呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，其臨床療效觀(guān)察類(lèi)研究已有1 000余篇[4]。AS是以痰濁、瘀血、邪毒為病理形成的堅(jiān)固之物附著在動(dòng)脈血管內(nèi)膜上，符合中醫(yī)“積聚”特征?！败泩?jiān)散結(jié)”法以抑制和穩(wěn)定斑塊生長(zhǎng)，最終達(dá)到縮小斑塊甚至消除斑塊的目的，具有可觀(guān)的研究前景?，F(xiàn)將“軟堅(jiān)散結(jié)”法治療AS的理論及相關(guān)研究進(jìn)行論述。

1 AS以“積”為特點(diǎn)

《靈樞·百病始生》曰：“是故虛邪之中人也，始于皮膚，皮膚緩則腠理開(kāi)，開(kāi)則邪從毛發(fā)入……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積?！敝赋鎏撔耙u人，從皮膚開(kāi)始，皮膚松弛則，腠理開(kāi)張，邪氣留止，氣機(jī)不暢，積聚乃成，因此當(dāng)重視正氣。

國(guó)醫(yī)大師阮士怡認(rèn)為脈道之中的粥樣硬化斑塊，是“痰瘀之物”附著于血管內(nèi)壁，凝滯脈中，提出了“脈中積”的概念，阮士怡教授認(rèn)為痰瘀滯留脈道可形成“脈中積”，此“積”乃堅(jiān)固之物附著脈道，以“堅(jiān)、結(jié)”為特點(diǎn)，而應(yīng)于AS斑塊[5]。葉小漢教授認(rèn)為支架植入術(shù)后再狹窄與AS病理上是類(lèi)似的，主要以痰、瘀、邪毒為主，以血管腔內(nèi)“結(jié)塊堅(jiān)硬、固定不移”為特點(diǎn)，屬于血管內(nèi)的“積證”，稱(chēng)為“脈絡(luò)積”[6]。韓景輝等[7]指出痰瘀互結(jié)，積久成形，有形有征，二者相互影響，惡性循環(huán)，形成“脈積”，致使AS呈進(jìn)行性發(fā)展，“脈積”發(fā)于不同部位，可有不同的臨床表現(xiàn)，如“心脈積”，可引起胸痹心痛等癥，應(yīng)于冠心??；“腦脈積”可發(fā)為頭暈、頭痛、偏癱、記憶力減退等癥，應(yīng)于中風(fēng)、癡呆等；“腎脈積”可有頭暈、頭痛、血尿，應(yīng)于缺血性腎病；“肢脈積”可表現(xiàn)為肢體發(fā)涼、麻木、疼痛、行走不便，應(yīng)于肢體動(dòng)脈粥樣硬化。

《景岳全書(shū)·積聚》曰：“由此言之，是堅(jiān)硬不移者，本有形也，故有形者曰積”。根據(jù)各醫(yī)家的觀(guān)點(diǎn)，AS是以痰濁、瘀血、邪毒附著在動(dòng)脈血管內(nèi)膜上，故可歸屬于“脈中積”“脈絡(luò)積”“腦脈積”等范疇，可嘗試從“積證”的角度探討AS的治療。現(xiàn)代研究亦顯示，“痰瘀”與血脂、糖代謝、血流動(dòng)力學(xué)改變及炎癥密切相關(guān)[8]。

2 “軟堅(jiān)散結(jié)”法散AS之“積”

對(duì)于“積聚”的治法，明代醫(yī)家李中梓認(rèn)為治“積”應(yīng)“屢攻屢補(bǔ)，以平為期”，在治療過(guò)程中應(yīng)攻補(bǔ)有序，不可過(guò)急。張景岳指出：“凡積聚之治……不過(guò)四法，曰攻，曰消，曰散，曰補(bǔ)，四者而已”，充實(shí)了“積聚”的治療方法。吳謙認(rèn)為“痰積流注于血，與血相搏”，治之當(dāng)以“散結(jié)順氣，化痰和血為主”，除化痰和血，還應(yīng)注重散結(jié)理氣。冰凍三尺非一日之寒，治療積聚不可急于求成，要攻補(bǔ)有序，在治理“痰”“瘀”的同時(shí)，要兼顧散結(jié)、順氣。古代醫(yī)家對(duì)于“積聚”的治法對(duì)后世治療AS具有重大的指導(dǎo)意義。AS斑塊為有形實(shí)邪盤(pán)踞脈道，具有堅(jiān)結(jié)難移之征，不散其外在堅(jiān)結(jié)，其內(nèi)痰瘀之結(jié)勢(shì)必難消[9]，故在治療時(shí)，除了祛瘀化痰，加上軟堅(jiān)散結(jié)之藥可以直破實(shí)邪，消除斑塊，達(dá)到事半功倍之效。阮士怡教授認(rèn)為AS的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，痰瘀互結(jié)，病位在脾腎，通常以“益腎健脾”法治療本虛，“活血祛痰”法聯(lián)合“軟堅(jiān)散結(jié)”法治療標(biāo)實(shí)，能加強(qiáng)保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制AS斑塊的發(fā)展[10-12]。

2.1 “軟堅(jiān)散結(jié)”法分期治療AS 阮士怡教授認(rèn)為“軟堅(jiān)散結(jié)”能停止血管的病理發(fā)展，逆轉(zhuǎn)早期血管內(nèi)膜的病理變化[13]，常以軟堅(jiān)散結(jié)藥物昆布、海藻、鱉甲、牡蠣等為基礎(chǔ)進(jìn)行加減，并將“脈中積”的形成分為3個(gè)階段。初期痰濁在脈道積留不去，血液黏稠，應(yīng)于高脂血癥和脂紋期，“積”以痰濁結(jié)聚為主，可用海藻、瓜蔞、浙貝母、絞股藍(lán)等消痰軟堅(jiān)散結(jié)；中期痰濁阻塞氣機(jī)，血流不暢，血運(yùn)下降，瘀血漸聚，痰瘀互結(jié)，形成“脈中積”，應(yīng)于斑塊已成期，“積”以痰瘀阻絡(luò)為主，可加用丹參、桃仁、川芎、赤芍等增加活血化瘀之功；后期“脈中積”日久化熱，火熱妄行致積聚糜爛，應(yīng)于斑塊出血或破裂期，“積”以熱毒壅盛為主，宜用夏枯草、連翹、丹皮等清熱散結(jié)。因軟堅(jiān)散結(jié)藥其味多咸，性寒，《素問(wèn)·五臟生成篇》曰：“多食咸，則脈凝泣而變色”。咸入腎亦會(huì)加重腎臟的負(fù)擔(dān)，因而在用藥時(shí)只需取兩味藥，既可取其軟堅(jiān)之功，又可避免對(duì)其他臟腑的副作用[14]。

2.2 “軟堅(jiān)散結(jié)”法隨證治療AS 頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid athemsclerosis，CAS)的病理發(fā)展是因氣血痰瘀熱毒與脈絡(luò)相搏成塊，而成脈積，應(yīng)用軟堅(jiān)散結(jié)法治療CAS能抑制“脈積”的形成，減慢CAS發(fā)展速度[15]。病根據(jù)不同證型隨證治之，如熱毒較重可用夏枯草、蒲公英、海蛤殼等清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)；痰阻較重用瓜蔞、半夏、貝母、海藻、昆布等祛濕化痰、軟堅(jiān)散結(jié)；血瘀重者用穿山甲、三棱、郁金、莪術(shù)等活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)。并重視以下方面：重視運(yùn)用蟲(chóng)類(lèi)藥如鱉甲、地龍、全蝎等以散結(jié)通絡(luò)；可以將化痰祛濕藥陳皮、半夏、膽南星等貫穿治療CAS的始終，“積聚”堅(jiān)硬者加用海藻、昆布、浙貝母消痰祛堅(jiān)；重視引經(jīng)藥的運(yùn)用，如葛根引津上行，地龍直通腦絡(luò)。

2.3 “軟堅(jiān)散結(jié)”法成方治療AS 根據(jù)AS病因的病因?qū)W說(shuō)，有學(xué)者認(rèn)為，若痰、瘀、熱、毒等邪滯留脈中，與脈絡(luò)搏結(jié)成塊，聚而不散，可發(fā)為“積聚”，這與動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)條紋、纖維粥樣斑塊等局部微觀(guān)表現(xiàn)類(lèi)似，并以“軟堅(jiān)散結(jié)”為治法創(chuàng)立了心脈康方，方藥為鱉甲、三棱、莪術(shù)、膽南星、枳實(shí)和石斛等[16]。方中鱉甲滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)；三棱、莪術(shù)破血消積，伍鱉甲可增強(qiáng)軟堅(jiān)散結(jié)之力；枳實(shí)、 膽星則清火消痰以助散結(jié)；石斛生津益胃，保護(hù)正氣。諸藥和用共奏軟堅(jiān)散結(jié)、益氣通脈之功。

3 “軟堅(jiān)散結(jié)”法治療AS的臨床研究

臨床研究表明，軟堅(jiān)散結(jié)方(心脈康方)聯(lián)合西藥對(duì)AS病人和PCI術(shù)后病人有較強(qiáng)的降脂和抗炎效果[17-19]。下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥病人服用心脈康方3個(gè)月的總有效率為83.87%，心脈康方可提高病人的踝肱指數(shù)和足背溫度，促進(jìn)下肢體局部微循環(huán)[20]。心脈康方能有效降低高脂血癥病人動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)，縮小斑塊面積，同時(shí)不影響肝、腎、凝血功能[21]。此外，心脈康方還能減少PCI術(shù)后病人的心絞痛發(fā)作次數(shù)，降低造影再狹窄發(fā)生率[22]。心脈康結(jié)合八段錦能明顯改善冠心病PCI術(shù)后病人心功能及西雅圖心絞痛量表評(píng)分[23]。研究表明，與單用辛伐他汀藥主比較，軟堅(jiān)散結(jié)方(鱉甲、三棱、莪術(shù)、天南星、三七等)聯(lián)合辛伐他汀組能顯著降低CAS病人的IMT、內(nèi)膜斑塊厚度、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)水平，有效優(yōu)化血管內(nèi)皮功能[24-25]。

4 軟堅(jiān)散結(jié)法治療AS的實(shí)驗(yàn)研究

阮士怡教授早在20世紀(jì)80年代開(kāi)始應(yīng)用“軟堅(jiān)散結(jié)”法治療AS，結(jié)果表明軟堅(jiān)散結(jié)方能消減主動(dòng)脈的脂質(zhì)斑塊，減輕冠狀動(dòng)脈阻塞程度[26]。此后，阮士怡教授以“軟堅(jiān)散結(jié)”為基礎(chǔ)，進(jìn)行優(yōu)化后又提出了“益腎健脾，軟堅(jiān)散結(jié)”以圖漸軟祛堅(jiān)，以達(dá)到消積的目的，并依據(jù)此法創(chuàng)立了多種院內(nèi)制劑，如補(bǔ)腎抗衰片、降脂軟脈寧Ⅰ～Ⅳ號(hào)。動(dòng)物研究表明，補(bǔ)腎抗衰片能有效降低新西蘭兔T淋巴細(xì)胞亞群Th1、Th17的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)免疫平衡，抑制AS的發(fā)展[27]。此外，補(bǔ)腎抗衰片還能降低新西蘭兔主動(dòng)脈及血管周?chē)窘M織(PVAT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、瘦素和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)，減少脂肪細(xì)胞直徑，從而抑制血管周?chē)狙装Y[28]。體外研究同樣證明了補(bǔ)腎抗衰片能降低巨噬細(xì)胞RAW 264.7 M1型(促炎型)的表達(dá)，通過(guò)提高自噬蛋白水平和抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(PI3K/Akt/mTOR)信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬；同時(shí)，補(bǔ)腎抗衰片還能通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路促進(jìn)M2(抑炎型)的極化，從而發(fā)揮抗AS的作用[29]。

王婷等[30]研究表明，心脈康方能減輕新西蘭兔AS模型的動(dòng)脈內(nèi)皮病理改變，并通過(guò)下調(diào)主動(dòng)脈NF-κB p65蛋白表達(dá)保護(hù)內(nèi)皮功能。其他研究表明，軟堅(jiān)散結(jié)配方(鱉甲、半夏、莪術(shù)、葛根和陳皮)能強(qiáng)化斑塊中基質(zhì)金屬蛋白酶-2抑制因子(TIMP-2)的mRNA的表達(dá)，同時(shí)降低家兔頸動(dòng)脈硬化斑塊中ICAM-1、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的mRNA的表達(dá)水平，從而抑制頸動(dòng)脈硬化斑塊的形成，促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定性[31]。

5 小 結(jié)

AS是以痰濁、瘀血等有形實(shí)邪形成的堅(jiān)固之物附著脈道內(nèi)膜，可歸屬于“脈中積”“脈絡(luò)積”“腦脈積”等范疇。從“積證”的角度思考，以“軟堅(jiān)散結(jié)”法直破散痰瘀之結(jié)是治療AS一種新思路。臨床及實(shí)驗(yàn)研究亦表明了軟堅(jiān)散結(jié)法治療能降脂、縮小斑塊面積等，延緩AS進(jìn)展。

以阮士怡教授為代表，用軟堅(jiān)散結(jié)法防治療心腦血管疾病是其學(xué)術(shù)思想的一大亮點(diǎn)。然而，AS的形成是漫長(zhǎng)的過(guò)程，軟堅(jiān)散結(jié)藥大多峻猛消散，其效雖速，長(zhǎng)期亦會(huì)損傷正氣，故在治療時(shí)，應(yīng)恰當(dāng)配伍軟堅(jiān)散結(jié)藥。臨床上運(yùn)用軟堅(jiān)散結(jié)法治療AS的研究并不多，需要更多的研究證實(shí)其有效性。拓展軟堅(jiān)散結(jié)法防治AS研究以及觀(guān)察指標(biāo)有可觀(guān)的研究前景，對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義。