鄭法康, 龔海東, 王 闖, 紀(jì)文陽(yáng), 李金庫(kù), 李祿榮

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 神經(jīng)外科,黑龍江 牡丹江 157000; 2.高州市人民醫(yī)院 神經(jīng)外科,廣東 高州 525200)

腫瘤的發(fā)病率逐年上升,嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康,自1845年系統(tǒng)地報(bào)道了第一例惡性腫瘤病例開(kāi)始,到最近幾十年,人們才逐漸對(duì)癌癥相關(guān)的生物學(xué)和病理學(xué)有了深入的研究[1-2]。2021年美國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)癌癥病例將達(dá)1 898 160例[3]。絲素蛋白(Silk fibroin,SF)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的天然高分子材料,由于在生物醫(yī)學(xué)工程方面表現(xiàn)出杰出的優(yōu)點(diǎn),使其受到科研人員的廣泛關(guān)注[4]。在探索腫瘤治療方法的過(guò)程中,局部化療已被歸為惡性腫瘤的常規(guī)治療方法[5-6]。SF水凝膠結(jié)合化療藥物在腫瘤局部化療方面具有重要意義,它能夠在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持腫瘤原位的高藥物濃度,同時(shí)具有藥物載體、藥物緩釋及非手術(shù)輸送藥物等優(yōu)點(diǎn)[7]。本文簡(jiǎn)要介紹了SF水凝膠的特點(diǎn),包括SF水凝膠的性質(zhì)、腫瘤相關(guān)應(yīng)用和前景,并探討了近年來(lái)SF水凝膠載藥在抗腫瘤方面的研究進(jìn)展,以期拓寬SF水凝膠的應(yīng)用范圍。

1 SF及SF水凝膠的性質(zhì)

SF是家蠶蠶絲經(jīng)脫膠得到的天然結(jié)構(gòu)性蛋白(圖1)[8],由多肽重鏈(350 kDa),多肽輕鏈(25 kDa)和糖蛋白P25組成,具有α-螺旋和無(wú)規(guī)卷曲的二級(jí)結(jié)構(gòu),呈水溶性,且生物相容性、穩(wěn)定性較高[9]。由于SF有豐富的β-折疊結(jié)構(gòu),可在體內(nèi)通過(guò)酶降解和非酶降解,這保證其杰出的機(jī)械性能和生物降解性,使這種天然蛋白質(zhì)已成為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图吧锛{米技術(shù)可調(diào)設(shè)計(jì)的良好藥物載體[10-11]。水凝膠具有高分子電解質(zhì)特性和三維聚合物網(wǎng)絡(luò),它能夠在保持其結(jié)構(gòu)完整性的同時(shí)吸收大量水分,SF水凝膠是可以模擬生物軟組織性質(zhì)的一類(lèi)先進(jìn)材料形式[12]。SF水凝膠具有無(wú)毒性、非免疫原性、藥物緩釋特性及局部可注射性,且可作為藥物載體持續(xù)釋放藥物[13-15]。Lovett M L等[16]使用SF水凝膠作為載體,在體外和體內(nèi)注射SF水凝膠負(fù)載貝伐單抗制劑,釋放曲線(xiàn)顯示可持續(xù)釋放3個(gè)月以上,并且在3個(gè)月后具有生物降解的跡象。由于其藥代動(dòng)力學(xué)和生物降解特性,該給藥系統(tǒng)可減少藥物的給藥頻率。

2 SF復(fù)合水凝膠成膠方式

水凝膠能夠模擬組織細(xì)胞外間質(zhì)組成,在組織工程應(yīng)用中被大量用作人工基質(zhì)。SF水凝膠通過(guò)與某種物質(zhì)交聯(lián)后,再通過(guò)物理或化學(xué)方法促進(jìn)其形成SF復(fù)合水凝膠,得到的SF復(fù)合水凝膠較單純的SF水凝膠因復(fù)合物不同,使得其在某方面性能更具有優(yōu)勢(shì),這表明SF水凝膠具有杰出的可利用性和可塑性。研究發(fā)現(xiàn),絲素溶液的凝膠化基本是由β-折疊轉(zhuǎn)變引起的,除電場(chǎng)誘導(dǎo)的SF水凝膠是轉(zhuǎn)變?yōu)棣?螺旋外,與絲素溶液相比SF凝膠中的β-折疊或α-螺旋含量更高,增加β-折疊或α-螺旋含量可加快凝膠速度[17-18]。SF可經(jīng)過(guò)物理或化學(xué)方法誘導(dǎo)其凝膠化,物理方法主要是溫度、剪切力、超聲波、電場(chǎng),其中溫度及剪切力是從分子層面加速凝膠,分別是增加分子之間的碰撞和促進(jìn)分子間相互作用,而超聲波則是通過(guò)局部區(qū)域極端壓力和溫度導(dǎo)致凝膠化和聚集,同樣在SF溶液中施加電場(chǎng)會(huì)導(dǎo)致局部pH值降低,進(jìn)而導(dǎo)致絲素蛋白聚集凝膠化[19-21]。

化學(xué)誘導(dǎo)凝膠化相對(duì)物理誘導(dǎo)可供選擇的方案較多,主要包括表面活性劑、小型中性添加劑、酸堿度、化學(xué)交聯(lián)、化學(xué)偶聯(lián)、聚合物試劑、有機(jī)試劑(醇類(lèi)等)、鹽類(lèi)、高壓一氧化碳,其中使用表面活性劑進(jìn)行化學(xué)誘導(dǎo)可以產(chǎn)生機(jī)械性能良好、穩(wěn)定的SF水凝膠[22];使用小型中性添加劑(如甘油等)誘導(dǎo)SF水凝膠,可減少SF水凝膠的凝膠化時(shí)間,目前已應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)方面[23];通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明酸堿度的調(diào)定對(duì)SF溶液凝膠化有直接影響,特別是pH值在3.8～3.9處時(shí),可加速形成穩(wěn)定的SF水凝膠,這是由于在靠近其等電點(diǎn)的pH值可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)沉淀[24];化學(xué)交聯(lián)劑(如過(guò)氧化氫和辣根過(guò)氧化物酶等)可用于共價(jià)交聯(lián)上酪氨酸殘基的酚基而形成高彈性SF水凝膠[25],同樣化學(xué)偶聯(lián)也是在酪氨酸殘基上進(jìn)行修飾,從而調(diào)節(jié)疏水和親水性質(zhì),這種方法能夠在短短的5 min至2 h內(nèi)快速產(chǎn)生受控的SF水凝膠[26]。因此SF水凝膠可以通過(guò)不同的凝膠方式,來(lái)加強(qiáng)某一特殊的性能,也常常與多種材料復(fù)合,被加工成特性不同的藥物載體,使其從組織工程到生物醫(yī)學(xué)甚至神經(jīng)傳感上都得到廣泛的應(yīng)用。

3 SF水凝膠在腫瘤方面的應(yīng)用

3.1 對(duì)于腫瘤體外模型方面的應(yīng)用

SF水凝膠易于被修飾,因?yàn)槠溆袕乃芤夯蛴袡C(jī)溶劑中加工成多種材料形式的能力,使其成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)之一。Ribeiro V P等[18]用辣根過(guò)氧化物酶交聯(lián)反應(yīng)形成SF水凝膠,其構(gòu)象由無(wú)規(guī)則卷曲變化為β-折疊,將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤包封在SF水凝膠中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。該研究利用快速反應(yīng)的SF水凝膠作為三維體外腫瘤模型,為研究腫瘤細(xì)胞程序性死亡的微環(huán)境提供了有力的工具。Carvalho M R等[27]用辣根過(guò)氧化物酶交聯(lián)SF溶液形成3D體外動(dòng)態(tài)模型模擬體外類(lèi)瘤環(huán)境,并用直腸癌細(xì)胞證明此3D模型能夠精確地可視化觀(guān)察癌細(xì)胞遷移,且可通過(guò)改變模型微環(huán)境,觀(guān)察癌細(xì)胞的行為改變。Kundu B等[28]用SF和結(jié)冷膠通過(guò)調(diào)節(jié)適合的比例形成水凝膠,模擬骨肉瘤體外模型,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證脂肪來(lái)源干細(xì)胞對(duì)骨肉瘤細(xì)胞三維球狀體模型的作用。體外3D模型的建立是體外癌細(xì)胞系培養(yǎng)和體內(nèi)腫瘤之間的中間模型,對(duì)于醫(yī)學(xué)發(fā)展具有重要意義。

3.2 SF水凝膠在各腫瘤方面的應(yīng)用

SF水凝膠是一種很有開(kāi)發(fā)潛能的材料。近年來(lái),SF水凝膠以其優(yōu)異的生物相容性、可控制的體內(nèi)降解性和可調(diào)節(jié)的力學(xué)性能在藥物輸送中的應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。通過(guò)物理或化學(xué)處理方式及與其他生物材料復(fù)合制備出不同功能的載藥SF水凝膠,在各系統(tǒng)腫瘤的研究和應(yīng)用中取得了良好的成果(圖2)。

3.2.1 SF水凝膠在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤方面的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)病率、惡性程度最高的腫瘤,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma,GBM)預(yù)后極差,其中位生存期約15個(gè)月,5年生存率不足10%,原位小范圍復(fù)發(fā)率極高[29-31]。其治療主要以手術(shù)治療為主,放化療為輔,但由于血腦屏障化療效果較差,而局部原位治療不但可以克服血腦屏障,而且能提高藥物利用率、降低藥物副作用對(duì)人體的傷害。SF水凝膠其惰性和無(wú)免疫原性、易于裝載多種治療劑和釋藥可控性等特點(diǎn),成為一種潛在的藥物輸送的優(yōu)質(zhì)生物材料。有實(shí)驗(yàn)將SF水凝膠植入小鼠尾狀核,通過(guò)電生理等實(shí)驗(yàn)證明腦組織對(duì)SF水凝膠有良好的生物相容性及耐受力。術(shù)中或超早期的術(shù)后局部原位治療,可填補(bǔ)GBM術(shù)后放化療標(biāo)準(zhǔn)治療策略中1個(gè)月的傷口愈合空白期,增加腫瘤治療的連續(xù)性。Yao Q等[32]研究中將SF水凝膠與膽綠素聯(lián)合形成雙功能水凝膠,通過(guò)注射到裸鼠的皮下膠質(zhì)瘤腫瘤模型中表明,SF水凝膠不但能響應(yīng)近紅外照射在腫瘤局部產(chǎn)熱,防止光吸收劑的泄漏損害鄰近組織,同時(shí)還發(fā)揮抗炎作用,刺激血管生成和傷口愈合。高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后病人中,大多數(shù)具有神經(jīng)功能障礙,目前修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效療法尚不存在。Gisbert Roca F等[33]將透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,HA)和SF結(jié)合,發(fā)現(xiàn)結(jié)合SF可以改善HA的力學(xué)和生物學(xué)性能,可以成為有效的生物相容性神經(jīng)導(dǎo)管。雖然目前還沒(méi)有明確其可否用于腫瘤術(shù)后神經(jīng)纖維束的修復(fù),但基于干細(xì)胞的神經(jīng)纖維順上修復(fù)療法已被廣泛應(yīng)用于腦損傷的動(dòng)物模型,一些臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了其有效性[34-36]。綜上,SF水凝膠具有藥物載體和保護(hù)修復(fù)腦組織的性能,在局部原位化療方面有重要的地位,是優(yōu)異的媒介,SF水凝膠作為局部原位治療的藥物載體已經(jīng)成為一個(gè)重要的趨勢(shì),且對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)、腫瘤部位較深,越過(guò)或達(dá)到對(duì)側(cè)胼胝體膠質(zhì)母細(xì)胞腫瘤治療有重要意義。

3.2.2 SF水凝膠在乳腺癌方面的應(yīng)用

乳腺癌是2020年女性癌癥特異性死亡的主要原因之一。目前在乳腺癌的研究中,雖然有大量的實(shí)驗(yàn)通過(guò)預(yù)測(cè)和評(píng)估預(yù)后的標(biāo)記物來(lái)決定是否支持化學(xué)治療[37-38],但當(dāng)下化療仍然是預(yù)后不良患者的主要治療措施之一[39],尋找新的治療策略是非常急迫的。Laomeephol C等[40]用二肉豆蔻酰甘油磷酸甘油(Dimyristoyl glycerol phosphate glycerol,DMPG)為基礎(chǔ)的脂質(zhì)體包封抗癌藥物姜黃素,并且通過(guò)DMPG的疏水區(qū)和SF鏈相互作用快速凝膠化,形成載藥復(fù)合體,用乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行體外評(píng)價(jià)脂質(zhì)體-姜黃素-SF復(fù)合水凝膠的抗腫瘤能力,實(shí)驗(yàn)證明水凝膠中緩慢釋放的姜黃素可以持續(xù)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。三陰性乳腺癌具有復(fù)發(fā)率高、侵襲力強(qiáng)、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)等特點(diǎn),已被臨床公認(rèn)為最需要治愈的惡性乳腺癌類(lèi)型[41-42]。Wang H等[43]利用聚多巴胺交聯(lián)膠原/絲素復(fù)合水凝膠,凝血酶通過(guò)互補(bǔ)寡核苷酸被裝載到水凝膠中,形成了一種具有光響應(yīng)性的可注射水凝膠。在近紅外光存在的情況下,水凝膠可以吸收近紅外光并將其轉(zhuǎn)化為熱,不僅可以觸發(fā)凝血酶的釋放,將鎖定的凝血酶被釋放到鄰近組織的血管中,以促進(jìn)血液凝固,還可以減少促進(jìn)血管生成的信號(hào)分子的分泌,減少血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌,從而阻止鄰近組織的血管生成。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,通過(guò)阻斷腫瘤周?chē)?、阻止血管生?這種營(yíng)養(yǎng)剝奪策略能有效地預(yù)防三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Gou S Q等[44]開(kāi)發(fā)出一種負(fù)載阿霉素和熒光素Cy7的SF水凝膠,展示出了集合化療、光熱、光動(dòng)力療法為一體的SF復(fù)合水凝膠,在體內(nèi)小鼠乳腺癌模型實(shí)驗(yàn)中展示出強(qiáng)大的抗腫瘤效果。因此,這種可注射水凝膠具有很大的潛力,可以作為一種天然的多反應(yīng)藥物釋放系統(tǒng),用于協(xié)同治療腫瘤。SF通過(guò)各種修飾負(fù)載藥物形成一種可注射水凝膠,以微創(chuàng)的給藥途徑在局部有限的空間內(nèi)給藥,且具有觸變性和凝膠形成特性,是一種很有前途的局部治療腫瘤的策略。

3.2.3 SF水凝膠在肝癌方面的應(yīng)用

肝癌的發(fā)病率逐年上升,是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[45-46]。Cao H等[47]將絲素蛋白和羥丙基纖維素兩種天然聚合物合成水凝膠,同時(shí)裝載親水性藥物阿霉素和疏水性藥物姜黃素,利用姜黃素與水凝膠中β-折疊區(qū)域的相互特異性作用,極大地提高了疏水姜黃素的溶解度和穩(wěn)定性,使其展現(xiàn)出更好生物利用度。裝載雙藥的水凝膠較游離藥物和阿霉素單一載藥水凝膠在肝癌小鼠模型上顯示出更好的長(zhǎng)期持續(xù)抗腫瘤效果,裝載雙藥水凝膠具有較好的治療效果和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用。Wu P Y等[48]用SF水凝膠裝載SF納米粒子包封的鹽霉素和紫杉醇,可同時(shí)殺死腫瘤干細(xì)胞和非腫瘤干細(xì)胞,在小鼠皮下肝癌腫瘤模型中較單一給藥與傳統(tǒng)給藥方式相比表現(xiàn)出明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。這種納米顆粒復(fù)合水凝膠可以連續(xù)緩釋藥物達(dá)30 d以上,作為抗腫瘤藥物釋放平臺(tái)無(wú)疑對(duì)于防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移十分有利。Qian K Y等[49]開(kāi)發(fā)了一種以SF和氧化鐵納米立方體離子(Iron oxide nanocubes,IONCs)為基礎(chǔ)合成的可注射亞鐵磁性絲素水凝膠,應(yīng)用在兔肝癌的治療,其治療效果與光熱治療相比,嵌入式IONCs賦予亞鐵磁性與遠(yuǎn)程高熱SF水凝膠之間存在一個(gè)交變磁場(chǎng),導(dǎo)致深部腫瘤的有效磁高熱性能增強(qiáng)。此外,由于SF水凝膠中離子的限制,與直接給予單分散磁性納米粒子相比,可以避免對(duì)正常組織的熱損傷。這些結(jié)果表明,亞鐵磁性絲素水凝膠可以通過(guò)超聲引導(dǎo)的介入性磁熱治療在更深的位置治療腫瘤。保玉[50]制備了絲素蛋白和明膠的水凝膠,并用京尼平交聯(lián)明膠提升水凝膠的力學(xué)性裝載青蒿素進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,15 d內(nèi)載藥復(fù)合水凝膠能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng),且對(duì)裸鼠的正常生長(zhǎng)沒(méi)有毒副作用。SF水凝膠載藥是實(shí)體腫瘤手術(shù)切除后局部應(yīng)用于腔內(nèi)的潛在給藥系統(tǒng),有望成為一種新的、強(qiáng)大的局部抗腫瘤治療的方案。

3.2.4 SF水凝膠在胃癌方面的應(yīng)用

藤黃酸(Gambogic acid,GA)對(duì)胃癌有抑制作用,但藤黃酸具有溶解度差、非特異性生物分布、有毒性、半衰期短等缺點(diǎn),在實(shí)際應(yīng)用中受到了極大限制。Zhang D H等[51]研發(fā)了一種由羥丙基纖維素、SF和甘油組成的可注射水熱敏凝膠,實(shí)驗(yàn)采用此水凝膠包封藤黃酸納米顆粒和腫瘤穿透肽,用甘油調(diào)節(jié)水凝膠的凝膠時(shí)間和微孔大小,使其具備良好的兼容性和持續(xù)釋放特性,水凝膠構(gòu)建的腫瘤穿透肽和藤黃酸納米顆粒具有顯著的抗腫瘤作用,其作用與保留藥效、局部給藥和持續(xù)釋放腫瘤穿透肽促進(jìn)納米顆粒滲透到腫瘤的深部有關(guān)。Gangrade A等[52]用SF水凝膠和抗癌藥順鉑納米顆粒復(fù)合注射絲素水凝膠,在體外胃癌模型中展現(xiàn)出了明顯的抗癌效果,且SF復(fù)合水凝膠呈剪切變稀特性,黏度隨著剪切應(yīng)變的增加而降低,由于其具有剪切稀釋性,絲素水凝膠可以很容易地注射到疾病部位,在那里它可以作為藥物持續(xù)釋放的儲(chǔ)存庫(kù),展現(xiàn)出了優(yōu)異的可注射性。局部給藥方法是為了防止腫瘤的復(fù)發(fā),并抑制其擴(kuò)散到附近的健康組織,這是目前正在實(shí)施的全身靜脈給藥方法的一種替代方法,其中需要一個(gè)倉(cāng)庫(kù)來(lái)局部限制藥物在病變部位的位置,以防止癌癥復(fù)發(fā)并抑制其擴(kuò)散到附近的健康組織。

3.2.5 SF水凝膠在骨腫瘤方面的應(yīng)用

骨肉瘤是兒童和青少年中最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性骨癌[53]。如今,骨肉瘤的治療包括手術(shù)和化療方案,但有約30%的患者對(duì)化療有耐藥性,最終腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移,使得患者預(yù)后并沒(méi)有得到明顯改善[54]。水凝膠有優(yōu)異的機(jī)械性能能夠模擬組織的細(xì)胞外基質(zhì)成分,廣泛應(yīng)用于組織工程。Yu Q W等[55]將SF和透明質(zhì)酸甲基丙烯酸酯化形成水凝膠,裝載殼聚糖納米顆粒包封的姜黃素,用于骨肉瘤治療和促進(jìn)骨組織再生,并且用乙醇增加水凝膠中β-折疊的含量,以增加復(fù)合水凝膠的機(jī)械性能,且在pH值小于6時(shí)姜黃素表面的可電離氨基被質(zhì)子化,使殼聚糖成為陽(yáng)離子聚電解質(zhì)。隨后,由于聚合物鏈的排斥,殼聚糖開(kāi)始膨脹,使姜黃素的釋放速度加快,表現(xiàn)出pH值響應(yīng)性釋放姜黃素,使其在血液中更安全(pH值7.4),在腫瘤部位(pH值4～6)更有效地釋放。此外,裝載姜黃素的復(fù)合水凝膠在體外能明顯促進(jìn)小鼠胚胎成骨細(xì)胞的增殖。Pierantoni L等[56]報(bào)道了以過(guò)氧化鈣為底物用辣根過(guò)氧化物酶交聯(lián)SF水凝膠,結(jié)果表明,含鈣SF水凝膠可作新的原位療法用于骨癌治療,尤其是在骨肉瘤治療方面展現(xiàn)出極大的潛力?？傊?SF水凝膠展示出了優(yōu)越的物理性質(zhì)、易于修飾的同時(shí),自身結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的性質(zhì)及強(qiáng)大的膨脹比有利于水凝膠與組織的黏附等多重功能。

3.2.6 SF水凝膠在其他腫瘤方面的影響

SF水凝膠本身具有良好的生物穩(wěn)定性,與其他化學(xué)物質(zhì)結(jié)合依然能夠保持穩(wěn)定性,并且可以接受物質(zhì)對(duì)其的修飾,展現(xiàn)出SF水凝膠廣泛的可行性。Yan L P等[57]報(bào)道了一種酶交聯(lián)SF水凝膠體系,用SF水凝膠包裹小鼠胚胎腫瘤細(xì)胞,并且進(jìn)一步將海拉細(xì)胞摻入SF水凝膠中,通過(guò)體內(nèi)雞絨毛膜尿囊膜腫瘤形成模型對(duì)構(gòu)建的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)證明,在體內(nèi)SF水凝膠可以抑制血管生成和腫瘤形成,并且蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變對(duì)其抑制腫瘤生長(zhǎng)也有重要意義。WU C Y等[58]構(gòu)建了一種雜化酶基SF水凝膠系統(tǒng),用SF水凝膠負(fù)載葡萄糖氧化酶,使葡萄糖氧化酶逐漸從SF水凝膠釋放到腫瘤微環(huán)境中以介導(dǎo)葡萄糖的消耗,導(dǎo)致葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡,為抗腫瘤循環(huán)系統(tǒng)中的重要組成部分,這些水凝膠為癌癥研究和生物材料的應(yīng)用提供了新的見(jiàn)解。

4 現(xiàn)狀與展望

SF水凝膠無(wú)毒,可在體內(nèi)降解,在一定范圍內(nèi)水凝膠的儲(chǔ)能模數(shù)高于損耗模數(shù),證明水凝膠有良好的熱穩(wěn)定性,目前越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)將其作為藥物緩釋載體。因方法、條件、誘導(dǎo)試劑不同對(duì)SF水凝膠復(fù)合物成凝膠時(shí)間長(zhǎng)短不同,形成的復(fù)合水凝膠的性能也不同,對(duì)于各種誘導(dǎo)成凝膠的方法和試劑的選擇上還有待進(jìn)一步研究(表1)。目前研究發(fā)現(xiàn),在SF成凝膠過(guò)程中,其蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)無(wú)規(guī)卷曲變化到β-折疊,β-折疊的含量越高其支撐力學(xué)越強(qiáng),且不同物質(zhì)的修飾可以形成不同的藥物釋放特性(如pH值響應(yīng)釋放、多重藥物釋放等)。當(dāng)下的研究表明,SF水凝膠是一種良好的藥物緩釋載體,在局部給藥方面非常有前景。SF水凝膠具有可塑性、抗炎、傷口愈合等作用,因?yàn)樯ＰQ來(lái)源的SF沒(méi)有細(xì)胞黏附基序,導(dǎo)致SF水凝膠上培養(yǎng)的細(xì)胞顯示出低附著和遞增值,但其有良好的細(xì)胞相容,適合于填補(bǔ)空隙和清除腫瘤切除后殘留的腫瘤細(xì)胞。部分研究證實(shí),裝載相應(yīng)腫瘤敏感化療藥的水凝膠不僅可以發(fā)揮局部小范圍化療防復(fù)發(fā)的作用,還能激活免疫系統(tǒng),達(dá)到全身抗腫瘤轉(zhuǎn)移的效果,這是未來(lái)對(duì)于腫瘤術(shù)后輔助治療的研究方向;隨著再生醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展,對(duì)受控給藥和細(xì)胞給藥的研究深入,合適的藥物緩釋載體是增加局部藥物濃度、減少副作用、降低耐藥的捷徑,SF復(fù)合水凝膠雖然可以通過(guò)添加物質(zhì)改善SF水凝膠的孔徑、疏水性、機(jī)械性能等,但如何控制負(fù)載藥物前期的突釋仍然是人們探索的一個(gè)方向;目前研究還停留在動(dòng)物腫瘤模型上驗(yàn)證抗腫瘤的效果,且原位模型較少、給藥操作相對(duì)簡(jiǎn)單,忽略了局部腫瘤微環(huán)境對(duì)復(fù)合水凝膠的影響,以及模型的穩(wěn)定性、三維體外腫瘤模型較實(shí)體腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的離子交換、pH值等因素,細(xì)胞外微環(huán)境的相似程度還有待進(jìn)一步研究,未來(lái)的研究發(fā)展中還需進(jìn)一步模擬腫瘤全面的周?chē)鷥?nèi)環(huán)境和對(duì)此類(lèi)凝膠制劑在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行其機(jī)理的探索。

5 結(jié) 語(yǔ)

SF是良好的可再生的天然材料,具有多種獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn),不同物質(zhì)與SF水凝膠交聯(lián)后對(duì)SF水凝膠性質(zhì)的影響不同,表明其可表現(xiàn)制備成多種不同的材料形式,其中SF水凝膠的載藥與緩釋能力是研究熱點(diǎn),SF水凝膠結(jié)合化療藥物在腫瘤局部治療及其本身術(shù)后抗炎領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

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