張澤鵬 ，郭穎 ，李霖 ，劉虹 ，房士明 ，，張晗

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，方劑學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617；2.天津市南開(kāi)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300100；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617）

偏頭痛是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的原發(fā)性神經(jīng)血管疾病，中醫(yī)稱為“厥頭痛”“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”等，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《東恒十書》和《傷寒雜病論》等典籍均有記載[1]。偏頭痛嚴(yán)重危害患者身心健康，全球年發(fā)病率達(dá)10%以上，2015年世界衛(wèi)生組織全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查報(bào)告顯示偏頭痛已成為人類第六位常見(jiàn)疾病[2]。一般認(rèn)為偏頭痛與血管、神經(jīng)、基因等多種因素相關(guān)，偏頭痛發(fā)病機(jī)制理論主要學(xué)說(shuō)包括血管學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)以及三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)，其中三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)獲得廣泛認(rèn)可。中醫(yī)認(rèn)為偏頭痛是由于風(fēng)、瘀、痰、虛雜合而致，風(fēng)邪侵襲、肝陽(yáng)上擾、瘀血阻滯導(dǎo)致頭脈經(jīng)絡(luò)絀痛[3]。對(duì)于肝陽(yáng)上亢型偏頭痛的治療多選用疏肝解郁、清肝瀉熱和平肝熄風(fēng)等功效的方劑，如柴胡疏肝散、天麻鉤藤飲和鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯。對(duì)于氣滯淤血型偏頭痛的治療多選用活血化瘀和補(bǔ)益氣血功效的方劑，如通竅活血湯與川芎當(dāng)歸湯。對(duì)于風(fēng)寒、風(fēng)熱外邪侵?jǐn)_的偏頭痛的治療可分別選用川芎茶調(diào)散和芎芷石膏湯[4]。在治療偏頭痛的方劑中使用頻率較高的單味中藥包括天麻、川芎、蔓荊子、黃芩、細(xì)辛等。研究偏頭痛需要根據(jù)其發(fā)病機(jī)制選擇合適的藥理模型，目前使用較多的偏頭痛模型包括依據(jù)前述3種學(xué)說(shuō)建立的模型，以及根據(jù)中醫(yī)證候特點(diǎn)所建立的模型。上述不同偏頭痛模型的完善與發(fā)展為開(kāi)發(fā)治療偏頭痛的藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。筆者在本文中對(duì)偏頭痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行歸納總結(jié)，詳細(xì)介紹了常用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、發(fā)病原理、造模方法、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及使用利弊，同時(shí)闡述腦腸軸與偏頭痛的關(guān)系，以期為開(kāi)展偏頭痛研究選擇合適的模型提供參考表格見(jiàn)開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）。

1 刺激三叉神經(jīng)的動(dòng)物模型

此類模型是依據(jù)三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)建立的，當(dāng)顱內(nèi)外神經(jīng)血管受到電擊、化學(xué)試劑等外界刺激，刺激信號(hào)由三叉神經(jīng)節(jié)傳遞至三叉神經(jīng)尾核，經(jīng)聯(lián)合腦干和下丘腦核將信號(hào)映射到丘腦，造成偏頭痛[5]。目前常用的有三種模型：電刺激三叉神經(jīng)模型、電刺激硬腦膜神經(jīng)末梢模型和炎癥物質(zhì)刺激硬腦膜模型。

1.1 電刺激三叉神經(jīng)模型 該模型發(fā)病原理是電擊使三叉神經(jīng)傳出的信號(hào)受阻，誘發(fā)偏頭痛。造模需將大鼠麻醉固定，頭部中央去毛消毒后切開(kāi)暴露顱骨，以顱中線冠狀縫交叉點(diǎn)前4 mm為前界，交叉點(diǎn)后6mm為后界，鉆開(kāi)兩個(gè)相距1cm的直徑約1mm圓孔，暴露上矢狀竇上硬腦膜，用與線接口連接好的單極電極置于鉆好的圓孔中，直至三叉神經(jīng)節(jié)，選用低頻率電極刺激大鼠[6]。麻醉消失后若觀察到大鼠口鼻分泌物會(huì)明顯增加，咀嚼肌收縮劇烈，說(shuō)明造模成功。亦通過(guò)檢測(cè)硬腦膜血漿蛋白、血液中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和原癌基因c-Fos蛋白mRNA表達(dá)變化判斷造模成功與否[6]。劉婷[7]觀察頭痛寧對(duì)電刺激三叉神經(jīng)節(jié)偏頭痛大鼠模型硬腦膜動(dòng)脈血流和外周血中CGRP的調(diào)節(jié)作用，探究偏頭痛的發(fā)生與CGRP及硬腦膜血流量的關(guān)系，明確了頭痛寧能夠抑制CGRP的表達(dá)與減少腦膜血流量，從而有效地治療偏頭痛。張金璐等[8]研究電刺激大鼠三叉神經(jīng)節(jié)偏頭痛模型發(fā)現(xiàn)c-Jun氨基末端激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可調(diào)控CGRP的表達(dá)，而CGRP表達(dá)升高會(huì)導(dǎo)致大鼠前肢撓頭、爬籠次數(shù)等行為學(xué)發(fā)生變化。

1.2 電刺激硬腦膜神經(jīng)末梢模型 該模型與偏頭痛發(fā)作時(shí)病理生理特征類似，采用電位刺激上矢狀竇區(qū)的硬腦膜，刺激信號(hào)傳入大鼠三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，造成硬腦膜神經(jīng)源性炎癥，形成模型[9]。實(shí)驗(yàn)選用腹腔注射10%戊巴比妥鈉（用量規(guī)格3.5～4.0mL/kg）的方法麻醉固定大鼠，于頭部中央處去毛消毒并切開(kāi)皮膚，使顱骨暴露。在距顱中線與冠狀縫交叉點(diǎn)4 mm和6 mm處用臺(tái)式牙科鉆分別鉆開(kāi)直徑約1 mm圓孔，暴露上矢狀竇旁硬腦膜后插入電極，刺激大鼠。電刺激參數(shù)設(shè)置為低頻率電極，電流2.0mA，脈寬0.5 ms，波形方波，刺激時(shí)間15～20 min?？疾熘笜?biāo)包含血漿和腦組織的CGRP、P物質(zhì)、去甲腎上腺素（NE）等[10]。孫曉萍等[11]選用電刺激大鼠上矢狀竇區(qū)硬腦膜偏頭痛模型研究天舒膠囊對(duì)偏頭痛的影響，發(fā)現(xiàn)天舒膠囊可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，緩解疼痛。周莉[12]選用電刺激上矢狀竇區(qū)硬腦膜偏頭痛大鼠模型，觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在電刺激前后的行為表現(xiàn)及Fos陽(yáng)性細(xì)胞在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的分布情況，驗(yàn)證了電刺激硬腦膜神經(jīng)末梢模型的可靠性。

1.3 炎癥物質(zhì)刺激硬腦膜模型 炎癥物質(zhì)刺激硬腦膜模型的造模原理與電刺激硬腦膜神經(jīng)末梢機(jī)理相同。在保護(hù)硬腦膜不受損壞的情況下，于前后囟中點(diǎn)右側(cè)旁5 mm處鉆一直徑1 mm的小孔并導(dǎo)入內(nèi)置管，待麻醉的大鼠恢復(fù)意識(shí)，使用內(nèi)置管輸入“炎癥湯”[inflammatory soup，IS：含 1 mmol/L 前列腺素 E2、1 mmol/L 緩激肽、1 mmol/L 組胺、1 mmol/L 5-羥色胺（5-HT）的磷酸鹽緩沖溶液，pH=7.4][13]。通常檢測(cè)血液中CGRP及c-Fos蛋白變化、測(cè)量動(dòng)物的機(jī)械性刺激痛閾值和溫度痛閾值判斷是否造模成功[14]。Qu等[15]通過(guò)針灸刺激炎癥物質(zhì)模型鼠的風(fēng)池穴位，驗(yàn)證針灸對(duì)預(yù)防偏頭痛發(fā)作具有良好功效。何超[16]利用炎癥物質(zhì)刺激硬腦膜模型研究瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1通道（TRPV1）在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用，驗(yàn)證了TRPV1參與偏頭痛的發(fā)作過(guò)程，推測(cè)TRPV1可能成為治療偏頭痛新靶點(diǎn)。

在三種刺激三叉神經(jīng)的動(dòng)物模型中，電刺激三叉神經(jīng)模型、電刺激硬腦膜神經(jīng)末梢模型的發(fā)病機(jī)理與人類偏頭痛發(fā)作時(shí)的病理表現(xiàn)相似，其中電刺激三叉神經(jīng)模型更利于解釋疾病發(fā)生時(shí)生物學(xué)的復(fù)雜性。不足的是刺激三叉神經(jīng)的動(dòng)物模型易受到開(kāi)顱手術(shù)和組織暴露的限制影響，對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境的衛(wèi)生與操作人員的技術(shù)水平也需一定要求。此外，大鼠經(jīng)麻醉后會(huì)在一定程度上減弱刺激造成的偏頭痛的反應(yīng)，因此不能確切反映偏頭痛的發(fā)病過(guò)程。對(duì)于此，Burgos-Vega等[17]開(kāi)發(fā)了一種非入侵性炎癥物質(zhì)的注射方法，在小鼠人字縫和矢狀縫交界處的軟組織處注射炎癥物質(zhì)進(jìn)行造模，避免了常規(guī)造模時(shí)易出現(xiàn)的神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)。

2 體外注射偏頭痛物質(zhì)的動(dòng)物模型

2.1 硝酸甘油誘導(dǎo)偏頭痛模型 硝酸甘油模型是依據(jù)血管學(xué)說(shuō)建立的，造模原理是注射硝酸甘油后，體內(nèi)產(chǎn)生的一氧化氮（NO）引發(fā)腦部血管擴(kuò)張，誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥從而產(chǎn)生偏頭痛[18]。實(shí)驗(yàn)采用皮下注射硝酸甘油注射液（5.0 mg/mL）（注射量為10 mg/kg）大鼠模型，40 min后大鼠若出現(xiàn)雙耳發(fā)紅、前肢頻繁撓頭、爬籠次數(shù)增多和煩躁不安等，則證明造模成功[19]。除根據(jù)行為變化判斷造模成功與否外，亦可檢測(cè)大鼠血液中c-Fos、c-Jun基因表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)及陽(yáng)性細(xì)胞面積和灰度、血管活性物質(zhì)CGRP、血管內(nèi)皮素以及神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的含量變化進(jìn)行判斷。姜維等[20]發(fā)現(xiàn)使用無(wú)水乙醇配置的硝酸甘油溶液（5 mg/mL）易對(duì)偏頭痛模型的均勻性產(chǎn)生干擾，而采用添加適量水后形成的硝酸甘油與乙醇混懸液進(jìn)行造模，能夠降低皮下注射的刺激性影響，造模效果均一，有效改進(jìn)了硝酸甘油動(dòng)物模型。Guo等[21]利用硝酸甘油模型檢測(cè)川芎、蘇鐵中能夠緩解偏頭痛的有效成分。硝酸甘油偏頭痛模型經(jīng)濟(jì)易復(fù)制，且不需做開(kāi)顱手術(shù)，便于觀察意識(shí)清晰偏頭痛模型大鼠的行為，是目前研究藥物對(duì)偏頭痛作用的常用模型。不足之處是使用硝酸甘油誘導(dǎo)偏頭痛無(wú)法直接針對(duì)顱內(nèi)血管神經(jīng)產(chǎn)生效果，具有全身的干擾性。

2.2 利血平低化5-HT偏頭痛模型 5-HT偏頭痛模型是依據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)、皮層抑制擴(kuò)散（CSD）學(xué)說(shuō)建立的，5-HT代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生，而利血平能使血管擴(kuò)張，消耗腦內(nèi)的兒茶酚胺和5-HT，造成5-HT突然變化。當(dāng)血漿5-HT濃度下降時(shí)，大動(dòng)脈張力性、收縮性消失，血管壁擴(kuò)張從而引發(fā)偏頭痛。造模采用利血平生理鹽水溶液，以0.1 mg/kg的劑量對(duì)小鼠背部進(jìn)行皮下注射，連續(xù)注射7 d。每日注射時(shí)，需根據(jù)小鼠每日體質(zhì)量變化調(diào)整利血平用量。第8天小鼠出現(xiàn)閉目、四肢無(wú)力、體溫下降、厭食疲倦和抽搐等行為說(shuō)明造模成功[22]。檢測(cè)方法除監(jiān)測(cè)偏頭痛行為外，還有采用熱板法測(cè)痛閾值、測(cè)定大腦臟器系數(shù)和對(duì)大腦血凝塊吸收情況、測(cè)血管內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）的含量等方法[23]。段浩博等[24]利用注射利血平模型研究清腦止痛膠囊對(duì)偏頭痛模型大鼠血漿和中腦組織相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及炎性因子的影響，測(cè)量了大鼠血漿和中腦組織5-HT、前列環(huán)素E2、腫瘤壞死因子α等含量水平，發(fā)現(xiàn)藥效與調(diào)節(jié)神經(jīng)源性炎癥和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)。王晶等[25]利用此模型研究芎附方對(duì)小鼠模型的治療作用，觀察小鼠腦組織內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及血清中NO、NO酶的影響，發(fā)現(xiàn)芎附方能夠調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)的釋放，緩解偏頭痛癥狀。注射利血平后的模型小鼠會(huì)因5-HT急劇減少導(dǎo)致顱外動(dòng)脈病理性擴(kuò)張，腦血流增加，引發(fā)劇烈頭痛，符合偏頭痛發(fā)病相關(guān)病理特征，但不足的是造模時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜。

2.3 注射CGRP誘導(dǎo)偏頭痛模型 CGRP誘導(dǎo)偏頭痛模型的建立依據(jù)是神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)，三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中約含有50%的CGRP，CGRP紊亂是造成偏頭痛的重要原因。Araya等[26]采用腹腔注射麻醉固定大鼠的方法，將一根無(wú)菌的針頭插入眼眶顴部，針頭連接的0.5 mL注射器需與頭部中線成10°，待針頭接觸右三叉神經(jīng)節(jié)后，注射CGRP造模。注射后大鼠會(huì)出現(xiàn)眶周機(jī)械性疼痛、光敏感和焦慮樣行為，說(shuō)明造模成功。Avona等[27]在研究注射CGRP誘導(dǎo)偏頭痛模型中發(fā)現(xiàn)雌性大鼠更易受到GCRP的影響，證明了CGRP信號(hào)具有一定的二型性，有利于從兩性角度分析偏頭痛的作用機(jī)制。該模型便于理解神經(jīng)遞質(zhì)的作用機(jī)制，但涉及成本較高，模型不易復(fù)制。

3 基因敲除偏頭痛模型

基因工程偏頭痛鼠模型主要是利用基因敲除技術(shù)而建立的，關(guān)于基因工程模型鼠的偏頭痛類別目前主流還是家族性偏癱型偏頭痛（FHM）[28]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)3種基因會(huì)誘發(fā)家族性偏癱型偏頭痛，分別為：CACNA1A（位于19p13，基因編碼腦特異性P/Q型鈣通道α1A亞單位[29]）、ATP1A2（位于1q23，基因編碼Na+/K+泵的α2亞單位[30]）和SCN1A（位于2q24.3基因編碼神經(jīng)元鈉離子通道Nav1.1的α2亞單位[31]），針對(duì)前兩種基因敲除研發(fā)出了兩種較為常用的模型：FHM-1模型（Familial Hemiplegic Migraine Type 1）、FHM-2 模型（Familial Hemiplegic Migraine Type 2）。

3.1 FHM-1模型 FHM-1模型是孟德?tīng)栠z傳學(xué)的先兆性偏頭痛的亞型，具有獨(dú)特的生物學(xué)遺傳特征，該癥狀是由CACNA1A基因的編碼神經(jīng)元Cav2.1鈣離子通道里的1個(gè)亞基缺失突變引起的[32]。研究FHM-1模型發(fā)現(xiàn)基因缺失能夠增加小腦神經(jīng)元的Cav2.1電流密度，增強(qiáng)了神經(jīng)肌肉接點(diǎn)的神經(jīng)傳遞，降低了動(dòng)物全身部位的閾值，增加了CSD的速度，與人類先兆性偏頭痛的發(fā)病機(jī)制類似[33]。FHM-1小鼠是研究偏頭痛機(jī)制和治療方法可靠的基因遺傳改造動(dòng)物模型。Adam等[34]就曾發(fā)現(xiàn)FHM-1偏頭痛模型消化道運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)障礙行為與人類偏頭痛患者在消化道表現(xiàn)具有相似性。Balkaya M等[35]利用FHM-1模型發(fā)現(xiàn)小鼠心理壓力能夠影響CSD易感性，以及探究偏頭痛、壓力與遺傳因素的關(guān)系。

3.2 FHM-2模型 FHM-2模型與編碼Na+/K+泵的α2亞基的基因ATP1A2中的突變和染色體1q23（OMIM 602481）有關(guān)，發(fā)病機(jī)制是由ATP1A2單個(gè)等位基因功能喪失引起的[36]。張美辰等[37]以人類患病者基因檢測(cè)對(duì)比，提出FHM2型一個(gè)新型的突變位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)在ATP1A2基因上存在一個(gè)新型致病突變位點(diǎn)p.G762S。

FHM模型不但適用于偏癱型頭痛，還適用于普通型偏頭痛，除了表現(xiàn)出偏癱型的行為，其他癥狀均與普通型偏頭痛相符，癥狀多出現(xiàn)于單側(cè)或雙側(cè)額疼痛。目前在已建立的FHM模型中，F(xiàn)HM-1模型和FHM-2模型均屬于常用類型，它們支持了CSD學(xué)說(shuō)這一觀點(diǎn)。此外也存在位于2q24.3基因編碼神經(jīng)元鈉離子通道Nav1.1的α2亞單位SCN1A相關(guān)的FHM-3模型，以及與第四或第五基因相關(guān)的FHM-4或FHM-5模型，任何相關(guān)基因的改變或缺失都會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的偏頭痛癥狀，但目前對(duì)FMH-3、FHM-4和FHM-5模型基因突變研究單一且較少，有待開(kāi)發(fā)。

4 體外細(xì)胞模型

用于研究偏頭痛的細(xì)胞模型均為神經(jīng)節(jié)分離培養(yǎng)模型，主要通過(guò)檢測(cè)CGRP變化來(lái)反映偏頭痛發(fā)作過(guò)程。該模型尤其適合單一靶點(diǎn)藥物研究，模型優(yōu)點(diǎn)是易復(fù)制，周期短。Wang等[38]使用體外培養(yǎng)的大鼠三叉神經(jīng)節(jié)的原代細(xì)胞模型，首次證明5-羥色胺7（5-HT7）受體直接參與三叉神經(jīng)元釋放CGRP和P物質(zhì)。體外細(xì)胞造模操作精細(xì)，需較高技術(shù)水平支持，但實(shí)驗(yàn)脫離動(dòng)物本身整體性進(jìn)行，神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)機(jī)制這一方面無(wú)法解釋。

5 中醫(yī)證候偏頭痛模型

中醫(yī)證候是指疾病發(fā)生和演變過(guò)程中某階段以及患者個(gè)體當(dāng)時(shí)所處特定內(nèi)、外環(huán)境本質(zhì)的反映，能夠揭示偏頭痛的病因、病位、病性等。中醫(yī)臨床偏頭痛證候表現(xiàn)常為肝陽(yáng)上亢、氣滯血瘀或肝風(fēng)挾瘀等，但因造模技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)的缺乏，應(yīng)用于中醫(yī)證候偏頭痛模型的主要為肝陽(yáng)上亢和血瘀證。王美靜等[39]采用連續(xù)21天給大鼠灌胃附子湯[2 g/（kg·d）]，然后給藥硝酸甘油誘導(dǎo)偏頭痛，建立肝陽(yáng)上亢偏頭痛模型。附子湯具有燥熱功效，易灼傷肝腎之陰，大鼠灌胃后所產(chǎn)生的臨床發(fā)病表現(xiàn)符合中醫(yī)認(rèn)為的肝陽(yáng)上亢證候[40]。中醫(yī)認(rèn)為“寒則凝，凝則成瘀”，趙啟鵬[41]建立血瘀型偏頭痛模型，采用動(dòng)物皮下注射腎上腺素（1.6 mg/kg）和冰水浴聯(lián)合構(gòu)建，該方法中冷水刺激血管收縮，促進(jìn)血栓形成，腎上腺素可使外周血管強(qiáng)烈收縮，心臟負(fù)荷加重，促使血液運(yùn)行障礙。

6 潛在新型偏頭痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒?/h2>

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)與一般人群相比，患有胃腸道疾病人群出現(xiàn)偏頭痛頻率會(huì)增加[41]，例如幽門螺旋桿菌感染和腸易激綜合征、胃輕癱、腹腔疾病以及微生物群的改變都會(huì)引發(fā)偏頭痛[43-44]。腸道菌群是腦腸網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，它能通過(guò)腦腸軸與大腦進(jìn)行交流，與內(nèi)臟和大腦同步發(fā)育。炎癥因子和血管活性介質(zhì)（5-HT、神經(jīng)肽、P物質(zhì)等）傳遞到循環(huán)系統(tǒng)引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)、腸內(nèi)微生物群對(duì)腸內(nèi)免疫環(huán)境的調(diào)節(jié)以及自主神經(jīng)對(duì)腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)，這些作用都證明了腸道菌群能夠影響神經(jīng)系統(tǒng)和偏頭痛[45-46]。此外腸道菌群與心理過(guò)程和心理現(xiàn)象也存在聯(lián)系，參與了許多精神和神經(jīng)疾病致使偏頭痛的病理生理過(guò)程。Zhu等[47]在研究治療胃腸道菌群感染誘發(fā)抑郁癥偏頭痛的過(guò)程中，采用慢性應(yīng)激和抑郁大鼠模型，觀察胃腸道組織病理和胃腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)高濃度小檗堿對(duì)于抑郁癥所致偏頭痛癥狀有緩解作用。微生物-腸-腦軸是研究偏頭痛新發(fā)病機(jī)制的重要方向，但實(shí)驗(yàn)干擾腸道菌群對(duì)大腦所產(chǎn)生反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，因而未來(lái)可嘗試依據(jù)腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂誘發(fā)偏頭痛建立模型，幫助探究偏頭痛相關(guān)發(fā)病機(jī)制。

7 總結(jié)

依據(jù)不同的理論和發(fā)病機(jī)制建立偏頭痛藥理模型各有其優(yōu)缺點(diǎn)，在研究偏頭痛藥物及中藥方劑過(guò)程中應(yīng)根據(jù)偏頭痛的分型選用合適的動(dòng)物模型。其中刺激三叉神經(jīng)模型和硝酸甘油模型比較成熟，應(yīng)用較多。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)相繼報(bào)道了有關(guān)針對(duì)偏頭痛特定靶點(diǎn)的基因工程動(dòng)物模型?；蚬こ虅?dòng)物模型可用于精確研究偏頭痛藥物的作用靶點(diǎn)和機(jī)制，是極具發(fā)展前景動(dòng)物模型。此外關(guān)于中醫(yī)證候偏頭痛模型研究的興起，極大促進(jìn)了中醫(yī)理論指導(dǎo)下中藥治療偏頭痛的研究。偏頭痛的中醫(yī)證型分類廣，但目前只開(kāi)發(fā)出肝陽(yáng)上亢和血瘀證候模型，對(duì)于其他中醫(yī)證型相關(guān)的偏頭痛模型則研究較少，因此更有必要更進(jìn)一步研究符合中醫(yī)證候特點(diǎn)偏頭痛模型，促進(jìn)防治偏頭痛中藥的開(kāi)發(fā)。