張曉婷 于 韜

中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院(遼寧 沈陽 110042)

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一。以往的文章報(bào)道,乳腺癌是導(dǎo)致我國45歲以下年輕女性癌癥死亡的主要原因[1]。對(duì)于每年診斷為局部進(jìn)展期乳腺癌的患者,盡快接受有效的治療勢在必行。這些患者處于一個(gè)關(guān)鍵的臨床時(shí)刻:腫瘤直徑大于5cm,累及皮膚、胸壁,或固定腋窩淋巴結(jié),或疾病擴(kuò)散至同側(cè)乳腺內(nèi)或鎖骨上淋巴結(jié),但還沒有進(jìn)一步的轉(zhuǎn)移[2]。即使進(jìn)行了手術(shù)治療,大多數(shù)局部進(jìn)展期乳腺癌患者仍會(huì)發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來,新輔助化療(NAC)[3]成為局部進(jìn)展期乳腺癌患者術(shù)前非常重要的一種治療方法,它的主要作用是縮小腫瘤的體積,降低腫瘤的分期,使不能通過手術(shù)切取的病灶縮小為可以通過手術(shù)切除,或者提高乳腺癌患者的保乳率,同時(shí)可在治療期間評(píng)估化療反應(yīng)及長期預(yù)后[4]。乳腺癌病灶具有內(nèi)部異質(zhì)性的特點(diǎn),其化療因分子分型等多種原因會(huì)產(chǎn)生不同的效果[5]。以往評(píng)價(jià)NAC 療效的常用方法包括超聲、磁共振(MRI)、病理等[6-9],但超聲和MRI受醫(yī)生的主觀經(jīng)驗(yàn)影響;病理完全緩解(pCR)是最廣泛使用的替代終點(diǎn),其定義是乳腺和淋巴結(jié)中沒有殘留的浸潤性腫瘤細(xì)胞。但需要通過術(shù)后的組織確定,無法提前判定NAC是否有效,常常會(huì)耽誤患者的治療時(shí)機(jī)。那么,考慮到化療的不良反應(yīng),臨床迫切需要一種方便、準(zhǔn)確、不受醫(yī)生主觀經(jīng)驗(yàn)影響的方法來預(yù)測乳腺癌對(duì)NAC的反應(yīng)。為解決這一難題,影像組學(xué)的研究進(jìn)入大眾視野。

1 影像組學(xué)的定義

影像組學(xué)(Radiomics)是荷蘭學(xué)者Lambin等[10]于2012年首次提出,從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療圖像中高通量篩選出肉眼不可見的特征,能夠提取數(shù)據(jù)并應(yīng)用于臨床,為臨床醫(yī)生提供更加精準(zhǔn)的技術(shù),以提高診斷、預(yù)后和預(yù)測的準(zhǔn)確性,它在癌癥研究中越來越重要。影像組學(xué)區(qū)別于其他影像學(xué)方法,是一種多學(xué)科交叉、多種成像方式相互結(jié)合的技術(shù),其主要步驟包括:(1)病灶圖像的采集;(2)病灶感興趣區(qū)域(ROI)的標(biāo)定;(3)高通量影像組學(xué)特征分割和提取;(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和預(yù)測模型建立。

近年來,越來越多的學(xué)者通過MRI、超聲、X線、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)等方面來研究影像組學(xué)在疾病診斷方面的應(yīng)用[11-13]。同時(shí),它們在新輔助化療方面的應(yīng)用也越來越受到大家的重視。

2 影像組學(xué)在評(píng)價(jià)NAC療效中的應(yīng)用

2.1MRI在評(píng)價(jià)NAC療效中的應(yīng)用 自影像組學(xué)這一概念提出以來,MRI組學(xué)占據(jù)著舉足輕重的地位,多參數(shù)MRI組學(xué)在評(píng)價(jià)NAC療效方面受到廣泛關(guān)注,也取得了一些進(jìn)展。注入對(duì)比劑后,在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)中可以清晰的顯示癌灶,并可以確定腫瘤相關(guān)血管的性質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)特征,較其他影像學(xué)方法更能準(zhǔn)確反映腫瘤病灶的生長情況[14]。擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)通過觀察組織水分子的擴(kuò)散程度,可以確定腫瘤組織內(nèi)部的特征,有研究證明可用于對(duì)NAC化療反應(yīng)的評(píng)估[15]。Eun Na Lae[16]等人回顧性分析了136名乳腺癌患者新輔助化療前期和中期的MRI圖像,對(duì)對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)、T2加權(quán)、擴(kuò)散加權(quán)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)進(jìn)行紋理分析,使用不同分類器篩選出18個(gè)紋理特征,構(gòu)建的預(yù)測模型中,隨機(jī)森林模型的NAC中期增強(qiáng)T1加權(quán)紋理特征在預(yù)測pCR時(shí)具有更好的診斷性能,與T2加權(quán)相比,具有較高的AUC(0.82 vs 0.58;P<0.01)。同時(shí)還得出前期MRI峰度與乳腺癌NAC后的pCR具有相關(guān)性的結(jié)果,峰度反映了像素信號(hào)強(qiáng)度直方圖分析的峰值度,被認(rèn)為可以提供組織微觀結(jié)構(gòu)的信息。隨機(jī)森林的ssf6和ssf2的峰度和ssf6的熵值三個(gè)最重要特征的紋理參數(shù)可以為預(yù)測pCR提供足夠的信息,ssf2的偏度表現(xiàn)出負(fù)性相關(guān),這意味著它在pCR的預(yù)測中起著不利的作用。宋[17]等人從提取的新輔助化療四個(gè)周期后的306個(gè)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) MRI特征中,通過十折交叉驗(yàn)證法及最小絕對(duì)收縮與選擇算子算法篩選出8個(gè)最優(yōu)特征,同時(shí)和分子分型等因素構(gòu)建聯(lián)合模型來預(yù)測乳腺癌新輔助化療后非病理完全緩解(non-pCR),得到了較高的的AUC、敏感度及特異度,提示分子分型等臨床因素對(duì)于不同患者的新輔助化療療效存在影響。這與之前的研究結(jié)果一致[18]。Bitencourt Almir G.V.[19]等人基于MRI的放射組學(xué)預(yù)測HER2過表達(dá)乳腺癌NAC后的病理反應(yīng),預(yù)測HER2腫瘤內(nèi)表達(dá)水平的最終模型使用了三個(gè)MRI參數(shù)(兩個(gè)臨床參數(shù)[病變類型和多灶性]和一個(gè)放射組學(xué)參數(shù)[大區(qū)域強(qiáng)調(diào)]),敏感性為99.3%,特異性為81.3%,診斷準(zhǔn)確率為97.4%;預(yù)測pCR的模型包括6個(gè)MRI參數(shù)和2個(gè)臨床參數(shù)(病變類型和大小)和4個(gè)放射組學(xué)參數(shù)(方差、一級(jí)熵、第90百分位和區(qū)域長度方差),敏感性為87.4%,特異性為81.6%,診斷準(zhǔn)確率為85.1%。這些結(jié)果優(yōu)于僅使用臨床參數(shù)(包括腫瘤大小、病變類型、多灶性和淋巴結(jié)狀態(tài)、ER狀態(tài)和年齡)建立的最佳模型(P=0.029)。在乳腺癌中,腫瘤內(nèi)HER2的病理異質(zhì)性與較差的預(yù)后相關(guān),MRI組學(xué)提供了比目前的臨床-病理和生物預(yù)測指標(biāo)更高的預(yù)測價(jià)值,并可能用于對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療,此研究就是很好的證明。以往的研究大部分都關(guān)注病灶的影像信息,Nathaniel M.Braman[20]等人回顧性研究分析了從腫瘤內(nèi)和腫瘤周邊提取的T1加權(quán)DCE-MRI的99個(gè)紋理特征,構(gòu)建了預(yù)測模型,訓(xùn)練集AUC為0.78±0.030,獨(dú)立測試集AUC為0.74。不同的分子分型和分類器可以使pCR的預(yù)測得到改進(jìn)。表明通過結(jié)合瘤內(nèi)和瘤周放射組學(xué)方法,可以成功地通過NAC前的DCE-MRI預(yù)測是否達(dá)到pCR。這一研究將瘤周圖像包括在內(nèi),改善了病灶不規(guī)則帶來的弊端,更加豐富了圖像信息。

2.2超聲在評(píng)價(jià)NAC療效中的應(yīng)用 超聲組學(xué)在評(píng)價(jià)NAC療效方面的研究也在近年來受到大家的關(guān)注。Quiaoit Karina[21]等人使用定量超聲(quantitative ultrasound QUS)和紋理分析來評(píng)估局部進(jìn)展期乳腺癌對(duì)NAC的反應(yīng),對(duì)于所有的模型,當(dāng)基線QUS特征分別與第1周和第4周結(jié)合時(shí),SVM-RBF分類模型的預(yù)測精度、AUC值最高,都是81%、0.87。結(jié)果優(yōu)于常規(guī)超聲[22]。QUS顯示的參數(shù)能夠判斷微觀結(jié)構(gòu)及生物動(dòng)力學(xué)特征等情況,傳統(tǒng)的超聲主要依靠形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行成像,但它不能捕獲大量內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)的信息。定量光譜特征作為一階成像特征,在細(xì)胞水平上受到散射體大小、形狀、組織等因素的影響,通過紋理分析(二級(jí)特征)組學(xué)方法可以挖掘更多與瘤內(nèi)異質(zhì)性相關(guān)的圖像信息。將QUS與組學(xué)結(jié)合在預(yù)測腫瘤化療療效、預(yù)后等方面可以發(fā)揮出其更大的診斷價(jià)值。李[23]等人回顧性分析53例接受NAC的患者,共提取1044個(gè)組學(xué)特征,其中包括42個(gè)直方圖特征,10個(gè)紋理特征,9個(gè)形狀特征,432個(gè)灰度共生矩陣,540個(gè)灰度游程長度矩陣,11個(gè)灰度級(jí)大小區(qū)域矩陣,最終篩選出6個(gè)灰階超聲的聲像圖組學(xué)特征建立模型來預(yù)測乳腺癌新輔助化療效果的應(yīng)用價(jià)值,該模型預(yù)測乳腺癌NAC后臨床應(yīng)答的AUC為0.88[95%CI(0.78,0.99)],敏感度0.88,特異度0.81。6個(gè)組學(xué)特征中,有3個(gè)是灰度共生矩陣,其在預(yù)測新輔助化療療效方面的研究并不常見,未來可作為一個(gè)研究的方向。該研究提取的影像組學(xué)特征可以得到灰階超聲肉眼看不到的信息,為臨床治療決策提供更加精確的參考。Jiang[24]等人提取出289個(gè)NAC前和NAC后的的超聲組學(xué)特征,采用最小冗余最大相關(guān)算法和最小絕對(duì)收縮和選擇算子回歸進(jìn)行特征選擇,篩選出5個(gè)NAC前和7個(gè)NAC后的特征,與獨(dú)立的臨床病理特征構(gòu)建深度學(xué)習(xí)放射學(xué)諾莫圖,AUC為0.94。同時(shí)該研究得出HER2+患者的pCR率明顯高于HR+/HER2-和三陰的患者。表明超聲組學(xué)既能預(yù)測乳腺癌患者對(duì)NAC的反應(yīng),同時(shí)又能區(qū)分不同分子分型的乳腺癌患者。

2.3PET/CT評(píng)價(jià)NAC療效中的應(yīng)用 近年來,一些學(xué)者也逐漸開始研究PET-CT在評(píng)價(jià)NAC療效方面的應(yīng)用。Antunovic[25]等人分析79名接受NAC患者PET/CT圖像的一階、二階和高階影像特征,共建立了四個(gè)模型。模型一包括臨床資料,病理生物學(xué)特征,一級(jí)影像特征,模型二包括一個(gè)二階高級(jí)成像特征和兩個(gè)高階成像特征及模型一的特征。另外兩個(gè)模型使用兩個(gè)閾值(即模型3為0.5,模型4為0.4)用于預(yù)測因子的選擇,模型3、4的實(shí)際AUC值分別為0.70和0.73,與模型1(0.71)和模型2的AUC值接近(0.72),所有模型顯示了有限的鑒別性能,可能是由于樣本量小。但是也得出了HER2+模型和三陰模型的患者比管腔型模型的患者更有可能發(fā)生pCR的結(jié)論。表明PET影像學(xué)特征可作為局部晚期乳腺癌患者pCR的潛在預(yù)測因子,同時(shí)可以區(qū)分不同分子分型患者的pCR率。Ha[26]等人采用無聚類方法分析了PET-CT代謝組學(xué)的紋理特征,將其分為三個(gè)腫瘤簇(TC),TC II具有中等的腫瘤代謝體積(MTV)、高的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)和高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性(ITH),是pCR的獨(dú)立預(yù)測因子。在生存分析中,TC I具有高M(jìn)TV、高SUVmax和高ITH,TC I被確定為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。綜合以上,在Ki67表達(dá)、NAC反應(yīng)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面,PET/CT的放射組學(xué)方法對(duì)局部進(jìn)展期乳腺癌患者有個(gè)性化管理的潛力。李[27]等人回顧性分析100例接受新輔助化療的病例,提取了2210個(gè)PET/CT放射學(xué)特征,當(dāng)年齡被考慮在內(nèi)時(shí),得到的預(yù)測模型,訓(xùn)練組的準(zhǔn)確性為0.85(AUC=0.958),獨(dú)立驗(yàn)證集為0.8(AUC=0.73)。表明治療前PET/CT掃描的放射組圖像特征與患者年齡相結(jié)合,能夠預(yù)測NAC后的pCR反應(yīng)。腫瘤異質(zhì)性是指同一腫瘤內(nèi)存在不同基因型和表型的腫瘤細(xì)胞,被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)化、化療和放療耐受的主要因素[28]。放射組學(xué)有潛力表征異質(zhì)性,PET/CT放射組學(xué)可能為腫瘤分子和有效標(biāo)志物的檢測提供更精確的方法,值得進(jìn)一步研究。

2.4X線評(píng)價(jià)NAC療效中的應(yīng)用 王[29]等人回顧性分析了117例NAC前接受對(duì)比增強(qiáng)光譜乳腺x線攝影(CESM)的圖像,提取出792個(gè)放射學(xué)特征,采用方差分析、最小絕對(duì)收縮和選擇算子算法與10倍交叉驗(yàn)證選擇最優(yōu)放射組學(xué)特征,最終放射組學(xué)圖譜包含11個(gè)放射組學(xué)特征和3個(gè)獨(dú)立的臨床危險(xiǎn)因素,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.877(95%CI0.816～0.924)和0.81(95%CI0.575～0.948)。表明CESM提取的放射組學(xué)特征顯示了預(yù)測NAC不敏感乳腺癌的潛在可行性。放射組學(xué)模型的鑒別能力明顯優(yōu)于臨床模型(AUC,0.81vs.0.55,P<0.01),添加臨床因素并沒有顯著改善放射組學(xué)模型的性能(0.81vs.0.81,P<0.01),這可能是由于樣本量小,樣本分布不平衡造成的,可增加樣本量來改善這一問題。同時(shí)X線對(duì)于乳腺癌新輔助化療療效方面的研究少之又少,未來可能成為研究的一大方向。

3 結(jié)論

影像組學(xué)是一種新興的從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療成像中高通量挖掘定量圖像特征的技術(shù),在乳腺癌新輔助化療方面的前景巨大。通過建立的模型可以在新輔助化療前判斷出是否對(duì)化療敏感,為臨床醫(yī)生的治療決策提供精準(zhǔn)的預(yù)測方法。以往的研究多關(guān)注于MRI組學(xué)在NAC療效方面的應(yīng)用,超聲方面的研究確很少,將兩者聯(lián)合起來的應(yīng)用更是寥寥無幾,未來可將兩者聯(lián)合起來應(yīng)用于臨床評(píng)價(jià)NAC 的療效,彌補(bǔ)單一診斷技術(shù)帶來的不足。但標(biāo)準(zhǔn)影像資料的獲取,病灶感興趣區(qū)域及特征的提取,聯(lián)合模型的建立及多中心研究與驗(yàn)證等方面可能還存在一定的挑戰(zhàn),需要進(jìn)一步的探索與研究。其中病灶感興趣區(qū)域提取是一重要環(huán)節(jié),也是受主觀因素影響最大的一個(gè)環(huán)節(jié),可以通過獲得邊界清晰準(zhǔn)確的圖像來彌補(bǔ)這一影響[30]。