劉群，呂鋒*，穆文婕，謝清毅

(1.山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院，山東 濟(jì)南250101；2.山東博安生物技術(shù)股份有限公司，山東 煙臺(tái)264670)

制藥企業(yè)要按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求，建立藥品質(zhì)量管理體系，有一些制藥企業(yè)的QC實(shí)驗(yàn)室也開(kāi)展了實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可(CNAS認(rèn)可)，還有一些制藥企業(yè)參照國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)發(fā)布的指導(dǎo)原則Q10《藥品質(zhì)量體系》，對(duì)GMP體系進(jìn)行了深化，還有一些制藥企業(yè)按照ISO9001《質(zhì)量管理體系》建立了更加完善的質(zhì)量管理體系。

對(duì)于一個(gè)制藥企業(yè)的QC實(shí)驗(yàn)室，如何按照GMP的要求進(jìn)行QC實(shí)驗(yàn)室的管理，已有一些研究論述[1-5]。但QC實(shí)驗(yàn)室同時(shí)實(shí)施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系時(shí)，就面臨各體系要求有差異、文件體系交叉與重疊等困惑，在這方面目前尚未見(jiàn)到相關(guān)研究探討。如何在QC實(shí)驗(yàn)室同時(shí)實(shí)施多個(gè)質(zhì)量管理體系時(shí)，把各體系有機(jī)融合起來(lái)，形成一套符合法規(guī)、準(zhǔn)則、指南要求的質(zhì)量管理體系，這是本文想著力探討的。

1 CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系的主要特點(diǎn)

1.1 CNAS體系的主要特點(diǎn)CNAS-CL01:2018《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》[6]系中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)等同采用ISO/IEC 17025:2017《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力的通用要求》制定的實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可準(zhǔn)則，CNAS認(rèn)可已融入國(guó)際認(rèn)可互認(rèn)體系，并發(fā)揮著重要作用。CNAS認(rèn)可雖不是強(qiáng)制性的，但通過(guò)認(rèn)可則標(biāo)志著實(shí)驗(yàn)室的水平達(dá)到了認(rèn)可準(zhǔn)則的要求，其出具檢測(cè)結(jié)果的公信力和權(quán)威性更強(qiáng)。CNAS體系是關(guān)于檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的管理體系，對(duì)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)管理要素有明確的規(guī)范。對(duì)特定領(lǐng)域的檢測(cè)活動(dòng)，CNAS還制定了一系列應(yīng)用說(shuō)明對(duì)本認(rèn)可準(zhǔn)則要求進(jìn)行必要的補(bǔ)充說(shuō)明和解釋,只有達(dá)到認(rèn)可準(zhǔn)則和相關(guān)應(yīng)用說(shuō)明的要求，才能通過(guò)認(rèn)可。

1.2 GMP體系的主要特點(diǎn) GMP是一套適用于制藥行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，包括質(zhì)量系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)施及設(shè)備系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)。GMP要求制藥企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)施與設(shè)備，合理的生產(chǎn)過(guò)程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z測(cè)系統(tǒng)。確保最終產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求[7]。在GMP體系中，QC實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)是其中的一個(gè)子系統(tǒng)，相對(duì)于CNAS體系，GMP中對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室的要求相對(duì)比較寬泛。

1.3 ICH Q10《制藥質(zhì)量體系》的主要特點(diǎn) ICH Q10《制藥質(zhì)量體系》是“國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)”于2008年6月發(fā)布的一個(gè)指導(dǎo)原則。ICH由歐盟、美國(guó)和日本于1990年啟動(dòng)成立，對(duì)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求在協(xié)商達(dá)成共識(shí)的前提下，制定了一系列技術(shù)文件，包括質(zhì)量、安全性和有效性等方面，已在三方藥品審評(píng)中得到應(yīng)用。除歐、美、日外，已有多個(gè)國(guó)家加入ICH，我國(guó)于2017年6月成為ICH正式成員，2018年6月進(jìn)一步成為ICH管理委員會(huì)成員。

ICH Q10是基于ISO質(zhì)量理念闡述的一個(gè)有效的藥品質(zhì)量體系的綜合模型，包括了已生效的GMP。ICH Q10中對(duì)現(xiàn)行的區(qū)域性GMP要求的補(bǔ)充內(nèi)容是非強(qiáng)制性的[9]。ICH Q10強(qiáng)調(diào)了整個(gè)產(chǎn)品生命周期的管理，包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品終止，這是現(xiàn)代質(zhì)量管理的理念，擴(kuò)展了質(zhì)量管理的范圍。本指導(dǎo)原則明確了管理職責(zé)要求，提出了應(yīng)有質(zhì)量承諾，并設(shè)立質(zhì)量方針、質(zhì)量規(guī)劃，建立內(nèi)部溝通和管理評(píng)審機(jī)制，確保質(zhì)量體系的效能。

1.4 ISO9001《質(zhì)量管理體系》的主要特點(diǎn) ISO9001是ISO頒布的影響面最廣的一個(gè)管理體系標(biāo)準(zhǔn)，適用于所有類型的組織。ISO9001有8項(xiàng)質(zhì)量管理原則：①以顧客為關(guān)注焦點(diǎn)；②領(lǐng)導(dǎo)作用；③全員參與；④過(guò)程方法；⑤管理的系統(tǒng)方法；⑥持續(xù)改進(jìn)；⑦基于事實(shí)的決策方法；⑧與供方的互利關(guān)系。

CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系各有特點(diǎn)，又自成體系，制藥企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室在實(shí)施多個(gè)體系時(shí)，要結(jié)合企業(yè)實(shí)際并兼顧各體系的要求。

2 制藥企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室在企業(yè)中的地位及與相關(guān)部門(mén)的關(guān)聯(lián)性

QC實(shí)驗(yàn)室主要職責(zé)有下述各項(xiàng)：根據(jù)藥典、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、各種法規(guī)及企業(yè)內(nèi)部要求制定原輔料、包材、消耗品、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立檢驗(yàn)方法，對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證；負(fù)責(zé)原輔料、包材、消耗品、驗(yàn)證用物料、水系統(tǒng)和潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)樣品、穩(wěn)定性考察樣品及其他樣品的取樣、接收、空白檢驗(yàn)記錄發(fā)放、檢驗(yàn)、檢驗(yàn)報(bào)告的出具；負(fù)責(zé)水系統(tǒng)、上市產(chǎn)品、穩(wěn)定性考察樣品及QC實(shí)驗(yàn)室潔凈區(qū)及取樣室環(huán)境監(jiān)測(cè)的趨勢(shì)分析及報(bào)告；制定檢驗(yàn)用儀器設(shè)備、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、滴定液、培養(yǎng)基等采購(gòu)計(jì)劃及使用計(jì)劃，做好檢驗(yàn)保障；負(fù)責(zé)對(duì)檢驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的偏差、OOS、OOT、OOE的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查；參與質(zhì)量審計(jì)；對(duì)委托檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行審計(jì)及管理；參加與質(zhì)量有關(guān)的官方抽驗(yàn)、投訴調(diào)查等。

在制藥企業(yè)，QC實(shí)驗(yàn)室與采購(gòu)、倉(cāng)儲(chǔ)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量保證等部門(mén)有密切聯(lián)系，如所用儀器設(shè)備、化學(xué)試劑、培養(yǎng)基、試驗(yàn)用具的采購(gòu)由采購(gòu)部門(mén)負(fù)責(zé)購(gòu)買，所檢驗(yàn)樣品來(lái)自外購(gòu)或公司自產(chǎn)，實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境控制由工程部門(mén)負(fù)責(zé)，體系管理要有質(zhì)量保證部門(mén)參與等。因此，制藥企業(yè)的QC實(shí)驗(yàn)室與企業(yè)相關(guān)部門(mén)有廣泛聯(lián)系。

3 CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系融合的探討

基于CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系的特點(diǎn)，制藥企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室要符合認(rèn)證認(rèn)可要求，同時(shí)要結(jié)合企業(yè)實(shí)際，按照行業(yè)特點(diǎn)制定管理措施。在此，從以下幾個(gè)方面對(duì)CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系融合進(jìn)行探討。

3.1 文件管理體系 實(shí)施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系，均需要制定一系列文件，用以規(guī)范體系運(yùn)行、規(guī)范實(shí)際操作。

在CNAS-CL01:2018《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》中，對(duì)文件體系提出了明確要求，可按方式A或B實(shí)施[6]。

ICH Q10《制藥質(zhì)量體系》是2008年發(fā)布的，相對(duì)于ISO9001:2015和CNAS-CL01:2018，其后續(xù)還沒(méi)有更新，但其質(zhì)量理念與ISO9001一脈相承。

在GMP中，并未要求企業(yè)制定質(zhì)量手冊(cè)，ISO9001:2015和CNAS-CL01:2018也未再提出質(zhì)量手冊(cè)的要求，雖然ICH Q10中有質(zhì)量手冊(cè)的要求，但從ICH Q10與ISO標(biāo)準(zhǔn)的淵源上來(lái)看，很有可能將來(lái)會(huì)一致起來(lái)。

對(duì)制藥企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室，其為企業(yè)的一部分，基于GMP要求，在企業(yè)層面有一些共性文件，如文件編制規(guī)程、文件控制規(guī)程、偏差管理規(guī)程、變更管理規(guī)程、風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程等，QC實(shí)驗(yàn)室可不必再單獨(dú)制定這類文件，可直接使用企業(yè)層面的文件。對(duì)僅適用于實(shí)驗(yàn)室的文件，可以單獨(dú)制定，融入CNAS對(duì)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室要求及ICH Q10、ISO9001對(duì)管理體系要求，但文件管理納入企業(yè)文件體系中。此類文件諸如：內(nèi)部審核程序、管理評(píng)審程序、儀器設(shè)備管理程序、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理程序、培養(yǎng)基質(zhì)量控制程序、標(biāo)準(zhǔn)菌種管理程序、生物安全事故處理程序、能力驗(yàn)證程序、各項(xiàng)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序等。

3.2 某些術(shù)語(yǔ)的差異 在不同的管理體系中，有的術(shù)語(yǔ)含義有差異。例如：CNAS中，驗(yàn)證verification：提供客觀證據(jù)，證明給定項(xiàng)目滿足規(guī)定要求。確認(rèn)validation：對(duì)規(guī)定要求滿足預(yù)期用途的驗(yàn)證[6]。

在GMP中，驗(yàn)證：證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。確認(rèn)：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)[7]。

在GMP和藥品行業(yè)，習(xí)慣把validation翻譯為驗(yàn)證、把verification翻譯成確認(rèn)。在既實(shí)施CNAS又實(shí)施GMP體系時(shí)，往往引起誤解，企業(yè)在進(jìn)行體系實(shí)施時(shí)感到困惑。如果能有一個(gè)術(shù)語(yǔ)協(xié)調(diào)機(jī)制，統(tǒng)一協(xié)調(diào)不同體系之間的術(shù)語(yǔ)，應(yīng)有可能解決這個(gè)問(wèn)題。

3.3 計(jì)量管理 計(jì)量工作的專業(yè)性非常強(qiáng)，制藥企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室的計(jì)量管理主要是委托計(jì)量和自行計(jì)量，從技術(shù)能力考慮，QC實(shí)驗(yàn)室一般難以自行完成，大多需要委托第三方完成?？梢晕泄俜皆O(shè)立的計(jì)量院/所有資質(zhì)進(jìn)行儀器設(shè)備計(jì)量，還有一些通過(guò)CNAS認(rèn)可的第三方校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室也可以承擔(dān)這方面的工作。

CNAS-CL01:2018要求，當(dāng)測(cè)量準(zhǔn)確度或測(cè)量不確定度影響報(bào)告結(jié)果的有效性；和(或)為建立報(bào)告結(jié)果的計(jì)量溯源性，要求對(duì)設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)[6]。

在GMP中，要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠[7]。

3.4 內(nèi)部審核、管理評(píng)審與自檢 在CNAS和ISO9001中，要求定期進(jìn)行內(nèi)部審核和管理評(píng)審；在ICH Q10中，強(qiáng)調(diào)要進(jìn)行管理評(píng)審；在GMP中，要求企業(yè)進(jìn)行自檢。雖然GMP中未用內(nèi)部審核和管理評(píng)審的概念，但所要求的自檢可以看作是內(nèi)部審核和管理評(píng)審的代名詞。不論表述如何，作為QC實(shí)驗(yàn)室，定期開(kāi)展自檢、內(nèi)部審核和管理評(píng)審，即基于GMP要求的前提下，引用CNAS和ISO9001相關(guān)要求，是保持和持續(xù)提升管理水平的重要措施。

3.5 糾正措施與預(yù)防措施 與ISO9001:2015相對(duì)應(yīng)，CNAS-CL01:2018也只有糾正措施，而不再提預(yù)防措施，引入應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇的措施。GMP(2010)和ICH Q10均要求對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題提出糾正和預(yù)防措施。ISO9001糾正措施定義是：為消除已發(fā)現(xiàn)的違規(guī)或其他非期望狀況的原因所采取的措施(注：采取糾正措施是為了防止事情再次發(fā)生，而采取預(yù)防措施是為了防止事情發(fā)生)。從這個(gè)定義來(lái)看，糾正措施的要點(diǎn)是針對(duì)問(wèn)題的原因采取措施防止再次發(fā)生，兼具預(yù)防措施的作用，這或許是ISO不再提預(yù)防措施所考慮的。但基于與QC實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇的措施，納入QC實(shí)驗(yàn)室管理有一定的意義。

當(dāng)然，作為制藥企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室，在實(shí)施多個(gè)體系時(shí)，還是要涵蓋到不同體系的要求，并滿足相關(guān)要求，才能夠提高管理水平和確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

4 結(jié)論

制藥企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室是制藥質(zhì)量管理體系的重要組成部分，QC實(shí)驗(yàn)室在實(shí)施GMP管理的前提下，同時(shí)實(shí)施CNAS或ICH Q10或ISO9001，能夠進(jìn)一步提升實(shí)驗(yàn)室的管理水平，特別是CNAS體系，對(duì)實(shí)驗(yàn)室所要求的體系要素更加完善，對(duì)規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)行，保證檢測(cè)結(jié)果的質(zhì)量，能夠起到很好的作用。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室的要求更趨嚴(yán)格，對(duì)檢驗(yàn)規(guī)范性、結(jié)果準(zhǔn)確性、數(shù)據(jù)完整性都提出了更高的要求，這也是質(zhì)量發(fā)展的必然要求。在同時(shí)實(shí)施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001等多個(gè)體系時(shí)，必須充分理解和把握各體系的要求，梳理出共性要求和個(gè)性化要求，有針對(duì)性的采取措施，可以采用相互依托、互為補(bǔ)充的策略，將各體系有機(jī)結(jié)合、融為一體，這樣才能把實(shí)驗(yàn)室管理好，進(jìn)而把質(zhì)量管理好。