張麗娜，周廣潔，王冰，袁明輝，高娜

(1.山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院，山東 威海 264200；2.威海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，山東 威海 264200)

患者，男，46歲，因“左側(cè)肢體活動(dòng)不利6月余”于2020年7月23日收入我院欽村康復(fù)醫(yī)學(xué)科病房。入院查體：體溫36.1 ℃、脈搏84次/分、呼吸20次/分、血壓114/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。7月24日尿常規(guī)：白細(xì)胞12.7·μL-1，紅細(xì)胞81·μL-1。2020年1月3日患者因車(chē)禍傷致左側(cè)偏癱、日常生活活動(dòng)障礙。既往無(wú)基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。入院當(dāng)日起給予胞磷膽堿膠囊0.2 g、艾地苯醌片30 mg，tid，餐后服用。

8月18日上午8時(shí)許患者出現(xiàn)發(fā)熱，家屬訴可能夜間空調(diào)溫度調(diào)至較低致患者受涼所致。當(dāng)日血常規(guī)示：白細(xì)胞15.64×109·L-1、中性粒細(xì)胞百分比87.3%、中性粒細(xì)胞總數(shù)13.65×109·L-1、血小板113×109·L-1、C-反應(yīng)蛋白72.47 mg·L-1，遂給予注射用哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054306，批號(hào)：02084104)+0.9%氯化鈉注射液100 mL(山東威高藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20043629，批號(hào)：318070902)，ivdrip，q8 h(囑托慢滴 >0.5 h)治療。當(dāng)日夜間第3次輸注哌拉西林他唑巴坦鈉后，患者尿液顏色明顯變深，呈紅褐色，肉眼可見(jiàn)血尿，無(wú)尿痛，查體：體溫36.6 ℃。第2天尿常規(guī)：白細(xì)胞278.2·μL-1，紅細(xì)胞8 493·μL-1。泌尿系彩超：膀胱壁增厚，前列腺稍大鈣化，右腎囊腫，左腎、輸尿管未見(jiàn)明顯異常，當(dāng)日最高體溫38.0 ℃。第3天尿常規(guī)：白細(xì)胞263.2·μL-1，紅細(xì)胞16 469·μL-1；血常規(guī)示：白細(xì)胞4.26×109·L-1、中性粒細(xì)胞百分比60.3%、中性粒細(xì)胞總數(shù)2.57×109·L-1、血小板94×109·L-1，當(dāng)日最高體溫37.3 ℃?？紤]哌拉西林他唑巴坦鈉致血尿，立即停用，改用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，qd，ivdrip治療。第4天患者尿液呈紅褐色，較昨日稍變淺。尿常規(guī)：白細(xì)胞553.3·μL-1，紅細(xì)胞8 675·μL-1。第7天患者尿液顏色變清、無(wú)異常，尿常規(guī)：白細(xì)胞6.9·μL-1，紅細(xì)胞64·μL-1，已無(wú)肉眼血尿。第13天尿常規(guī)：白細(xì)胞6.4·μL-1，紅細(xì)胞36·μL-1。至9月21日患者未再出現(xiàn)肉眼血尿。

討論：胞磷膽堿系核苷衍生物，接近于腦組織中的固有成分。主要參與卵磷脂的合成，增加腦部血流和氧的消耗，用于改善腦組織代謝、促進(jìn)大腦功能恢復(fù)、促進(jìn)蘇醒[1]。艾地苯醌為一種醌類(lèi)化合物，可有效促進(jìn)腦血管病、神經(jīng)退行性疾病、中毒等患者的認(rèn)知、行為等功能，尤其是其導(dǎo)致的焦慮、抑郁等精神障礙的恢復(fù)[2]。以“胞磷膽堿/艾地苯醌 泌尿系 出血or血尿”為檢索詞，時(shí)間限定為“1990—2020年”，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集有關(guān)胞磷膽堿致血尿的藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)，僅檢索到1999年靜脈滴注胞磷膽堿500 mg致泌尿系出血1例[3]。胞磷膽堿給藥后大部分在2 h內(nèi)轉(zhuǎn)移至尿中，最后以原形自尿中排出，其是否在一定程度上增加了腎血流量和毛細(xì)血管的通透性致血尿，具體機(jī)制尚不明確。

該患者自3月20日至今規(guī)律服用胞磷膽堿膠囊0.2 g、艾地苯醌片30 mg,tid，餐后服用，未曾出現(xiàn)過(guò)不良反應(yīng)。在與哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用時(shí)，二者在產(chǎn)生血尿中可能單獨(dú)或共同起到了促進(jìn)作用。以“哌拉西林他唑巴坦鈉 胞磷膽堿 艾地苯醌”為檢索詞，時(shí)間限定為“1990—2020”，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，未收集到相關(guān)藥品不良反應(yīng)及藥物相互作用的文獻(xiàn)報(bào)道。

詳詢(xún)病史，患者既往無(wú)青霉素等藥物出現(xiàn)類(lèi)似血尿不良反應(yīng)；無(wú)腎結(jié)石等泌尿系相關(guān)疾病，此次入院泌尿系B超正常，在發(fā)熱后僅給予了哌拉西林他唑巴坦鈉靜脈滴注后出現(xiàn)肉眼血尿，未再加用其他藥物，而感染指標(biāo)如體溫、白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白均呈下降趨勢(shì)，提示感染好轉(zhuǎn)，排除因感染致急性膀胱炎所致肉眼血尿。8月20日在換用其他藥物、未采取對(duì)癥措施的情況下，肉眼血尿逐漸好轉(zhuǎn)，尿常規(guī)中紅細(xì)胞數(shù)大幅下降，故考慮為注射用哌拉西林他唑巴坦鈉引起不良反應(yīng)所致。考慮該患者肉眼血尿很可能為哌拉西林他唑巴坦鈉所致。

通常青霉素族無(wú)直接腎毒性作用。但其可產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，從而間接引起腎組織損傷。一般臨床癥狀的嚴(yán)重程度與藥物劑量無(wú)關(guān)，且大多數(shù)是可逆的，停藥后即可恢復(fù)，再用藥時(shí)仍可復(fù)發(fā)[4]。錢(qián)小妹[5]研究，598例藥源性血尿的報(bào)道中，出現(xiàn)用藥全程肉眼血尿573例，涉及藥品30余種，其中抗菌藥物450例(占75.25%)。方娟娟等[6]報(bào)道，273例涉及中西藥物52種，其中抗菌藥物11種、61例。綜合文獻(xiàn)，抗菌藥物引起血尿的報(bào)道中以頭孢他啶較為常見(jiàn)，哌拉西林他唑巴坦鈉臨床報(bào)道較少。

哌拉西林他唑巴坦鈉抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、臨床應(yīng)用廣泛[7-8]。貧血、出血表現(xiàn)(包括紫癜、鼻衄、出血時(shí)間延長(zhǎng))、溶血性貧血、間質(zhì)性腎炎和腎功能衰竭是哌拉西林他唑巴坦鈉的罕見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率均僅為0.01%～0.1%。

藥物致血尿的病理改變主要為腎臟小血管發(fā)生病變，腎毛細(xì)血管斷裂或其通透性增加而導(dǎo)致[9]。其引起腎損害的機(jī)制有直接損傷腎細(xì)胞、影響腎細(xì)胞代謝過(guò)程或形成尿路梗阻、藥物致敏引起急性間質(zhì)性腎炎等。本例病歷中患者僅使用哌拉西林他唑巴坦鈉3次，尿常規(guī)中紅細(xì)胞數(shù)急劇上升，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)哌拉西林他唑巴坦鈉引起肉眼血尿的報(bào)告。其引起血尿機(jī)制尚不明確，有專(zhuān)家認(rèn)為哌拉西林與他唑巴坦鈉均主要經(jīng)腎臟排泄，易于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)積聚、濃縮，從而使局部細(xì)胞濃度較高，甚至達(dá)到中毒濃度，進(jìn)而損傷腎小管上皮細(xì)胞，損傷細(xì)胞膜，改變膜的通透性和離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，破壞胞漿線粒體等。最終使腎小管上皮細(xì)胞和乳頭廣泛壞死而引發(fā)血尿。另外，哌拉西林可與紅細(xì)胞膜表面蛋白共價(jià)結(jié)合，形成半抗原/蛋白復(fù)合物，激活補(bǔ)體，引起血管內(nèi)溶解，從而引發(fā)血尿[10-11]。

使用哌拉西林他唑巴坦鈉的臨床治療中，若患者出現(xiàn)無(wú)明顯誘因肉眼血尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)考慮是否為該藥所致。立即停藥或減量，一般預(yù)后良好，肉眼血尿可逐漸恢復(fù)正常。若患者血尿嚴(yán)重可給予靜脈推注地塞米松10 mg及靜脈滴注止血藥等對(duì)癥治療，同時(shí)鼓勵(lì)患者大量飲水，增加排出量，減輕藥物對(duì)腎血管的刺激[6-7]。一旦在用藥期間出現(xiàn)癥狀、體征及尿檢查異常，就應(yīng)考慮藥物所致血尿，需立即停藥并給予足量液體輸入，適當(dāng)應(yīng)用止血?jiǎng)┖偷厝姿杉∽⒒蜢o滴。防范的關(guān)鍵是嚴(yán)格掌握用藥指征，防止濫用。臨床醫(yī)師要熟悉常用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和基本的臨床藥理學(xué)知識(shí)，強(qiáng)調(diào)合理用藥，積極避免各種危險(xiǎn)因素。