張曉麗 劉 毅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院臨床藥理及化妝品檢測(cè)中心，南京， 210042

毛囊角化病(keratosis follicularis, Darier’s disease, DD, OMIM 124200)由Darier和White于1889年首次報(bào)道，是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病。DD由ATP2A2基因突變引起，具有完全外顯性和可變的表達(dá)能力[1]。該病呈反復(fù)發(fā)作的慢性病程，有多種臨床亞型，目前治療仍面臨挑戰(zhàn)。

1 遺傳基因與發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳基因 DD由染色體12q23-24.1上ATP2A2基因突變引起，該基因編碼肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2)，負(fù)責(zé)將鈣從細(xì)胞質(zhì)泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的高鈣濃度，在調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞間黏附及細(xì)胞分化中起重要作用[2]。所有患者均可檢測(cè)到ATP2A2基因突變。研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)270種家族性和散發(fā)性ATP2A2基因突變，突變位點(diǎn)分散在整個(gè)基因中，未發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)突變[3,4]。突變類型包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、缺失突變、剪切位點(diǎn)突變、插入突變等，部分患者可同時(shí)存在兩種ATP2A2突變類型[3]。目前多認(rèn)為DD存在表型異質(zhì)性，且基因型與DD表型的相關(guān)性尚不明確，但有研究發(fā)現(xiàn)位于SERCA2b蛋白S4-M4區(qū)域的突變與嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病表型存在顯著相關(guān)性[3,5]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 ATP2A2基因突變導(dǎo)致SERCA2表達(dá)降低或功能障礙，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度降低，橋粒和鈣黏蛋白功能受損，進(jìn)而影響表皮細(xì)胞間黏附[2,3]。此外，SERCA2功能障礙也可通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起細(xì)胞間黏附異常、細(xì)胞凋亡，組織病理學(xué)表現(xiàn)為棘層松解性角化不良[6]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激指一種鈣穩(wěn)態(tài)破壞引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白聚集的反應(yīng)，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的生理水平的非折疊蛋白反應(yīng)為包括分化在內(nèi)的細(xì)胞正常功能所必需，但慢性持續(xù)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)非折疊蛋白反應(yīng)持續(xù)活躍，引起細(xì)胞凋亡[7]。紫外線照射和高熱等刺激因素可加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而導(dǎo)致疾病惡化[7]。藥物分子伴侶美格魯特(Miglustat)是一種葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑，可減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)DD患者角質(zhì)形成細(xì)胞橋粒和黏附連接的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，進(jìn)一步支持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在DD發(fā)病機(jī)制中的作用[8]。

2 臨床表現(xiàn)

DD的首發(fā)年齡為6～20歲，多在青春期達(dá)到高峰，發(fā)病無(wú)性別差異。臨床特征為黃色到棕褐色的鱗屑性角化性丘疹和斑塊，常對(duì)稱分布于胸背部、發(fā)際線、面部等皮脂溢出區(qū)域及腋窩、腹股溝等皺褶區(qū)域，形成油膩外觀。指/趾甲受累可出現(xiàn)甲遠(yuǎn)端V形缺損、紅白相間的縱向條紋、甲下角化過(guò)度等，可作為診斷該病的重要線索。點(diǎn)狀白斑也可作為輔助DD診斷的特征之一[9]。點(diǎn)狀白斑常在角化性丘疹發(fā)生前數(shù)年或與之同時(shí)出現(xiàn)，不僅累及脂溢性區(qū)域，軀干、四肢均可廣泛受累[9]。手足部皮損常見(jiàn)，表現(xiàn)為掌跖點(diǎn)狀凹陷和手足背角化性丘疹，偶有黏膜受累。

該病的臨床表現(xiàn)受多種因素影響，如紫外線照射、摩擦、高溫、出汗過(guò)多、感染、妊娠等[3,10]；藥物因素，如碳酸鋰可誘發(fā)或加重DD，文獻(xiàn)中也有少數(shù)關(guān)于地爾硫卓、干擾素(IFN)-α加重DD的報(bào)道[11,12]。某些女性患者在月經(jīng)期前癥狀加重。

臨床亞型包括肥厚型、疣狀型、水皰大皰型、糜爛型和間擦部位為主型。其他罕見(jiàn)的臨床亞型如肢端出血型、節(jié)段型、角化型、帶狀皰疹型及粉刺型等也被報(bào)道[13]。節(jié)段型被認(rèn)為是一種遺傳鑲嵌現(xiàn)象，皮損通常沿Blaschko線分布，代表胚胎發(fā)生過(guò)程中分化細(xì)胞系的線性遷移[14]。合子后體細(xì)胞突變導(dǎo)致節(jié)段Ⅰ型，皮損通常局限于正常皮膚，沿Blaschko線單側(cè)分布；ATP2A2突變雜合子發(fā)生等位基因雜合性喪失導(dǎo)致節(jié)段Ⅱ型，病變更嚴(yán)重，線性分布的皮損出現(xiàn)在全身性DD中。少數(shù)情況下，DD也可僅局限于雙側(cè)臀部發(fā)病[15]。

3 并發(fā)癥和共病

DD病程慢性、反復(fù)發(fā)作，皮損的繼發(fā)性細(xì)菌/真菌感染是常見(jiàn)的并發(fā)癥，也可受單純皰疹病毒感染的影響而在原皮損及周圍皮膚出現(xiàn)卡波西水痘樣疹[16]。

近年有文獻(xiàn)報(bào)道DD有多種共病，提示本病是一種可累及多器官的綜合征[17]。ATP2A2突變可導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病，如：抑郁障礙、精神分裂癥、癲癇、智力障礙等，可能機(jī)制為皮膚和大腦共同起源于外胚層及ATP2A2基因在腦組織中廣泛表達(dá)[1,18]。一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)DD患者并發(fā)1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加至近2倍，可能是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和Ca2+耗竭引起內(nèi)源性蛋白翻譯后修飾改變或錯(cuò)誤折疊，從而產(chǎn)生新的自身抗原，激發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致β細(xì)胞破壞而發(fā)病[19]。此外，DD發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)升高，發(fā)病早于正常人，且女性發(fā)病率顯著高于男性[20]。

4 皮膚鏡與共聚焦顯微鏡表現(xiàn)

DD皮膚鏡下表現(xiàn)為位于粉紅色均質(zhì)背景中央的棕色多角形或卵圓形區(qū)域，周圍繞以白色光暈，分別對(duì)應(yīng)著組織病理學(xué)表現(xiàn)中的角化過(guò)度與棘層松解[21]。更高的倍數(shù)下可觀察到毛囊周圍有油膩性棕色斑片[15]。共聚焦顯微鏡檢查顯示不規(guī)則的蜂窩狀圖案和暗色的多邊形區(qū)域，對(duì)應(yīng)于棘層松解及基底層上裂隙；顆粒層可見(jiàn)大的、圓形、明亮的細(xì)胞，可能與組織學(xué)上特征性的“圓體”對(duì)應(yīng)；真皮乳頭內(nèi)迂曲擴(kuò)張的血管[22,23]。皮膚鏡與共聚焦顯微鏡檢查特征與DD典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)具有良好相關(guān)性，可用作DD的無(wú)創(chuàng)性輔助診斷工具，有助于排除其他有類似臨床特征的皮膚病。

5 常規(guī)療法及治療進(jìn)展

目前DD的治療仍面臨挑戰(zhàn)，治療目的為控制癥狀、預(yù)防感染及減少?gòu)?fù)發(fā)。避免高溫、出汗、紫外線、機(jī)械摩擦等加重因素，需每天涂抹防曬霜、穿寬松衣物、堅(jiān)持使用含尿素或乳酸的潤(rùn)膚劑作為日常保濕方案。繼發(fā)感染者應(yīng)局部和/或系統(tǒng)應(yīng)用抗菌藥物。

5.1 傳統(tǒng)治療 局部維A酸類藥物療效較好，糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及5-氟尿嘧啶等外用均有一定效果。有報(bào)道局部使用高濃度他卡西醇洗劑和防曬霜成功治療一例局限型DD患者，但維生素D3類似物在DD皮損中的作用尚不清楚[24]?？诜SA酸類藥物(阿維A酸、阿維A酯、異維A酸)對(duì)病情較重者療效最佳，但需長(zhǎng)期用藥。近期一項(xiàng)回顧性研究表明長(zhǎng)期系統(tǒng)應(yīng)用低劑量維A酸類藥物(每天0.2～0.5 mg/kg)對(duì)中、重度DD患者安全有效[25]。部分月經(jīng)前加重的女性DD患者連續(xù)口服避孕藥后皮損改善[26]。

藥物治療無(wú)效的患者也可選擇手術(shù)切除、皮膚磨削術(shù)、激光剝脫等治療，尤其是皮損較為局限、肥厚者。切除/剝脫的深度對(duì)其療效非常重要，因?yàn)橹委熒疃炔粔驅(qū)?dǎo)致早期復(fù)發(fā)，有研究認(rèn)為深度達(dá)真皮乳頭層才可成功治療[27]。脈沖染料激光治療DD可能通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)特性而發(fā)揮作用[28]。

合并多汗癥和難治性DD患者也可使用皮下注射A型肉毒素治療，A型肉毒素可抑制汗腺神經(jīng)節(jié)后交感纖維中乙酰膽堿的釋放，通過(guò)減少出汗改善DD癥狀[29]。維A酸類單藥治療不足以預(yù)防DD復(fù)發(fā)，PUVA聯(lián)合口服維A酸類藥物對(duì)DD治療效果顯著，且可維持長(zhǎng)期緩解[30]。一項(xiàng)小型試驗(yàn)研究表明在需系統(tǒng)治療的DD患者中，光動(dòng)力治療可作為DD的輔助療法，但不可替代維A酸類藥物[31]。

5.2 治療進(jìn)展 近年多種藥物被研究用于治療DD，但仍缺乏大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。環(huán)氧化酶(COX)-2 抑制劑對(duì)DD治療有一定效果，其可能的機(jī)制是增加對(duì)COX-2的抑制可減輕紫外線照射對(duì)ATP2A2基因表達(dá)的抑制程度[10]。2例DD患者每天2次使用3%雙氯芬酸鈉(COX抑制劑)凝膠治療后均獲得明顯改善，耐受性良好[32]。納曲酮是一種長(zhǎng)效阿片受體拮抗劑，低劑量時(shí)與μ1受體結(jié)合，同時(shí)納曲酮也是一種Toll樣受體拮抗劑，可導(dǎo)致TNF-α、IL-6和一氧化氮的減少，這些影響均與鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān)[33]。納曲酮治療DD的研究中，6例DD患者接受納曲酮5 mg和鎂200 mg每天1次治療，療程12周，結(jié)果顯示低劑量納曲酮對(duì)嚴(yán)重患者無(wú)效，僅輕中度患者臨床癥狀明顯改善[34]。一例11歲DD患者經(jīng)局部抗生素、糖皮質(zhì)激素及口服多西環(huán)素治療效果均不佳，口服氯化鎂(300 mg/d)試驗(yàn)性治療1個(gè)月后部分皮損明顯改善，但相關(guān)報(bào)道較少，其療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[35]。此外，促炎性細(xì)胞因子IL-6加入培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中可抑制ATP2A2基因表達(dá)，抗IL-6抗體有望用于治療該病或減少其復(fù)發(fā)[36]。美格魯特已被推薦用于治療囊性纖維化，將其加入DD患者角質(zhì)形成細(xì)胞中培養(yǎng)可促進(jìn)黏附連接和橋粒正常成熟[8]，提示美格魯特有望成為DD新療法，但還需臨床研究驗(yàn)證。

3例對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的重度、頑固性患者局部接受光子和電子束放射療法后皮損明顯改善并長(zhǎng)期緩解，但由于放射療法與腫瘤發(fā)生有關(guān)，僅將其作為DD治療的最后手段[37]。同種異體皮膚移植可促進(jìn)上皮再生、減少電解質(zhì)和蛋白質(zhì)漏出量、改善體溫調(diào)節(jié)和止血、減輕疼痛等，常用于治療全層皮膚燒傷[38]。有報(bào)道一例同種異體皮膚移植術(shù)治療重癥DD患者的報(bào)道[38]。該患者皮損糜爛超過(guò)30%體表面積且合并銅綠假單胞菌、白念珠菌感染和敗血癥，在應(yīng)用阿維A、抗生素和抗真菌藥的同時(shí)進(jìn)行同種異體皮膚移植術(shù)，排斥反應(yīng)較小，2個(gè)月后移植區(qū)皮膚完全愈合?；蛑委熑缒孓D(zhuǎn)錄病毒基因傳遞、位點(diǎn)特異性基因編輯技術(shù)等因轉(zhuǎn)染效率低、缺乏組織特異性和潛在的細(xì)胞毒性而受到限制[3]。

6 小結(jié)

DD是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，ATP2A2基因突變引起SERCA2功能障礙、Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞從而導(dǎo)致DD的發(fā)生。該病具有典型臨床表現(xiàn)，角化不良和棘層松解等特征性組織學(xué)表現(xiàn)有助于明確診斷，皮膚鏡及共聚焦顯微鏡檢查也可用作DD的輔助診斷工具。目前治療仍面臨挑戰(zhàn)，新型藥物如COX抑制劑、納曲酮、氯化鎂、抗IL-6抗體和美格魯特，放射療法和同種異體皮膚移植術(shù)等可為其提供新的治療選擇。此外，基因治療將有望治療該病，但需進(jìn)一步研究如何進(jìn)行安全有效的基因編輯干預(yù)。