張愛斌，于 瀟綜述，王玉平，陳兆峰審校

0 引 言

自古以來，便有“病從口入”一說，不言而喻，疾病與飲食習(xí)慣不可分割，胃癌亦是。源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤胃癌，其發(fā)病率及死亡率一直居高不下，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示其居于世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率的第5位，同時居于癌癥死亡率的第3位；研究表明胃癌的發(fā)生并不是某一單一因素促成，而是多病因多步驟共同導(dǎo)致的復(fù)雜過程，且飲食習(xí)慣在胃癌等疾病的發(fā)生發(fā)展中不容忽視[1-3]；相比較一些具有典型臨床特征的腫瘤，早期胃癌臨床特征并不具備特異性，大多數(shù)患者在初診時已處于中晚期，然而由于高昂的治療費用和現(xiàn)有治療方案的局限性，對于胃癌而言，預(yù)防是最有效的手段，因此從飲食方面入手有可能是最貼近日常生活的早期控制手段。

1 高糖飲食與胃癌發(fā)生的關(guān)系

在快節(jié)奏的生活模式下，為了迎合人們繁忙的工作學(xué)習(xí)，像飲料及甜點等含糖量較高的包裝食品紛至沓來，這些高糖食品由于具有高適口性、方便易攜、富含高能量營養(yǎng)素，順理成章成為備受歡迎的食品，一些人甚至以此為主食。美國一項研究中發(fā)現(xiàn)[4]，調(diào)查人員使用主成分分析從13466名隊列參與者中確定了4種主要的飲食模式，通過使用Cox回歸模型估計了總死亡率和癌癥死亡率的危險比，發(fā)現(xiàn)高糖飲食模式使得癌癥死亡率風(fēng)險增加33%。也有研究表明高糖高能量食物不僅是肥胖的重要誘因，更是包括消化道腫瘤在內(nèi)的多種疾病的不可忽視的重要危險因素[4-6]。

1.1高糖飲食引起腸道微生物改變誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生發(fā)展研究表明腸道微生物群的改變可能會誘發(fā)癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生和進展[7]，正常情況下，腸道微生物各個菌群彼此制約依存達到成動態(tài)平衡，以保證宿主正常的生理活動，然而飲食習(xí)慣、地理環(huán)境、以及一些抗菌藥物的使用都可造成其菌群失調(diào)。在一項研究中，研究者以廣西巴馬小型豬為研究對象，將其分成高脂高糖喂養(yǎng)組和普通喂養(yǎng)組，進行了為期30 d的飲食干預(yù)，利用16SrRNA 基因測序技術(shù)分析高脂高糖飲食對廣西巴馬小型豬腸道微生物生理機能、構(gòu)成、等方面的相關(guān)影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高脂高糖喂養(yǎng)使得其腸道菌群組成和比例發(fā)生紊亂，具體表現(xiàn)為腸道微生物的多樣性的降低以及菌群結(jié)構(gòu)的改變[8]。另外一研究表明通過RNA測序，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對宿主mRNA的甲基化修飾可以起到抑制效果，從而維持基因的穩(wěn)定性，然而腸道微生物改變使這種抑制作用將減弱，此外腸道菌群還可通過調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)、影響宿主代謝反應(yīng)及與腫瘤直接接觸等途徑促進腫瘤的發(fā)生和進展[9]。研究證實高糖飲食中的相關(guān)成分比如阿斯巴甜、蔗糖素和糖精不僅會破壞腸道免疫平衡[10]，使得腸屏障功能受損，而且會打破腸道微生物群的平衡，造成其多樣性降低，進而誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥，激活宿主先天免疫，誘導(dǎo)宿主信號通路改變，為幽門螺旋桿菌感染創(chuàng)造條件[11- 12]。

1.2高糖飲食引起超重肥胖誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)研究表明長期的高糖飲食供給機體的能量遠遠超過其體實際需求量，造成能量攝入與消耗之間供過于求，因而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪增加引起超重肥胖[12-14]，根據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示在≥18歲的成年人中，超重 [體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)≥25 kg/m2) ]和肥胖(BMI≥30 kg/m2)的患病率分別為39%和13%，且肥胖已被證實是是腎癌、胃賁門癌等13種不同癌癥的重要危險因素。在韓國的一個前瞻性隊列研究中，研究者發(fā)現(xiàn)持續(xù)性肥胖人群與發(fā)生胃癌的風(fēng)險呈正相關(guān)，與非持續(xù)性肥胖組相比較，其發(fā)生胃癌的風(fēng)險增加了11%，與持續(xù)性肥胖組相比較，發(fā)生胃癌的風(fēng)險增加了20%[12]。研究表明肥胖在腫瘤發(fā)生過程中的機制一方面在于肥胖會造成機體胰島素抵抗[15]，當(dāng)血糖持續(xù)升高時，高血糖將促使胰島素過量分泌，造成高胰島素血癥狀態(tài)，使得胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白降低，繼而游離胰島素樣生長因子1水平上升，此外長期高胰島素血癥降低了性激素結(jié)合球蛋白，使得循環(huán)中的雌激素和雄激素增加，以上均可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究還表明肥胖患者相比較正常體重的人群，不僅脂聯(lián)素會分泌增多，同時瘦素水平亦會升高；肥胖個體持續(xù)性瘦素水平升高會造成瘦素抵抗，使得機體向下丘腦傳遞的代謝信號受損，最終導(dǎo)致食欲不受抑制，能量代謝受阻，脂肪增加[5, 15]；此外瘦素還可以使炎癥持續(xù)存在，炎癥使得脂肪細胞釋放IL-1β、TNF-a及IL-6等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生增加，TNF-α可以通過激活核轉(zhuǎn)錄因子KB(nuclear factor-kappa B,NFKB)這一信號通路促進癌變，IL-6亦被證明是一個強致癌炎癥介質(zhì)，此外炎癥介質(zhì)還會激活腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞, 形成的炎性微環(huán)境隨后在癌癥信號通路的聚集點誘導(dǎo)組織損傷及DNA損傷誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，且被激活的炎性微環(huán)境可以加劇幽門螺旋桿菌的感染。研究表明炎癥介質(zhì)增多還可導(dǎo)致脂肪細胞釋放的脂聯(lián)素生成減少，不同于瘦素，脂聯(lián)素是脂肪細胞釋放的一種誘導(dǎo)凋亡的生物活性分子及胰島素增敏劑，它可以通過促進機體對葡萄糖的攝取，抑制其產(chǎn)生及降低肌肉中三酰甘油的攝取等途徑調(diào)控機體血糖及維持胰島素敏感性，因此脂聯(lián)素的減少會導(dǎo)致持續(xù)高血糖狀態(tài)，胰島素抵抗，從而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5, 12, 15-16]。

2 辣椒與胃癌發(fā)生的關(guān)系的研究

2.1 辣椒與慢性胃炎、癌癥等疾病發(fā)生的現(xiàn)狀研究與調(diào)查在我國的美食文化中，辣椒以其新鮮的蔬菜和調(diào)味品的雙重身份一直扮演著十分重要的角色，我國人民大多喜食辣，尤其四川、重慶、湖南、貴州等地，因而我國不僅是辣椒生產(chǎn)大國，更是辣椒消費大國，尤其近年以來，隨著火鍋文化的盛行，辣椒更是一舉成為備受人們青睞的食物。在日常生活中，辣椒與疾病的關(guān)系一直備受爭議。然而最近美國發(fā)表了關(guān)于美國、中國等國家的57萬人的人群研究報道指出經(jīng)常吃辣的人群相比較不吃辣對的人群全因死亡風(fēng)險會降低25%，惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡風(fēng)險可降低23%，心血管疾病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險亦可降低26%[17]。在一項以大鼠為研究對象的研究中研究者發(fā)現(xiàn)長期食用辣椒素可不僅可以使得TNF- α、IL-1β、IL-6和COX-2 mRNA等炎癥介質(zhì)基因的下調(diào)[18]，同時辣椒素還可以抑制胃炎模型中炎癥介質(zhì)基因的上調(diào)，阻斷炎癥細胞的浸潤，縮小了潰瘍面積，進一步證實辣椒素可抑制及預(yù)防慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展。

2.2辣椒預(yù)防癌癥發(fā)生的相關(guān)機制研究研究表明辣椒素可通過與其受體結(jié)合調(diào)控脂質(zhì)代謝，促進脂肪細胞因子的釋放，促進脂肪分解，抑制脂肪合成，從而達到減重的目的，進而通過控制體重預(yù)防肥胖在癌癥等疾病中的進展[19]。另一項研究表明，辣椒素是一種潛在的抗腫瘤化合物，它是第一個從食物中獲得的賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶-1(histone lysine-specific demethylase 1A,KDM1A)有效抑制劑，并且辣椒素還具有抑制胃癌增殖細胞遷移和逆轉(zhuǎn)細胞內(nèi)上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用，KDM1A是于2004年首次被發(fā)現(xiàn)的組蛋白甲基化的消除劑，同時有報道稱其在多種癌癥中均有過度表達并被認為是癌癥治療的藥物靶點，且KDM1A被證實可以促進癌細胞發(fā)生，此外辣椒素還可通過防止亞硝酸胺等致癌物的形成、誘導(dǎo)胰高血糖素樣肽-1分泌、改善血糖穩(wěn)態(tài)、降低膽固醇血脂含量、抗氧化、抵抗炎癥等多種途徑在不同類型的癌癥中體現(xiàn)其獨特的抗癌活性，同時研究表明辣椒素與常規(guī)化療藥物或放療聯(lián)合使用，不僅可以提高患者對癌癥治療的敏感性，減少其不良反應(yīng)，而且能增強患者的耐受性，比如乳腺癌及胃癌等癌癥[20-21]。

3 間斷禁食與胃癌發(fā)生關(guān)系的相關(guān)性研究

近年來，在快節(jié)奏生活的沖擊下，肥胖帶來的健康隱患日益凸顯，間斷禁食模式正好迎合了低熱量的飲食趨勢, 它是一種涉及反復(fù)周期性能量限制的飲食療法，因其多種健康益處而被廣泛采用，它包括隔天禁食24 h，非連續(xù)天每周禁食2 d(5+2 輕斷食)及限時喂養(yǎng)等模式。研究表明間斷禁食不僅可以促進機體新陳代謝、預(yù)防肥胖，而且能夠通過影響癌細胞的能量消耗、機體代謝物質(zhì)的及時轉(zhuǎn)運、優(yōu)化機體能量利用等生理過程進一步阻遏腫瘤形成，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，此外間斷禁食同時還可以降低心血管疾病、糖尿病、肥胖及癡呆癥等疾病的發(fā)病率[22-23]。

3.1間斷禁食通過重塑腸道微生態(tài)預(yù)防腫瘤發(fā)生近年來相關(guān)研究表明代謝綜合征和癌癥等各種疾病都與腸道菌群的生態(tài)失調(diào)有關(guān)[24]，其平衡受多種因素影響，飲食在這些眾多因素中不可忽視。在一項研究中，為研究不同禁食方案對健康小鼠腸道菌群的影響，采用16S rRNA法對糞便微生物群落進行分析，禁食組和非禁食組之間以及各亞組之間按每日禁食時間的不同，腸道微生物組成均發(fā)生了顯著變化，且這些當(dāng)間歇性禁食作為一種干預(yù)策略來塑造腸道菌群時，應(yīng)考慮每日禁食時間的長短[24]。在一項研究中[25]，通過對不同禁食應(yīng)激條件下鯽魚腸道微生物群落的研究，研究發(fā)現(xiàn)間歇性禁食不僅顯著提高了腸道超氧化物歧化酶和溶菌酶的生物活性(P< 0.05)，而且顯著提高了腸道微生物群的多樣性和生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定性(P< 0.05)，該研究揭示了間斷禁食可以建立穩(wěn)定的腸道細菌群落結(jié)構(gòu)，提高腸道微生物多樣性和宿主免疫力，且腸道微生物的營養(yǎng)調(diào)節(jié)與免疫功能之間可能存在密切聯(lián)系。在另一項研究中，通過對果蠅實施不同程度的間斷禁食方案，研究證實發(fā)現(xiàn)在成年期開始時，只需1個月的2 d喂食和5 d禁食方案就足以延長壽命，同時該研究亦表明間斷禁食后40 d的腸道顯示與年齡相關(guān)的病理顯著減少，腸道屏障功能改善，一些細菌的相對豐度也有改變，間斷禁食很可能是一種進化驅(qū)動力，這樣宿主就可以選擇能夠承受饑餓的微生物群成員，當(dāng)食物缺乏時，這些微生物可能會維持和提高宿主的生存，因此，恢復(fù)或重塑腸道微生態(tài)已被認為是預(yù)防和治療癌癥等疾病的新方法之一[26]。

3.2間斷禁食通過自噬及生酮飲食等機制預(yù)防腫瘤的形成研究表明自噬是間斷飲食條件下預(yù)防腫瘤形成的一個潛在機制，自噬可通過溶酶體降解途徑回收分子和清除受損的蛋白質(zhì)和細胞器，實現(xiàn)細胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)間斷禁食可以增加脫氫酶輔酶NAD+輔酶水平[27-28]，刺激沉默調(diào)節(jié)蛋白1，并促進自噬，自噬與致癌和抗癌都有一定關(guān)聯(lián)，但間斷禁食導(dǎo)致饑餓誘導(dǎo)的自噬可能保護正常細胞的惡性增殖，原因可能在于在禁食條件下，脂肪酸在肝中產(chǎn)生的酮體是大腦能量主要來源，且酮體已被證明可以通過表觀遺傳機制抑制組蛋白去乙?；?，減少腫瘤生長并促進細胞分化，此外，β-羥基丁酸酮體作為一種內(nèi)源性組蛋白去乙酰化酶抑制劑，導(dǎo)致下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，保護抵御氧化應(yīng)激。也有研究表明間斷禁食可以選擇性逆轉(zhuǎn)維生素c誘導(dǎo)的kras突變癌細胞中血紅素-加氧酶-1和鐵蛋白上調(diào)，從而增加活性鐵、氧種類和細胞死亡，且化療則可以進一步增強這種效果，以此延緩腫瘤進展，同時它也可以增加多種腫瘤對化療的敏感性[29]。另外一些研究指出間斷禁食在嚙齒動物和人類中通過激活DNA修復(fù)、熱休克蛋白伴侶途徑，抑制細胞增殖和細胞衰老，使得空腹血糖、胰島素、瘦素水平和脂聯(lián)素提高，增加胰島素敏感性，均有助于抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22, 27, 29]。

4 展 望

在快節(jié)奏生活下的每個人都應(yīng)該關(guān)注飲食習(xí)慣這一易控因素，深刻領(lǐng)會“病從口入”的內(nèi)涵，遠離甜食，嚴格管理體重，在日常飲食中適度攝入辣椒，間斷禁食，將以上飲食觀念運用于日常生活。雖然高糖飲食已被明確證實是癌癥等疾病的重要危險因素，但它與胃癌發(fā)生的具體機制依然有待研究；對于辣椒素而言，雖然它對機體的意義得到了一定的證實與認可，但辣椒與疾病的關(guān)系在日常生活中仍有很大爭議，希望今后更多的研究證實辣椒的功效，爭取讓其成有益于健康的飲食提倡，更好地運用于相關(guān)疾病的預(yù)防；目前關(guān)于間斷禁食的研究仍處于初步階段，且大量的數(shù)據(jù)來源于動物試驗，人體臨床試驗的數(shù)據(jù)依舊有限，如果大型隨機臨床試驗?zāi)軌蜢柟探车陌踩院陀行?，相信間斷禁食將可以更好地運用于生活及疾病預(yù)防。