鄭琳琳，焦笑笑，姚曉萌，周 琳

0 引 言

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)作為既往相對少見的腫瘤，近年來發(fā)病率顯著提高；其早期癥狀隱匿，初診確診率低，嚴重影響患者預后。消化系統(tǒng)是NEN發(fā)病最大分支，占全身NEN的65%～75%，一直是該領域研究重點[1]。2017年，《WHO內分泌器官腫瘤分類》最早提出了混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)的新概念，用于指代同時含有神經內分泌和非神經內分泌成分的混合性上皮性腫瘤，取代并拓展了混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)的概念[2]。2019年，《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》更新了這一概念。既往研究發(fā)現(xiàn)本中心收治患者中，消化系統(tǒng)NEN以胃的發(fā)病率居最高[1]。近來Zhang等[3]研究提出胃腸胰MiNEN中61.5%為胃原發(fā)。本研究回顧性分析53例胃混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤(gastric mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，g-MiNEN)患者的臨床資料，為進一步加深對該病的認知提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2013年1月至2020年6月由鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治，經病理檢查確診的17例及2010-2017年期間SEER數(shù)據(jù)庫收錄的36例g-MiNEN患者的臨床資料，并按照患者臨床資料來源分為本中心組與SEER組。疾病編碼(8244/3)參照第3版國際腫瘤學疾病分類(ICD-O-3)。本研究已簽署SEER數(shù)據(jù)研究協(xié)議，并通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(批準號：2021-KY-0242)。入組標準：①穿刺或術后病理診斷結果為g-MiNEN；②具有完整的臨床病理資料。排除標準：①其他部位腫瘤；②伴有心、肺等重要器官的嚴重疾病。

1.2研究方法回顧性分析g-MiNEN患者的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤分級、分期、手術方式、轉移和生存情況等。在包括胃在內的大部分消化系統(tǒng)MiNEN中，神經內分泌成分的增殖指數(shù)與經典的NEC一致，10個高倍顯微鏡視野下核分裂象計數(shù)>20/2mm2；Ki-67增殖指數(shù)>20%(>500個腫瘤細胞的熱點區(qū))[4]。53例g-MiNEN患者參照美國癌癥聯(lián)合會AJCC第八版胃癌分期標準重新分期。SEER僅記錄原發(fā)部位腫瘤是否行手術治療。本中心治療手段包括手術治療、化學治療、生物治療；治療方式包括手術治療、聯(lián)合治療及系統(tǒng)治療。系統(tǒng)治療指化學治療、生物治療或2種聯(lián)合的治療方式。聯(lián)合治療指手術治療聯(lián)合系統(tǒng)治療。生存時間為患者明確診斷至死亡或觀察終止所經歷的時間。本中心患者隨訪采用復查、電話及查閱病案室資料的方式，隨訪截至2021年7月1日。隨訪時間12.97～102.60個月；美國SEER數(shù)據(jù)庫患者隨訪時間0～165.00個月。

2 結 果

2.1 一般資料比較53例g-MiNEN患者中，男36例、女17例，首次就診年齡(63.25±11.12)歲，腫瘤直徑(4.76±2.57)cm。本中心患者臨床表現(xiàn)以上腹部疼痛、不適為主(70.6%)，反酸燒心4例(23.5%)、進食哽咽感3例(17.6%)、黑便2例(11.8%)、呃逆1例(5.9%)、體檢發(fā)現(xiàn)1例(5.9%)；出現(xiàn)癥狀至首次就診時間3.5(0.23～24)個月。本中心g-MiNEN患者16例行CT檢查，結果示胃壁局部增厚和明顯強化；17例行胃鏡檢查，鏡下表現(xiàn)為潰瘍型11例、隆起型4例、黏膜粗糙區(qū)2例，12例胃鏡下活檢病理結果為腺癌，1例為神經內分泌癌，1例為鱗癌。4例行血清胃泌素檢查，結果均陰性；10例行神經元特異性烯醇化酶檢查，3例高于正常值上限。

本中心患者中，16例非神經內分泌成分為腺癌，1例為鱗癌；16例神經內分泌成分為神經內分泌癌，1例為G3級神經內分泌瘤。SEER組患者神經內分泌成分均為神經內分泌癌，外分泌成分均為腺癌。本中心(8/13，61.5%)和SEER(14/28， 50%)2組患者均以低分化為主。2組g-MiNEN患者具體臨床基線資料比較見表1。

表 1 兩組g-MiNEN患者臨床病理資料比較

2.2局部及遠處轉移情況分析53例g-MiNEN患者最常見的轉移部位為淋巴結70.7%(29/41)，其次為肝15.2%(7/46)和骨6.5%(3/46)。本中心患者淋巴結受檢率88.2%(15/17)，陽性率60%(9/15)；SEER組淋巴結受檢率72.2%(26/36)，陽性率76.9%(20/26)。本中心和SEER兩組g-MiNEN患者肝轉移率分別為5.9%(1/17)、16.7%(6/36)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.234)；骨轉移率分別為0(0/17)、8.3%(3/36)。隨訪期間，本中心2例患者因腹壁結節(jié)穿刺活檢，經病理證實為腺癌成分轉移。

2.3治療、隨訪及預后分析本中心g-MiNEN患者16例(94.1%)行手術治療，手術方式以部分或全胃切除術為主(13例)，伴部分食管的胃切除術3例。9例行聯(lián)合治療，8例手術聯(lián)合化學治療，化療方案主要包括奧沙利鉑+亞葉酸鈣+替吉奧(FOLFOX)、依托泊苷+鉑類(EP)、奧沙利鉑+替吉奧(SOX)、多西他賽+順鉑、紫杉醇+順鉑；1例行手術治療、化療和生物治療(回輸CIK細胞)。7例單純行手術治療。1例采用SOX方案單純行化學治療。SEER數(shù)據(jù)庫僅記錄26例(72.2%)g-MiNEN患者行原發(fā)部位手術治療，其他治療方式未記錄在數(shù)據(jù)庫中。截止至觀察終點，SEER組g-MiNEN患者死亡21例(58.3%)，中位生存時間(18.28±21.60)個月。本中心患者組死亡8例(47.1%)，中位生存時間(37.56±27.84)個月。兩組g-MiNEN患者生存曲線比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.866，P=0.049)。見圖1。兩組g-MiNEN患者中，未行手術治療患者1、3、5年生存率分別為48.0%、19.2%、19.2%，行手術治療患者1、3、5年生存率分別為84.4%、45.1%、16.9%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.120，P=0.024)，見表2。性別、遠處轉移以及手術方式是g-MiNEN患者的獨立預后因素(P<0.05)，見表3。

圖 1 兩組g-MiNEN患者生存曲線比較

表 2 53例g-MiNEN患者的單因素預后分析

表 3 影響g-MiNEN患者預后 Cox風險模型

3 討 論

2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類曾采用MANEC命名同時含有內分泌和外分泌成分的腫瘤。不斷積累的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，在一些病例中外分泌成分不僅限于腺癌，神經內分泌成分也可能為NET。顯然MANEC僅適用于一部分混合性腫瘤的診斷[5]。WHO內分泌器官腫瘤分類提出MiNEN這一新概念，用來定義同時具有神經內分泌和外分泌、且2種成分在克隆水平(基因水平)有一定相關性消化系統(tǒng)神經內分泌腫瘤。本研究采用SEER數(shù)據(jù)庫和鄭州大學第一附屬醫(yī)院患者資料對比探討。SEER是北美最具代表性的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一，循證醫(yī)學資料總體樣本大，可為研究g-MiNEN提供有力依據(jù)。

g-MiNEN缺乏特異性臨床癥狀，可表現(xiàn)為上腹痛、進食哽咽感、呃逆、反酸、燒心或黑便等，提示早期胃鏡檢查的必要性。g-MiNEN內鏡下常表現(xiàn)潰瘍或隆起型腫物，70.6%(12/17)患者于基層醫(yī)院胃鏡下活檢首診為腺癌，僅依靠活檢診斷g-MiNEN存在不可靠性，推薦術后病理進一步證實[3]。既往報道該腫瘤發(fā)病部位常見賁門和胃底[6]。本中心g-MiNEN好發(fā)于賁門，SEER組多發(fā)于胃體。既往研究指出嗜鉻素A和NSE是可靠的血清學標志物[7]。本中心患者NSE陽性率低(30.0%)，診斷敏感性和特異性差，探究可輔助診斷或評估預后g-MiNEN的循環(huán)標志物具有必要性[8]。包括CT、MRI等解剖成像和68Ga-DOTATATE PET/CT、18F-FDG PET/CT等功能成像在內的影像學檢查是g-MiNEN診斷的重要方法[9]。本中心患者CT檢查應用最為廣泛(94.1%)，其在診斷最大徑<1 cm的淋巴結或肝轉移灶仍存在局限性[10]。

g-MiNEN確診取決病理檢查，嗜鉻粒蛋白A、突觸素、細胞廣譜角蛋白(CK)、神經細胞黏附分子(CD56)和NSE等腫瘤組織免疫陽性輔助診斷。g-MiNEN具有異質性，分化程度不一，絕大部分腫瘤的神經內分泌和非神經內分泌兩種成分為低分化，以MANEC多見，極少見混合性腺癌-NET。本中心14例為MANEC，其中1例為特殊類型的印戒細胞癌；1例為混合性腺癌-NET，1例為鱗癌-神經內分泌癌。近來國內研究指出，區(qū)域淋巴結和遠處轉移多數(shù)為單一成分，主要由神經內分泌成分侵犯，外分泌成分很少轉移至遠處器官[3]。

無遠處轉移的患者治療時，首先需評估根治性切除手術的可行性，優(yōu)先選擇伴周圍淋巴結清掃的部分或全胃切除術。無法進行手術患者新輔助化療后再次評估。本中心1例采用EP方案進行新輔助化療4周期，病灶明顯縮小后行全胃切除術，隨訪18個月后出現(xiàn)腎上腺、肝臟轉移。g-MiNEN中神經內分泌成分惡性程度高、侵襲性強，優(yōu)先選擇以鉑類(EP)為基礎的化療[11]；混合性腺癌-NET患者可選擇以5-氟尿嘧啶(FOLFOX、FOLFIRI)為基礎的化療。伴有遠處轉移的患者，尚無充分的臨床資料比較系統(tǒng)治療與姑息手術的生存獲益。轉移成分的差異使化療方案的選擇更具挑戰(zhàn)性。單一成分轉移且病理明確，需針對轉移部位腫瘤成分進行治療[12]；若轉移包含原發(fā)腫瘤所有成分或病理不詳，則針對原發(fā)腫瘤中最具侵襲性的成分選擇相應的治療方案。MiNEN兩種成分共同常見的基因突變包括TP53、BRAF、KRAS及APC等，可通過基因組測序了解腫瘤突變符合，篩選相應的免疫檢查點抑制劑進一步治療[13]。

混合性腫瘤的預后尚存在爭議。本中心患者中位生存時間較SEER組長，這可能與地區(qū)、人種和初診遠處轉移率低有關。AJCC 分期系統(tǒng)的預后價值尚待長期隨訪的大樣本研究進行驗證[14]。本研究顯示遠處轉移是預后的獨立危險因素，與近來的研究結論類似[14-15]。本研究亦證實性別為預后危險因素，考慮男性患者比例較大，仍需進一步探究性別對預后的影響。

綜上所述，g-MiNEN這一新領域尚缺乏充分的多中心臨床，本組總體樣本量較少，不可避免會出現(xiàn)一些統(tǒng)計學偏倚。目前在鑒別診斷、最佳診療策略等方面仍存在諸多問題。前瞻性、多中心、大樣本的研究可為多學科、多模式和個體化的治療提供理論基礎。早期胃鏡檢查、及早發(fā)現(xiàn)病灶、明確病理診斷、規(guī)范化治療對于延長患者的生存時間是很有必要的。醫(yī)生治療方案選擇上的主觀性會對患者生存和預后有一定影響，這也更說明隨機對照試驗的迫切性及多學科診療模式治療的重要性。