邢婷婷，高俊茶

(1. 河北北方學(xué)院 研究生學(xué)院，河北 張家口 075000; 2.河北省人民醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050051)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系統(tǒng)疾病常見的急腹癥之一，約80%的患者表現(xiàn)為輕癥呈自限性，但仍有10%～20%的患者會(huì)發(fā)展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、器官功能衰竭甚至危及患者生命。早期判斷AP嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)病情變化，對(duì)提高患者診治率及改善預(yù)后非常重要。一些反映炎癥程度的指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞之比(NLR)等在評(píng)估AP嚴(yán)重程度中具有重要的輔助作用，而單一、快速的生化指標(biāo)尤為重要。Presepsin為白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation 14，CD14)的裂解產(chǎn)物，是表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞表面的一種糖蛋白，對(duì)炎癥反應(yīng)的靈敏度較高，測(cè)量方便、快捷。Presepsin作為一種新型生物標(biāo)記物，它的臨床意義不只是局限于膿毒癥，近幾年來關(guān)于Presepsin與AP的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后等相關(guān)研究受到眾多學(xué)者的重視。本文從Presepsin在AP臨床應(yīng)用中研究進(jìn)展予以綜述，為臨床研究者提供新的思路。

1 Presepsin與AP的概述

AP是由遺傳或后天多種因素導(dǎo)致胰酶被激活后導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞壞死而引發(fā)的一系列免疫反應(yīng)，可引起局部水腫、出血，引發(fā)SIRS和多器官功能障礙(multiple organ dysfunction，MOD)，主要表現(xiàn)為突發(fā)劇烈的上腹部疼痛、血清胰腺蛋白酶、脂肪酶等水平上升[1]。近幾年，AP的發(fā)病率仍然在不斷上升[2-3]。在我國(guó)AP的病因主要是膽石癥、高三酰甘油血癥、過度飲酒等[4]。AP的發(fā)病機(jī)制，目前還不明晰，大多數(shù)研究者認(rèn)為AP是胰泡內(nèi)胰酶異常激活的結(jié)果[5-6]，胰泡內(nèi)胰酶被激活從而誘導(dǎo)正常胰腺組織的代謝紊亂，由此導(dǎo)致胰泡內(nèi)釋放的炎癥因子可引起炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中80%～90%的病人具有自限性，但仍然會(huì)有約20%的病人發(fā)展為SAP，胰腺局部出現(xiàn)出血和壞死，產(chǎn)生SIRS，導(dǎo)致全身多器官功能衰竭，病死率進(jìn)一步提高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及壽命[7-8]。因此，早期預(yù)測(cè)AP疾病嚴(yán)重程度，以便盡早制定預(yù)防和治療措施，盡量避免發(fā)生SAP及局部并發(fā)癥，從而降低AP患者的死亡率[9]。臨床上常用的評(píng)分系統(tǒng)和入院后常規(guī)檢測(cè)的炎癥指標(biāo)，用來評(píng)估AP的病情進(jìn)展情況具有重要作用，但其繁瑣或缺乏特異性而不能盡早對(duì)病情嚴(yán)重程度做出判斷[10]。然而Presepsin作為一種新型生物標(biāo)記物，近幾年在AP的研究中陸續(xù)開展并為研究者開拓了一條新的思路。

Presepsin是可溶性CD14的裂解產(chǎn)物，可參與炎癥反應(yīng)并可導(dǎo)致膿毒癥和多器官功能不全[11]。國(guó)外多項(xiàng)研究表明，Presepsin與膿毒癥的嚴(yán)重程度、預(yù)后呈正相關(guān)[12-14]。隨著Presepsin檢測(cè)方法越來越便捷，Presepsin與一些非感染性疾病包括腎功能不全、急性心肌梗死、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、農(nóng)藥中毒、早產(chǎn)及繼發(fā)性噬血綜合征等也有一定相關(guān)性[15]。

2 Presepsin的生物學(xué)特性

CD14是脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)-脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)復(fù)合物的受體, 是一種具有多種功能的細(xì)胞表面糖蛋白[16]。CD14分子的羧基端附著于細(xì)胞膜上，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，在Toll樣受體4(TLR4)的協(xié)助下傳導(dǎo)內(nèi)毒素信號(hào)[17]，逐級(jí)激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路分子，最終激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)，從而誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-1和IL-8等多種細(xì)胞因子的釋放[18]，從而活化炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活獲得性免疫系統(tǒng)，刺激單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放更多的細(xì)胞因子及細(xì)胞黏附分子等，觸發(fā)過度的全身炎癥反應(yīng)，并激活凝血和纖溶系統(tǒng)，引起SIRS、感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[12, 19]。CD14具有兩種形式，膜結(jié)合CD14(mCD14)和可溶性 CD14(sCD14)：mCD14 僅占機(jī)體CD14的極少部分，主要表達(dá)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表面，與LPS具有高度親和力；而sCD14則游離于血漿中，由mCD14脫落或CD14基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)直接分泌入血，是絕大多數(shù)CD14的存在形式，約占機(jī)體所有CD14存在形式的99%[20-24]。sCD14在血液循環(huán)中被蛋白酶D進(jìn)一步切割形成相對(duì)分子質(zhì)量為13 000的N段片段，稱為sCD14亞型(sCD14-ST)即Presepsin[20]。

Presepsin是由64個(gè)氨基酸殘基組成的主要表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞的一種糖蛋白，為可溶性白細(xì)胞分化抗原14裂解后的產(chǎn)物[20]。它是2004年第一次被發(fā)現(xiàn)，并于2011年被Mussap正式命名為Presepsin。Presepsin的生理功能及具體機(jī)制還不清楚，它可能作為調(diào)節(jié)因子，釋放入血后直接作用于T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞從而調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)[25]。而且，體內(nèi)外的研究多數(shù)指出了Presepsin對(duì)巨噬細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞的抑制活性，故單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的激活將受到調(diào)節(jié)或抑制[26]。單核/巨噬細(xì)胞存在于循環(huán)細(xì)胞中，并且在生理上存在這些細(xì)胞的基線激活。因此在健康的非膿毒癥患者中也可檢測(cè)出Presepsin水平[27]。一項(xiàng)關(guān)于Presepsin生理機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，正常新陳代謝的抗炎反應(yīng)中Presepsin水平未見明顯升高，因此認(rèn)為Presepsin的升高可能是病原體引發(fā)的細(xì)胞吞噬作用為關(guān)鍵因素。而近年來關(guān)于Presepsin在膿毒癥方面的研究非常多，Presepsin已被證實(shí)是最有希望成為診斷和評(píng)估膿毒癥的床旁檢測(cè)的生物標(biāo)志物之一[23-24, 28]。最近Yamaguchi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在無腎功能不全或膿毒癥的患者中，Presepsin與膽酶升高相關(guān)，而且Presepsin在膽汁中以高濃度存在，在庫(kù)普弗爾細(xì)胞中呈陽(yáng)性。因此，Presepsin的生物學(xué)功能有待進(jìn)一步挖掘。

3 Presepsin與AP的可能發(fā)病機(jī)制

隨著人們對(duì)AP病因的不斷挖掘，其發(fā)病機(jī)制也在不斷豐富，目前AP的發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。其中免疫細(xì)胞過度激活-炎性因子學(xué)說成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)方向。而單核/巨噬細(xì)胞是參與AP發(fā)病機(jī)制的主要免疫炎性細(xì)胞，AP發(fā)生時(shí)，自身消化導(dǎo)致胰腺受損，激活單核/巨噬細(xì)胞，從而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-6、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1, MCP-1 )、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等，而Presepsin可以視為活化單核/巨噬細(xì)胞對(duì)病原體產(chǎn)生反應(yīng)的見證。當(dāng)發(fā)生AP時(shí)，單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在胰腺及其周圍，通過一系列信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)激活Presepsin，產(chǎn)生類似感染發(fā)生時(shí)的全身免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，促使細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)及一氧化氮(NO)等導(dǎo)致過度的全身炎癥反應(yīng)[30]，進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)紊亂、缺血-再灌注損傷，凝血功能異常、微血栓形成等[19]，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致SIRS、急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性腎損害(acute kidney injury，AKI)等遠(yuǎn)處器官功能障礙，甚至危及患者生命。令我們感興趣的一項(xiàng)研究結(jié)果是，Presepsin與胰腺切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生甚至死亡都沒有相關(guān)性，與良性基礎(chǔ)疾病相比，惡性腫瘤患者中Presepsin水平顯著升高[31]。我們猜想Presepsin的激活可能與胰腺的某種功能相關(guān)。

4 Presepsin在AP患者臨床應(yīng)用的研究

4.1Presepsin與AP病情嚴(yán)重程度的研究進(jìn)展 依據(jù)最新的診治共識(shí)指南[4]，AP按照有無器官衰竭和并發(fā)癥分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、SAP，一旦發(fā)展至SAP，不僅患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、花費(fèi)增多，還嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命，因此早期識(shí)別患者病情嚴(yán)重程度，以便盡早制定預(yù)防和治療措施。陳建時(shí)等[32]對(duì)67例AP患者進(jìn)行了關(guān)于Presepsin的前瞻性研究，將入選的67例AP患者分為MAP組36例、MSAP+SAP組31例，測(cè)定納入患者入院2小時(shí)內(nèi)和健康對(duì)照組血漿Presepsin水平；研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAP組、MSAP+SAP組、對(duì)照組血漿Presepsin水平分別為(439.59±74.23)、(1097.82±93.15)、(97.31±21.57) ng/L，MSAP+SAP組Presepsin水平顯著高于MAP組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且Presepsin水平與APACHEⅡ評(píng)分、CT嚴(yán)重指數(shù)(CT severity index, CTSI)評(píng)估AP嚴(yán)重程度的結(jié)果一致。血漿Presepsin、PCT、CRP、白細(xì)胞(WBC)及血鈣水平預(yù)測(cè)MSAP+SAP患者的ROC曲線可見，Presepsin診斷MSAP+SAP的靈敏度優(yōu)于PCT、CRP、WBC和血鈣，特異度僅次于血鈣。由此可見，Presepsin早期評(píng)估AP嚴(yán)重程度具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。他們還進(jìn)行了AP的病因分析，結(jié)果顯示膽源性與高脂血癥性急性胰腺炎在不同分組中Presepsin水平具有顯著差異，佐證了Presepsin對(duì)該兩種病因所致AP嚴(yán)重程度的判斷價(jià)值。同樣，在張?jiān)路驳萚33]的167例AP患者的研究中，有類似結(jié)果，AP患者血清Presepsin水平明顯升高，SAP患者與MAP患者血清Presepsin水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果表明血清Presepsin水平與AP的病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。而且研究結(jié)果還顯示血清Presepsin預(yù)測(cè)SAP的價(jià)值優(yōu)于CRP和IL-35。另外，在Rotar等[34]研究中，選取了70名急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)患者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Presepsin水平與APACHEⅡ評(píng)分的嚴(yán)重程度一致，因此我們可以客觀認(rèn)為Presepsin水平與患者的嚴(yán)重程度相關(guān)。

關(guān)于AP病情嚴(yán)重程度的研究，幾乎都提示血清Presepsin水平與疾病嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性，且Presepsin預(yù)測(cè)SAP的價(jià)值往往比常規(guī)檢測(cè)的指標(biāo)如CRP、PCT、血鈣等更擁有自己的優(yōu)勢(shì)。

4.2Presepsin與AP預(yù)后 大多數(shù)AP的患者預(yù)后良好，有研究表明約10%～20%AP患者會(huì)發(fā)展至SAP[35], 并且隨著生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，胰腺炎的發(fā)病率逐年升高[36]。盡管近年來在SAP的發(fā)病機(jī)制和重癥監(jiān)護(hù)方面取得了進(jìn)展，但死亡率仍居高不下，并且與多臟器功能不全(包括呼吸、心血管和腎臟等)、局部并發(fā)癥、胰腺感染壞死密切相關(guān)[37]。在Lin等[38]的研究中，他們納入了85例SAP患者，檢測(cè)入院時(shí)Presepsin水平與臨床評(píng)分系統(tǒng)之間可能的相關(guān)性，回歸分析發(fā)現(xiàn)Presepsin水平與AP嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評(píng)分、APACHEII評(píng)分、Ranson評(píng)分及CTSI評(píng)分具有顯著相關(guān)性，然后繪制ROC曲線分析了Presepsin與上述評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)發(fā)生局部并發(fā)癥(59例)、器官衰竭(38例)及死亡(19例)的價(jià)值，結(jié)果表明Presepsin是預(yù)測(cè)SAP局部并發(fā)癥，器官衰竭和院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物，可能是預(yù)測(cè)SAP預(yù)后的可靠危險(xiǎn)分層生物標(biāo)記物。AP局部并發(fā)癥包括急性胰周液體積聚(acute peripancreatic fluid accumulation，APFC)、急性壞死組織積聚(acute necrotic collection, ANC)、包裹性壞死(walled-off necrosis, WON)、胰腺假性囊腫(pancreatic pseudoeyst, PPC)等，前兩種多發(fā)生在疾病早期(一般為1～2周)，后兩者經(jīng)常發(fā)生在AP晚期(大多數(shù)在4周以后)，SAP患者發(fā)生的機(jī)會(huì)較大[39]。無論早期并發(fā)癥還是晚期并發(fā)癥，很容易發(fā)生胰周感染，一旦發(fā)生感染，患者的死亡率將進(jìn)一步升高[40]，盡早發(fā)現(xiàn)SAP患者胰周感染的癥狀，及時(shí)采取預(yù)防性和治療性措施可提高患者生存率及生活質(zhì)量[41]。龍江超等[42]的研究納入SAP患者128例，發(fā)現(xiàn)合并胰周感染的患者血清Presepsin水平明顯高于沒有合并胰周感染的患者。ROC曲線分析表明血清Presepsin水平預(yù)測(cè)胰周感染的曲線下面積為0.894，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于傳統(tǒng)指標(biāo)CRP及PCT；這一結(jié)果提示我們Presepsin水平過高可能是預(yù)測(cè)SAP合并胰周感染的潛在指標(biāo)。國(guó)內(nèi)另外一個(gè)研究報(bào)道[43]，在納入的120例AP患者中，Presepsin水平不僅與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而且Presepsin水平在死亡患者中顯著高于存活的患者，預(yù)測(cè)AP死亡的價(jià)值高于PCT和D-二聚體。有研究者搜集了2010-2018年數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于AP感染性并發(fā)癥的所顯示的全部文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示Presepsin是最有前途的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)之一[44]。

總之，Presepsin水平對(duì)預(yù)測(cè)AP患者預(yù)后有一定價(jià)值，并且可聯(lián)合其他指標(biāo)更好地評(píng)估患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況。Presepsin可以用ELISA法和化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法快速測(cè)定，而且可以使用肝素抗凝血清、血漿、乙二胺四乙酸抗凝血清等標(biāo)本檢測(cè)Presepsin。這將為我們?cè)谂R床科研中提供便捷。

5 Presepsin在代謝調(diào)節(jié)中的作用

Roncon-Albuquerque等[45]研究發(fā)現(xiàn)CD14基因缺陷的小鼠不會(huì)因高脂飲食出現(xiàn)肥胖，也不會(huì)出現(xiàn)肥胖相關(guān)病癥，如胰島素抵抗、心血管疾病等，甚至還會(huì)延長(zhǎng)小鼠的壽命。這提示我們，CD14可能介導(dǎo)與肥胖相關(guān)生成素的表達(dá)。另外，F(xiàn)ernandez-Real等[46]發(fā)現(xiàn)，在高脂肪飲食小鼠模型中，脂肪組織表達(dá)的CD14有助于胰島素抵抗的發(fā)生及調(diào)節(jié)腸系膜脂肪組織炎癥活性。CD14參與調(diào)節(jié)脂肪生成、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)PS可能是CD14激活、脂肪生成、肥胖引起的炎癥及胰島素抵抗的原因最可能的一種假說[47]。我們知道，Presepsin是可溶性CD14切割后的一部分，它在炎癥反應(yīng)中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，但其是否繼承了CD14基因表達(dá)代謝調(diào)節(jié)功能，目前還沒有相關(guān)深入研究。人體中富含甘油三酯的脂蛋白中含有LPS，而高甘油三酯血癥也是引起AP的重要病因，然而，Presepsin水平升高與高甘油三酯血癥性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制尚未有相關(guān)報(bào)道。

6 總結(jié)與展望

Presepsin是近幾年的一種新型生物標(biāo)記物，是一種急性時(shí)相反應(yīng)物，其在膿毒癥診斷及評(píng)估中具有較高臨床價(jià)值。隨著醫(yī)學(xué)研究者對(duì)Presepsin的進(jìn)一步研究及實(shí)驗(yàn)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)Presepsin的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能局限在膿毒癥等感染性疾病，其測(cè)量方法方便又快捷，有期望成為臨床醫(yī)生床旁即時(shí)測(cè)定的生物標(biāo)志物之一。