柴小偉 陸正梅

1同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海，200092；2珠琳鎮(zhèn)中心醫(yī)院，云南省文山市，663300

據(jù)估計(jì)，大約50%的男性和女性在一生中會(huì)經(jīng)歷某種形式的脫發(fā)，僅在中國(guó)，受脫發(fā)影響的男性就超過1億[1，2]。其中斑禿(alopecia areata, AA)和男性雄激素性脫發(fā)(androgenic alopecia, AGA)在臨床中比較常見，它們?cè)谥袊?guó)的患病率分別為0.27%和21.3%。為了改善脫發(fā)癥狀和促進(jìn)毛發(fā)再生，臨床上常采用口服藥物、局部外用以及毛發(fā)移植等治療措施。然而，它們存在著療效差、副作用大、復(fù)發(fā)率高以及價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，一些替代性治療如激光治療脫發(fā)逐漸在臨床得到應(yīng)用，因此本文將對(duì)激光治療脫發(fā)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 低能量激光

自1967年研究人員發(fā)現(xiàn)激光可以促進(jìn)毛發(fā)再生之后，低能量激光(low-level laser therapy, LLLT)治療脫發(fā)便逐漸得到廣泛的應(yīng)用。由于它能夠促進(jìn)AGA患者的毛發(fā)再生，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且性別之間沒有明顯差異，于2007年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療AGA。它治療脫發(fā)的理想波長(zhǎng)范圍在650～750 nm，理想的光療時(shí)間為16周且每周小于60分鐘[3]。

毛囊小型化是AGA患者重要的病理特征。而毛囊的大小和形狀與毛囊中毛乳頭細(xì)胞(dermal papilla cell, DPC)的數(shù)量有關(guān)，因此DPC衰退會(huì)導(dǎo)致毛發(fā)稀疏和脫落。在研究LLLT對(duì)體外人DPC生長(zhǎng)的影響時(shí)，Joo等[4]發(fā)現(xiàn)LLLT通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑促使人DPC的增殖。同時(shí)，Panchaprateep等[5]通過比較AGA患者LLLT治療前后DPC蛋白質(zhì)組的差異性表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)LLLT能通過增加細(xì)胞外基質(zhì)以及膠原蛋白的含量促使毛乳頭和毛囊體積增大。同時(shí)LLLT也可直接通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路以及間接通過與毛發(fā)基質(zhì)和DPC的相互作用來促進(jìn)毛發(fā)基質(zhì)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期，誘導(dǎo)毛干伸長(zhǎng)[6]。

近年來，許多臨床研究表明LLLT聯(lián)合其它治療手段如微針，富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)，5%米諾地爾等可以提高其治療脫發(fā)的療效。其中，一項(xiàng)回顧性研究指出聯(lián)合使用LLLT與PRP以及微針可以有效改善AGA患者的癥狀，在第12周和第23周毛發(fā)密度分別增加(81±5)根/cm2和(57±7)根/cm2[7]。Liu等[8]通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LLLT聯(lián)合局部外用5%米諾地爾與單一治療組相比能夠明顯改善女性型脫發(fā)患者的毛發(fā)直徑和密度，降低油脂分泌，然而Ferrara等[9]通過雙盲半頭對(duì)照試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)兩者的聯(lián)合使用對(duì)男性AGA患者的癥狀無(wú)明顯改善，這可能與患者性別、激光照射頻率、脫發(fā)嚴(yán)重程度等有關(guān)。

LLLT除了治療AGA外，對(duì)于治療AA、化療引起的脫發(fā)以及瘢痕性脫發(fā)如額部纖維化性脫發(fā)、毛發(fā)扁平苔癬也有一定的療效。

2 點(diǎn)陣激光

目前臨床上關(guān)于點(diǎn)陣激光治療脫發(fā)研究較多的主要是非剝脫性鉺玻璃(erbium glass, Er: Glass)點(diǎn)陣激光和剝脫性CO2點(diǎn)陣激光。Er: Glass點(diǎn)陣激光常用的兩種波長(zhǎng)1540 nm和1550 nm均可使AGA和AA患者的毛發(fā)再生[10-13]。與Er: Glass點(diǎn)陣激光相比，CO2點(diǎn)陣激光治療脫發(fā)的相關(guān)研究比較少。據(jù)研究表明，CO2點(diǎn)陣激光治療AGA可以明顯增加患者的頭發(fā)數(shù)量以及密度，同時(shí)比傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素注射更能顯著的改善AA的癥狀，沒有明顯的不良反應(yīng)[14，15]。聯(lián)合局部外用曲安奈德噴霧劑也是治療頑固性AA的有效方法[16]。點(diǎn)陣激光與其他激光相比，具有損傷小，恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)；另外點(diǎn)陣激光對(duì)黑色素沒有親和力，因此不會(huì)對(duì)毛發(fā)造成損傷。

點(diǎn)陣激光會(huì)在皮膚造成許多小的熱損傷柱，形成被正常皮膚包圍的微治療區(qū)。合適的激光能量可激活毛囊干細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)期；能量過高則導(dǎo)致潰瘍和瘢痕形成，抑制毛發(fā)再生。因此適宜能量的激光可能通過形成合適的炎癥微環(huán)境來激活毛囊干細(xì)胞，促進(jìn)毛發(fā)再生。在點(diǎn)陣激光照射后，影響毛發(fā)生長(zhǎng)的重要因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及Wnt10b的表達(dá)增加[17]。其中Wnt10b是分泌型糖蛋白，通過典型的Wnt/β-catenin信號(hào)通路傳遞信號(hào)，調(diào)節(jié)毛囊由休止期向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)變。另外點(diǎn)陣激光造成的熱能會(huì)上調(diào)熱休克蛋白如HSP-27，促進(jìn)毛囊干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[18]。因此點(diǎn)陣激光促進(jìn)毛發(fā)的再生可能與傷口愈合過程中的炎癥微環(huán)境、毛囊周圍血管生成、Wnt/β-catenin通路激活以及HSP-27表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

3 準(zhǔn)分子激光

308 nm準(zhǔn)分子激光(excimer laser, EL)是目前研究最廣泛的激光之一。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于光療趨勢(shì)的研究報(bào)告顯示：采用EL治療皮膚病的患者數(shù)量以每年29%的速度增長(zhǎng)[19]。EL是一種由惰性氣體和鹵化物氣體組成的新型激光，可提供308 nm波長(zhǎng)的紫外線B，已被FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚科的白癜風(fēng)、銀屑病和特應(yīng)性皮炎等。EL通過靶向照射精確治療患處，因此適合局部病變，如頭皮、手掌和腳底等。Lee等[20]通過Meta分析指出113例AA患者經(jīng)過EL治療后，50.2%的患者至少有75%的毛發(fā)得到重新生長(zhǎng)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此EL是治療AA安全有效的非侵入性方法。它對(duì)成人和兒童的斑片型AA有效，而對(duì)全禿和普禿的效果不明顯，其中過敏性體質(zhì)(atopic diatheses)是其不良的預(yù)后因素。最常見的不良反應(yīng)是輕度紅斑，其它如色素沉著，瘙癢，皮膚輕度脫皮等，不需要停止治療或額外治療[20]。EL治療脫發(fā)的具體作用機(jī)制尚未闡明，可能與其產(chǎn)生的紫外光使T淋巴細(xì)胞DNA損傷或者斷裂，從而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞增殖減少有關(guān)。

除了AA外，EL對(duì)于治療額部纖維化性脫發(fā)和毛發(fā)扁平苔蘚也有一定的療效。

4 激光輔助給藥

治療脫發(fā)的挑戰(zhàn)之一是將藥物導(dǎo)向合適的靶點(diǎn)，即位于角質(zhì)層之下的毛囊。皮膚角質(zhì)層由角質(zhì)形成細(xì)胞組成，厚約10～15 μm，起著屏障作用，所以大多數(shù)皮膚上的局部用藥生物利用度只有5%左右[21]。新興的激光技術(shù)除了能夠直接促進(jìn)毛發(fā)再生之外，也能夠改善局部藥物在皮膚的滲透性，如米諾地爾[11，14]、非那雄胺溶液[22]、生長(zhǎng)因子溶液[23]、脂肪細(xì)胞來源的間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基(adipocyte-derived mesenchymal stem cells-conditioned media，ADSC-CM)[24]等，從而改善脫發(fā)癥狀。其中，ADSC-CM富含許多促進(jìn)毛囊活化的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子如VEGF，胰島素樣生長(zhǎng)因子，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，血小板源性生長(zhǎng)因子等。將1550 nm Er: Glass點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部應(yīng)用ADSC-CM能夠促進(jìn)AGA患者的毛發(fā)再生，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[24]。點(diǎn)陣激光除通過光熱分解作用在皮膚表面形成垂直的微通道外，還可能與皮脂相互作用，進(jìn)而破壞皮膚角質(zhì)層的屏障功能，增加抗脫發(fā)藥物的皮膚輸送。另外，藥物的生物利用度也受微治療區(qū)的密度、激光通量、熱凝固層的厚度以及給藥時(shí)間的影響。Pidal等[21]對(duì)接受2940 nm 鉺釔鋁石榴石點(diǎn)陣激光輔助給藥的患者進(jìn)行術(shù)后活檢，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用點(diǎn)陣激光后 24小時(shí)內(nèi)使用藥物可達(dá)到較好的治療效果。目前，仍有許多正在研究的關(guān)于點(diǎn)陣激光輔助給藥的臨床試驗(yàn)，如1927 nm銩點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部應(yīng)用富含毛發(fā)生長(zhǎng)因子的KeraFactor治療AGA(NCT04882969)等，見表1。

表1 近年來在臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)的激光聯(lián)合局部用藥治療脫發(fā)的臨床研究

5 總結(jié)

本綜述闡述了激光單一或聯(lián)合藥物治療脫發(fā)在臨床應(yīng)用、基礎(chǔ)研究的最新進(jìn)展(表2)。除了本文所提到的激光治療脫發(fā)外，還有中胚層療法、微針療法和富血小板血漿也成為潛在的脫發(fā)治療方式。雖然目前研究發(fā)現(xiàn)激光治療脫發(fā)是一種安全有效的方法，但是仍有很多不足之處，如大多數(shù)臨床研究的樣本量比較小且隨訪時(shí)間短，研究結(jié)果容易產(chǎn)生偏倚。同時(shí)，在基礎(chǔ)研究上，對(duì)于激光治療脫發(fā)的具體作用機(jī)制尚未完全闡釋清楚。因此，需要投入更多高質(zhì)量的基礎(chǔ)研究以及臨床試驗(yàn)來闡明激光治療脫發(fā)的作用機(jī)制和最佳治療方案。

表2 2020年以來在國(guó)際期刊上發(fā)表的激光治療脫發(fā)的相關(guān)措施