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川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，四川南充，637000

臨床資料患者1，女，32歲。因“頭面部紅斑、丘疹、膿皰、脫發(fā)1年”就診。患者1年前于我院確診為肺腺癌，予以口服阿法替尼40 mg/d治療，患者用藥后1周后出現(xiàn)頭面部紅斑、丘疹，皮損逐漸加重且出現(xiàn)膿皰，面積逐漸增多并伴隨脫發(fā)?；颊呒韧?、家族史無特殊。體格檢查：雙肺未聞及干濕啰音，心臟腹部查體無特殊。皮膚科情況：面部可見紅斑、丘疹，頭皮可見散在紅斑，上覆密集粟粒大膿皰，部分丘疹膿皰破潰、黃色滲液，部分頭皮可見厚層油膩性痂及脫發(fā)(圖1)。輔助檢查：血常規(guī)、肝功未見異常。診斷：阿法替尼引起的痤瘡樣藥疹。治療：予以甲硝唑氯霉素涂劑、夫西地酸乳膏外用，并告知患者皮疹是由阿法替尼引起，建議患者于腫瘤科復(fù)診。2周后隨訪患者，患者訴已將阿法替尼換藥為阿美替尼，皮疹已部分消退，囑患者繼續(xù)外用藥物。2個月后隨訪患者，皮疹已完全消退。

圖1 面部可見紅斑、丘疹，頭皮可見片狀融合紅斑，上覆密集粟粒大膿皰，頭皮部分丘疹膿皰破潰后出現(xiàn)黃色滲液，部分頭皮可見痂及脫發(fā) 圖2 患者鼻部、口周、眉間及額部可見密集丘疹、膿皰，部分丘疹周圍可見鱗屑，部分丘疹上覆血痂，頭皮可見散在丘疹及鱗屑

患者2，男，48歲。因“頭面部丘疹、膿皰伴瘙癢3天”就診?；颊?個月前于我院就診確診為非小細(xì)胞肺癌，10天前開始口服阿法替尼40 mg/d治療，用藥1周后面部出現(xiàn)丘疹、膿皰伴瘙癢，頭皮可見少量散在丘疹。體格檢查：心肺腹查體無特殊。皮膚科情況：患者鼻部、口周、眉間及額部可見密集丘疹、膿皰，部分丘疹周圍可見鱗屑，部分丘疹上覆血痂，頭皮可見散在丘疹及鱗屑(圖2)。輔助檢查：血常規(guī)、肝功未見異常。診斷：阿法替尼引起的痤瘡樣藥疹。治療：口服依巴斯汀片10 mg日1次，外用夫西地酸乳膏。1個月后隨訪：患者皮損基本消退，但出現(xiàn)全身皮膚干燥，囑患者外用皮膚屏障修復(fù)乳。

討論表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白，與其同源配體結(jié)合后導(dǎo)致其自磷酸化激活后參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[1]。EGFR突變使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)從非活性狀態(tài)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，導(dǎo)致EGFR即使在無配體刺激時，蛋白磷酸化也持續(xù)增加[2]。因此，EGFR調(diào)控的缺失導(dǎo)致了許多人類疾病，其中最重要的就是癌癥[1]。阿法替尼作為EGFR抑制劑(EGFRI)之一，已被批準(zhǔn)為治療EGFR突變肺癌患者的一線藥物[3]。阿法替尼現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床，而該藥物的主要毒性反應(yīng)之一就是皮膚不良反應(yīng)，最常見為痤瘡樣藥疹，也可出現(xiàn)皮膚干燥、濕疹、色素沉著、毛發(fā)改變、指甲改變等[4]。在2015年的一項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，痤瘡樣藥疹、皮膚干燥、瘙癢癥都對健康相關(guān)生活質(zhì)量有顯著的負(fù)面影響[5]。

EGFR的激活在皮膚中起著重要的作用，如促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、存活和運(yùn)動，以及調(diào)節(jié)分化和角化[6]。在EGFRI引起的各種皮膚不良反應(yīng)中，它們都發(fā)生在已知表達(dá)EGFR的部位，即基底表皮細(xì)胞、皮脂腺、毛囊外根鞘、毛干以及毛細(xì)血管系統(tǒng)[7]。EGFRI引起的痤瘡樣藥疹在病理中表現(xiàn)為無菌性化膿性毛囊炎[8]，但有研究顯示，在使用EGFRI后出現(xiàn)痤瘡樣藥疹患者的皮損處，毛囊蠕形螨的密度顯著高于健康成年人群的平均值，且蠕形螨密度與年齡或者性別沒有相關(guān)性[9]。伴隨丘疹和膿皰的表皮破裂往往會導(dǎo)致細(xì)菌重疊感染，Lacouture等[10]一項研究報告稱，在接受EGFRI治療的癌癥患者中，約有三分之一的患者在皮疹部位發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌感染。也有研究發(fā)現(xiàn)在患者皮膚中抗菌肽如RNase7的表達(dá)減少[11]。這些研究都支持EGFRI可能導(dǎo)致抗菌防御機(jī)制受損的可能。2020年一項對EGFRI引起的痤瘡樣藥疹的基礎(chǔ)研究[12]中發(fā)現(xiàn)，EGFRI與共生的定植于富含皮脂部位的痤瘡丙酸桿菌合作，共同有效地誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞IL-36γ的表達(dá)，并驅(qū)動IL-8介導(dǎo)富含中性粒細(xì)胞的炎癥，這是與EGFRI相關(guān)的痤瘡樣藥疹的致病標(biāo)志，這也與痤瘡樣藥疹患者皮損中廣泛的中性粒細(xì)胞浸潤相一致[10]。EGFRI對IL-8的影響也被認(rèn)為是其他誘導(dǎo)不良反應(yīng)的機(jī)制[13]，活化的中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶會進(jìn)一步導(dǎo)致組織破壞，使表皮中細(xì)胞間連接喪失，基底層角質(zhì)形成細(xì)胞退化。

EGFR被認(rèn)為是多種表皮功能的重要調(diào)節(jié)因子，實驗發(fā)現(xiàn)EFGR的激活過程，中止了所有已知的角質(zhì)形成細(xì)胞分化的基本過程[14]。EGFRI抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的EGFR，通過干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的生長、分化等功能，破壞皮膚屏障，從而在四肢或者皮疹區(qū)域出現(xiàn)干燥、瘙癢、脫屑等現(xiàn)象[4]。有文獻(xiàn)指出，EGFRI能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子，繼而誘導(dǎo)皮損處真皮中肥大細(xì)胞的聚集，P物質(zhì)通過神經(jīng)激肽-1受體激活這些肥大細(xì)胞，導(dǎo)致瘙癢介質(zhì)的釋放[15]。

痤瘡樣藥疹通常表現(xiàn)為分布于皮脂分泌旺盛部位的丘疹和膿皰，但與痤瘡不同的是，痤瘡樣藥疹的皮疹中不會出現(xiàn)粉刺、結(jié)節(jié)和囊腫。皮疹最初為毛囊中心性的丘疹，伴瘙癢，逐漸發(fā)展為膿皰，膿皰可融合形成膿湖，可累及頭部，頸部，軀干和近端上肢[16]。痤瘡樣藥疹的嚴(yán)重程度與EGFRI的療效和患者預(yù)后直接相關(guān)。預(yù)防和早期處理皮膚毒性可防止患者因不良反應(yīng)而自行減少藥量或停藥[16]。痤瘡樣藥疹應(yīng)根據(jù)其分級采取不同措施：1級(<10%體表面積或沒有瘙癢)：可以用局部藥物治療如抗菌軟膏、低效糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；2～3級(10%～30%體表面積，觸痛，瘙癢，伴或不伴雙重感染)通常需要系統(tǒng)治療，如四環(huán)素類藥物、低劑量的異維A酸，但預(yù)防性使用四環(huán)素可能不會減輕皮疹的嚴(yán)重程度，一般需要避免系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素[16]。有文獻(xiàn)報道甲硝唑能有效地減少蠕形螨密度[17]，并且在皮疹的管理中也是有效的[4]。相關(guān)瘙癢可以使用抗組胺藥治療，同時神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑已有用于治療相關(guān)瘙癢癥的報導(dǎo)[15]。對于皮膚干燥，應(yīng)指導(dǎo)患者避免一些使皮膚水分丟失的做法 (如使用沐浴露、刺激性肥皂以及用非常熱的水洗澡)，并囑患者早期使用潤膚劑[16]。

阿法替尼作為EGFRI的一種，廣泛用于癌癥患者的治療，隨著該藥物在臨床運(yùn)用的增多，皮膚科臨床醫(yī)生應(yīng)提高對這種皮膚不良反應(yīng)的認(rèn)知，注意與痤瘡、玫瑰痤瘡、顏面播散性粟粒性狼瘡、細(xì)菌性毛囊炎、嗜酸性膿皰性毛囊炎等疾病鑒別。對于皮膚不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制、不同類型皮疹的準(zhǔn)確治療方法需要更多的探究以及臨床經(jīng)驗的積累。