車炫霖 粟 娟 陳明亮

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科，湖南長沙，410008;2皮膚腫瘤與銀屑病湖南省重點實驗室，湖南長沙，410008;3皮膚健康與疾病湖南省工程研究中心，湖南長沙，410008;4國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南長沙，410008

臨床資料患者，女，65歲，因全身水皰伴瘙癢15個月來我院就診?；颊咦栽V15個月前(2014年9月)因“咽喉炎”口服中成藥后前臂開始出現(xiàn)散在黃豆大緊張性水皰，破裂后留下紅色糜爛面，伴有少量滲出，無發(fā)熱咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉等不適。曾于當?shù)蒯t(yī)院就診予以激素等治療后無明顯好轉(zhuǎn)，遂出院。出院后患者繼續(xù)中醫(yī)治療，全身皮損仍未見明顯好轉(zhuǎn)，為求進一步治療，遂于我院就診。患者既往有膽囊炎、膽囊息肉樣病變，無特殊家族史。

體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：軀干、四肢紅斑及散在淺表紅色糜爛面，表面無明顯滲液，周圍少量結(jié)痂。軀干四肢散在大小不等水皰，皰壁較厚，尼氏征(-)。組織病理示表皮下水皰，水皰內(nèi)可見嗜酸粒細胞浸潤(圖1)，直接免疫熒光(DIF)顯示C3和IgM沿真皮交界處呈線性沉積，IgA、IgG陰性。

圖1 活檢標本顯示表皮下水皰伴嗜酸粒細胞浸潤(HE，×40)

實驗室檢查及輔助檢查：糖化血紅蛋白、甲功三項、狼瘡全套、風濕全套、結(jié)核抗體、HIV、梅毒RPR TPHA等指標均無異常。血紅蛋白水平降低(77 g/L)，平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)和平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)正常。部分凝血活酶激活時間(APTT)輕度延長(74.70s)，凝血酶原時間(PT)和凝血酶時間(TT)正常。診斷：大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)。經(jīng)口服潑尼松(60 mg/d)等綜合治療，患者全身皮損干燥結(jié)痂，無新發(fā)水皰。出院后第二天，患者因口腔大血腫就診于口腔科和血液科(圖2)。自2015年6月以來，她有口腔和牙齦出血病史，未予任何治療。實驗室檢查示血紅蛋白水平降低(55 g/L)，MCH及MCHC水平降低，血小板計數(shù)異常(491×109/L)。FⅧ因子活性降低(0.6%)，因子抑制劑效價高(血漿66.8 BU/mL，正常<0.6 BU/mL)。Ⅸ、Ⅹ因子活性正常，APTT明顯延長(180 s)，PT、TT正常。根據(jù)以上臨床癥狀和相關(guān)檢查，患者被診斷為BP合并AHA。采用潑尼松(60 mg/d)、人凝血酶原復(fù)合物聯(lián)合環(huán)孢素(100 mg/d)治療。出院后定期到皮膚科、血液科門診隨訪觀察，按醫(yī)囑定期服藥。目前采用潑尼松(15 mg/d)聯(lián)合環(huán)孢素(100 mg/d)維持治療，患者病情穩(wěn)定5年以上。

圖2 出院第2天出現(xiàn)口腔血腫

討論獲得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)的發(fā)生與患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗 FⅧ的自身抗體有關(guān)，其每年的發(fā)病率為 1.5/106。該病發(fā)病突然，多數(shù)患者出現(xiàn)皮膚、肌肉或軟組織、黏膜自發(fā)性出血，70%～90%的患者出現(xiàn)危及生命或嚴重出血，需要止血或輸血治療。如果不及時診斷和治療，患者的生命往往受到威脅，總體死亡率為15%～42%[1]。約50%左右的AHA為特發(fā)性的，而另外一半與一些基礎(chǔ)疾病有關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、腫瘤、產(chǎn)后狀態(tài)[1]、藥物過敏、疫苗接種、皮膚病(如銀屑病，大皰性類天皰瘡)等[2]。

目前報道的BP合并AHA，多為老年患者，具體發(fā)病機制尚不清楚?？赡芘c因子Ⅷ和BPAG2膠原XⅦ結(jié)構(gòu)域之間的序列同源性有關(guān)[3]。血清中的抗因子Ⅷ抗體可能與BPAG2蛋白的中央膠原樣結(jié)構(gòu)相互作用，從而誘導(dǎo)了抗Ⅷ 因子抗體降低[3]。大多數(shù)患者在單用潑尼松或聯(lián)合免疫抑制劑治療后病情好轉(zhuǎn)或得到完全緩解。然而，部分AHA合并BP患者的抗體效價通常較高，單用糖皮質(zhì)激素往往不能很好地清除抑制劑，因此多數(shù)報道采用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺作為清除抑制劑的一線治療。盡管如此，環(huán)磷酰胺的療效仍不盡人意，有的患者甚至無法耐受，在沙歡歡等[4]報道的病例中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療效果較差，轉(zhuǎn)用利妥昔單抗后對抗體的產(chǎn)生有明顯的抑制作用[5]。對一些不能耐受其他免疫抑制藥物的危重患者，可考慮使用環(huán)孢素，必要時可使用濃縮紅細胞、血漿置換。我們的患者是一位因子抑制物高效價的老年婦女，使用潑尼松聯(lián)合環(huán)孢素治療效果滿意。盡管目前病例數(shù)較少，隨機對照試驗的開展有難度，但根據(jù)目前的相關(guān)研究來看，激素聯(lián)合環(huán)孢素是一種很重要的治療方式，但具體用藥的指征、劑量、頻率等還有待進一步研究。長期使用維持劑量的藥物和定期隨訪是必要的，因為疾病在治療完全緩解后也可能復(fù)發(fā)。