趙丹清吳金濤

河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 心內(nèi)科，鄭州450003

心房顫動(atrial fibrillation，AF)作為常見的心律失常之一，全球患病率升高。截止到2010年，全球約有近4 000萬AF患者[1]。我國35～75歲人群AF患病率約為1%，且隨年齡增長而增加。＞80歲人群患病率高達(dá)7.5%[2-3]。其中約一半的患者在診斷明確前并不知情。同時AF 可導(dǎo)致心力衰竭(heart failure，HF)、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作及心源性猝死等并發(fā)癥，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。老齡化與低知曉率嚴(yán)重影響了AF 患者診斷、治療及預(yù)后情況。二尖瓣返流(mitral regurgitation，MR)是常見的心臟瓣膜疾病之一，其中二尖瓣瓣葉形態(tài)正常，但由于左心室或左心房擴(kuò)張而使瓣葉不能正常接合的MR 被稱為功能性MR[6]。既往研究[7]發(fā)現(xiàn)，AF 患者常伴有功能性MR，兩種疾病常相互促進(jìn)，進(jìn)一步增加患者的HF 相關(guān)住院率和全因死亡率。因此，早期的診斷與規(guī)范化治療，對減少此類患者HF、卒中等不良事件的發(fā)生具有臨床意義。

1 二尖瓣返流的病理生理及分類

二尖瓣是由二尖瓣瓣環(huán)(MV)、二尖瓣瓣葉、腱索、乳頭肌共同組成。其結(jié)構(gòu)保證二尖瓣的正常打開與關(guān)閉，其中任何一部分出現(xiàn)異常都可能導(dǎo)致MR。由于缺血、退化或風(fēng)濕等原因造成二尖瓣的小葉、腱索、乳頭肌以及二尖瓣環(huán)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，所產(chǎn)生的MR 被稱為原發(fā)性MR；當(dāng)二尖瓣瓣葉形態(tài)正常，由于左心室或左心房擴(kuò)張而使瓣葉不能正常接合引起的MR 稱為功能性MR[8]。以左心室收縮功能受損和/或舒張功能受損時二尖瓣結(jié)構(gòu)正常為典型特征。其中還有一種特殊的功能性MR，被稱為心房功能性MR[9]，指發(fā)生在AF 和左室功能正常或射血分?jǐn)?shù)保持不變的HF 患者的MR。當(dāng)AF患者左心室功能正常時，盡管左房沒有正常收縮，心室收縮足以使二尖瓣環(huán)收縮到正常的狀態(tài)。但當(dāng)心室功能開始減退時，心室代償不能再維持二尖瓣功能的狀態(tài)[10]。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，功能性MR 比原發(fā)性MR 更常見，且預(yù)后更差。

2 二尖瓣返流的診斷

經(jīng)胸二維超聲檢查操作簡便，但其易受臨床操作的限制，不能清晰顯示某些結(jié)構(gòu)，如二尖瓣瓣環(huán)，需要對其進(jìn)行多角度觀察評估。因此，MR 的嚴(yán)重性可能被低估[12]。無論是原發(fā)性還是功能性MR，經(jīng)食道超聲心動圖均能準(zhǔn)確地識別MR 潛在的原因和機(jī)制。經(jīng)食道超聲測量瓣葉長度、角度、接合的距離及長度和幕狀區(qū)，有助于評估功能性MR 對各種介入治療的適用性。

三維超聲心動圖，尤其是實時三維經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)，可直接測量靜脈收縮平面來克服二維超聲的局限性。對診斷和指導(dǎo)治療二尖瓣瓣膜疾病價值優(yōu)于傳統(tǒng)的經(jīng)胸二維超聲。這種心動圖可以獲得高質(zhì)量的二尖瓣圖像，能更加準(zhǔn)確的評估瓣膜情況。應(yīng)用于MR 疾病中，實現(xiàn)返流式射流和流入?yún)^(qū)的流動約束的三維圖像的全面可視化，從而評估MR 程度[13]。對于不同的影像學(xué)檢查方法，一些研究[8]認(rèn)為，經(jīng)胸二維超聲技術(shù)能對MR 進(jìn)行功能評估，TTE能準(zhǔn)確預(yù)測瓣膜修復(fù)的可行性，二維和三維超聲心動圖進(jìn)行多模態(tài)評估是最佳的[14]。

結(jié)合我國現(xiàn)階段臨床條件，對MR 的診斷主要依據(jù)經(jīng)胸二維超聲心動圖。通過綜合定性指標(biāo)和定量指標(biāo)，將MR 程度分為輕度、中度或重度[8]。定性指標(biāo)包括二尖瓣形態(tài)、MR 彩色血流和連續(xù)波信號。半定量評價指標(biāo)包括肺靜脈血流和二尖瓣血流模式。定量指標(biāo)包括有效返流口面積、返流容積和返流分?jǐn)?shù)。擴(kuò)大的左心房和左心室及增高的肺動脈壓力為診斷重度的MR 提供了補(bǔ)充依據(jù)。重度原發(fā)性MR 通常被定義為有效返流口面積≥40 mm2和返流容積≥60 m L，由于功能性MR 較原發(fā)性MR 有較差的預(yù)后，故建議用較低的閾值來定義重度的功能性MR。Saran等[15]研究結(jié)果及最近的美國和歐洲心臟瓣膜指南均建議把有效返流口面積≥20 mm2和返流容積≥30 mL 定義為重度的功能性MR[16-17]。但是，MR 導(dǎo)致心搏量減少＞50%的數(shù)值取決于左心室舒張末容積和左心室射血分?jǐn)?shù)[18]，這可能解釋了一些研究發(fā)現(xiàn)雖然有效返流口面積值較小，但預(yù)后不良的原因。

3 心房顫動與功能性二尖瓣返流相互促進(jìn)

AF時由于心房喪失收縮功能，使左心房淤血及負(fù)荷增加，長此以往可導(dǎo)致左心房代償性擴(kuò)大。當(dāng)AF發(fā)生時，左心房擴(kuò)大，由于二尖瓣環(huán)與左心房相鄰，兩者之間缺乏保持結(jié)構(gòu)的纖維骨架，二尖瓣后葉易受心肌纖維牽拉發(fā)生位移，從而引起MR 不全[19]。此外，AF時房室同步收縮的喪失或快速的心室率直接引起心動過速性心室心肌病，可導(dǎo)致左心室收縮功能不全和左心室擴(kuò)大。左心室擴(kuò)大可致乳頭肌頂端移位而引起正常的瓣葉接合喪失，從而引起功能性MR[9，20]。Gertz等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與AF復(fù)發(fā)的患者相比，經(jīng)AF 導(dǎo)管消融恢復(fù)竇性心律的功能性MR 患者左房直徑和二尖瓣瓣環(huán)尺寸明顯減小，MR 程度顯著降低，證明AF 可導(dǎo)致功能性MR 的發(fā)生，并隨著AF的發(fā)展引起中、重度功能性MR。但也有研究[22]顯示，單純的二尖瓣環(huán)擴(kuò)張并不總是引起中、重度MR，MR 的形成也依賴于左心室擴(kuò)張及左心室功能不全引起的瓣葉接合的喪失。因此，AF能否單獨引起中、重功能性MR 尚不明確。

另一方面，長期的功能性MR，近一步加重心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，促進(jìn)AF 的發(fā)生和維持[7，23]。同時有研究[24]表明，心室重構(gòu)、HF等因素都是引起AF的危險因素。另一動物試驗研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，隨著MR 持續(xù)時間延長及心房纖維化程度增加，心房內(nèi)出現(xiàn)區(qū)域不同且程度不一致的心肌纖維化，這可能通過影響傳導(dǎo)速度而促進(jìn)AF 的發(fā)生。此外，功能性MR 也是AF導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的危險因素[27]。

4 心房顫動合并功能性二尖瓣返流的臨床危害

4.1 心力衰竭及全因死亡

AF合并功能性MR 在臨床上較為常見，功能性MR 嚴(yán)重程度與患者全因死亡及HF相關(guān)住院具有較強(qiáng)的相關(guān)性。在一項303例患有Q 波心梗的患者研究[17]中，按照是否伴有功能性MR 分為兩組(194 vs 109)，平均隨訪5 a，經(jīng)過單因素與多因素分析后發(fā)現(xiàn)，功能性MR 與全因死亡獨立相關(guān)(P＜0.05)。另外一項對梅奧診所1 256例擴(kuò)張型心肌病患者進(jìn)行回顧性分析的研究[28]顯示，功能性MR 占全部患者的24%，平均隨訪2.5 a，發(fā)現(xiàn)重度功能性MR 是全因死亡和HF 相關(guān)住院的獨立預(yù)測因素(HR=2.0，95%CI=1.5～2.6，P＜0.000 1)。Agricolau團(tuán)隊[29]對404名患有缺血性及非缺血性左室功能障礙和輕度MR 及以上的患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后，中度至重度MR(HR=2.7，95%CI=1.2～6.1，P=0.003)是心源性死亡的獨立預(yù)測因子。而AF 本身可導(dǎo)致HF，顯著增加致殘率和死亡率。Realise AF作為一項橫斷面觀察性調(diào)查[30]，通過對多地區(qū)、國家超過1萬的AF 患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HF 的患病率從陣發(fā)性AF到持續(xù)性AF，再到永久性AF，呈遞增趨勢。同時另一項研究[31]也證實了這一觀點。該研究回顧性隊列研究分析在1997～2002年區(qū)間年齡＞65歲確診AF的共433 123例患者，通過對所有患者進(jìn)行短期、中期及長期隨訪，發(fā)現(xiàn)AF與并發(fā)癥死亡率相關(guān)，一年內(nèi)約四分之一的患者有死亡事件發(fā)生。美國心臟病學(xué)會通過對經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)的AF患者進(jìn)行為期1 a的隨訪后分析發(fā)現(xiàn)，伴有AF 的患者一年死亡率或HF 率較無AF 患者更高[32]。Kaur等[33]研究通過Meta回歸分析，以評估重度功能性MR 患者經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)(MitraClip)術(shù)后發(fā)生AF的情況，共納入了4 079例功能性MR 患者，其中約52%的患者發(fā)生了AF，進(jìn)一步分析表明發(fā)生AF與一年死亡率獨立相關(guān)。因此，AF合并功能性MR，及隨后引起的HF，可顯著增加患者的住院率和死亡率。

4.2 卒中及短暫腦缺血發(fā)作

AF可導(dǎo)致患者缺血性腦卒中，既往研究[34]通過對290例非風(fēng)濕性AF 患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，平均隨訪7.4 a，發(fā)現(xiàn)在其95例左心房橫徑(LAD)≥48 mm 的患者中，重度MR 患者較輕度MR 患者有著顯著較低的卒中發(fā)生率(9%vs 25%，χ2=3.95，P=0.047)，證明在非風(fēng)濕性AF 患者中，MR 可能對腦卒中有保護(hù)作用，特別是左心房擴(kuò)大的患者。其結(jié)果認(rèn)為MR 可能對左心房有沖刷作用，致使該類患者有較低的血栓風(fēng)險，但這一機(jī)制并未被充分證實。然而，Arnaud 等[35]團(tuán)隊通過對8 675例AF患者進(jìn)行回顧性分析，研究了MR 與血栓栓塞事件的相關(guān)性。在研究人群中有838(10%)例MR 患者，其中135(16%)例為重度MR，平均隨訪2.5 a，發(fā)現(xiàn)與無MR 患者相比，伴有MR 患者有更高心血管死亡率，但有相似的血栓栓塞風(fēng)險。即使是重度MR 也與無MR 患者有相似的血栓栓塞風(fēng)險，研究提示MR 并不降低AF 引起腦卒中的風(fēng)險。所以，MR 與AF 所致的腦卒中的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

5 心房顫動合并功能性二尖瓣返流的治療進(jìn)展

AF和功能性MR 常常共存并相互促進(jìn)，可顯著增加患者的HF相關(guān)住院率和全因死亡率。然而對于AF合并功能性MR 患者，目前最佳的治療方法尚不明確。

5.1 藥物治療

既往研究[36]發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)過充分的藥物治療，可以改善部分癥狀和降低MR 的嚴(yán)重程度，但這種藥物效果容易反復(fù)，其死亡率和HF 相關(guān)住院率仍較高。Agricola等[28]通過對404 名左心室收縮不全伴輕度及以上功能性MR 患者進(jìn)行前瞻性研究，平均隨訪4 a，發(fā)現(xiàn)即使經(jīng)過最佳的藥物治療，AF合并功能性MR 患者在其出院時仍有87%的患者存在功能性MR，而且這類患者出院后仍有較高的HF事件發(fā)生率。另外，Nasser等團(tuán)隊[37-38]也通過對163名HFr EF患者進(jìn)行平均50 mon隨訪，評估其功能性MR 改善或惡化變化的情況，發(fā)現(xiàn)近三分之一的HFr EF患者存在嚴(yán)重的功能性MR。盡管接受了最佳的抗HF治療，大約20%的非嚴(yán)重功能性MR 患者的MR 程度仍有進(jìn)展，嚴(yán)重的功能性MR 與不良的左室重構(gòu)和不良的預(yù)后相關(guān)。以上研究結(jié)果表明，僅經(jīng)過常規(guī)藥物治療不能顯著改善該類患者的臨床預(yù)后。

5.2 外科治療

根據(jù)當(dāng)前歐洲心臟病協(xié)會指南[39]，只有經(jīng)歷冠脈搭橋的重度功能性MR 的患者才被建議同時行二尖瓣外科治療，而單純二尖瓣外科治療功能性MR 被建議為IIb類適應(yīng)證和C 級證據(jù)。因此，許多患者因為外科處理的高風(fēng)險或并發(fā)癥及無明確的生存獲益而沒有進(jìn)行外科治療[15，28]。既往研究[40]通過對682例患者回顧性分析，將不同術(shù)式的患者分為二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)(mitral valve annuloplasty，MVA)組與非MVA 組。對比兩組預(yù)后，發(fā)現(xiàn)MVA對嚴(yán)重左室功能障礙的重度MR 患者的死亡率無明顯差異。長期以來，人們一直認(rèn)為，對于患有嚴(yán)重功能性MR 的患者，修復(fù)優(yōu)于置換。但是，Michael等[41]團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，將251例嚴(yán)重缺血性MR 患者隨機(jī)分為MV 修復(fù)組和MV 置換組，平均隨訪12 mon，結(jié)果顯示，置換組死亡率較高(17.6% vs 14.3%，P=0.45)。但兩組之間復(fù)合心臟終點的累積死亡率沒有顯著差異(P=0.068)。修復(fù)組有較高的HF 事件發(fā)生率，幾乎超60%患者伴有中度MR 復(fù)發(fā)，導(dǎo)致更多的HF住院及AF復(fù)發(fā)的發(fā)生。Sakaguchi等團(tuán)隊[42]通過對經(jīng)MV 修復(fù)的20例持續(xù)性AF合并功能性MR 的患者平均隨訪2 a，評價彩超及臨床事件指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)雖然經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)可以改善部分MR 分級情況(P＜0.001)，但在AF合并功能性MR，尤其在左心室擴(kuò)張和過多的瓣葉束縛的患者中，僅MV 修復(fù)可能不足以實現(xiàn)MR 的長期矯正。

5.3 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)

相對于外科治療，經(jīng)MitraClip是一種低風(fēng)險的治療方法，但指南僅建議應(yīng)用于外科治療功能性MR 風(fēng)險較高的患者(IIb類適應(yīng)證和C 級證據(jù))。有研究[43]前瞻性分析279例伴有3+/4+度MR 患者，按照術(shù)式不同分為MitraClip 與常規(guī)二尖瓣外科手術(shù)兩組，平均隨訪4 a，發(fā)現(xiàn)MitraClip常需要手術(shù)進(jìn)行輔助治療，從而得出MitraClip 治療功能性MR 的效果劣于外科治療。與外科手術(shù)相比，雖然MitraClip在治療高危患者中表現(xiàn)出相似的安全性和更短的住院時間，但是，MitraClip組中MR 復(fù)發(fā)率更高，再手術(shù)風(fēng)險增加[44]。一份病例研究[45]也發(fā)現(xiàn)，患者接受MitraClip治療功能性MR 后3 d出現(xiàn)了單葉裝置附著和后葉損傷，又進(jìn)行二尖瓣置換術(shù)，才使肺動脈高壓明顯改善、左心房容積減少。然而與藥物治療相比，研究[46]發(fā)現(xiàn)，在COAPT 試驗中，中、重度功能性MR 伴HF 的患者經(jīng)Mitra-Clip治療較單純藥物治療有較低的HF住院率和死亡率。此外，最新研究[31]也顯示，在經(jīng)導(dǎo)管行MR修復(fù)的患者中，事先存在的AF 與患者術(shù)后不良的臨床結(jié)局相關(guān)，表明與無AF 患者相比，MR 合并AF患者行經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)的臨床效果更差。而且經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)僅糾正了MR，但對事先存在的AF無明顯治療作用。

5.4 房顫導(dǎo)管消融

導(dǎo)管消融近年來逐漸成為陣發(fā)性和有癥狀的持續(xù)性AF的主要治療策略之一。既往研究[47]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管消融較抗心律失常藥物在1 a內(nèi)將AF 復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低了65%，證明了導(dǎo)管消融治療陣發(fā)性和有癥狀的持續(xù)性AF 在維持竇性心律、改善生活質(zhì)量等方面明顯優(yōu)于藥物治療。然而，對于AF合并中、重度功能性MR 的患者，電生理醫(yī)生往往因為擔(dān)心其消融有效性及心血管獲益而沒有廣泛的行導(dǎo)管消融治療。目前僅有幾個研究評價了AF合并MR 患者行導(dǎo)管消融治療的效果。Gertz等[21]回顧性比較了首次AF導(dǎo)管消融患者中53例患有中、重度功能性MR 伴正常左室收縮功能(左室射血分?jǐn)?shù)≥50%)與相匹配的不伴或僅伴輕度的功能性MR 的AF 患者行導(dǎo)管消融的效果。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)成功導(dǎo)管消融恢復(fù)竇性心律的患者，其MR 與左房大小明顯縮小。隨后的一份病例報告也描述了一位重度功能性MR 伴左室收縮功能正?；颊撸?jīng)導(dǎo)管消融后MR 程度得以明顯改善[48]。另一項研究[49]比較了陣發(fā)性AF伴有顯著的原發(fā)性或功能性MR 患者行導(dǎo)管消融治療的效果，該研究顯示，與伴有原發(fā)性MR 患者相比，伴有功能性MR 的AF 患者經(jīng)成功導(dǎo)管消融后MR 嚴(yán)重程度的改善更為顯著(11/34，32.4%vs 23/31，74.2%；P=0.001)，且伴有功能性MR 的AF患者房性心律失常復(fù)發(fā)率也有低于伴有原發(fā)性MR 患者的趨勢(32.6% vs 56.6%，P=0.02)。這些發(fā)現(xiàn)也與Zhao等[50]的研究結(jié)果相一致。Gertz等[51]也研究了MR 對AF導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)左心房大小是AF復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。然而，另一項對216例行導(dǎo)管消融治療的長程持續(xù)性AF 患者研究[50]顯示，MR 和左心房大小都是AF復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。值得注意的是這些研究都包括了原發(fā)性和繼發(fā)性MR 患者。另外，不管是由于長期的AF 導(dǎo)致了左心室收縮功能不全，或是由于事先存在的心室心肌病導(dǎo)致了隨后的功能性MR 和AF，大多數(shù)AF合并功能性MR的患者均存在左心室收縮功能不全。同時我們最近的一項研究[52]結(jié)果顯示，通過對接受AF消融的功能性MR 患者進(jìn)行回顧性分析，平均隨訪20.7±16.8 mon，發(fā)現(xiàn)對于AF合并中、重度MR 的心功能不全患者，經(jīng)導(dǎo)管消融恢復(fù)竇性心律其MR 程度明顯改善，左房和左心室出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)重構(gòu)。而對于AF復(fù)發(fā)的患者，其MR 程度未見明顯改善，心臟亦未見明顯逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，所以導(dǎo)管消融可能是該類患者治療的有效選擇。

6 結(jié)語

長期的AF 可導(dǎo)致左心房擴(kuò)大、二尖瓣環(huán)擴(kuò)張和功能性MR，而功能性MR 又可促進(jìn)AF 的發(fā)生和維持，兩種疾病常共存并相互促進(jìn)。AF 合并功能性MR 患者較一般AF患者有更高的HF相關(guān)住院率和全因死亡率，嚴(yán)重影響人類健康。雖然目前臨床上對該類疾病的治療有了很大進(jìn)展，但其治療效果仍不十分理想。由于單純藥物治療效果欠佳，外科和新的器械治療被逐漸關(guān)注，但許多患者因為外科處理的高風(fēng)險或并發(fā)癥及無明確的生存獲益而沒有進(jìn)行外科治療。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)已被廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重功能性MR，而根據(jù)當(dāng)前指南與最佳的藥物相比，該技術(shù)是否增加患者生存獲益仍需進(jìn)一步研究。同時，既往研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)僅糾正了MR，但對事先存在的AF 無明顯治療作用。近幾年導(dǎo)管消融被認(rèn)為是對持續(xù)性AF與有癥狀的陣發(fā)性AF 有效的治療方法，研究發(fā)現(xiàn)AF 導(dǎo)管消融后患者恢復(fù)竇性心律，可有效降低MR 程度、改善心臟重構(gòu)，但也面臨著AF 復(fù)發(fā)率高、需要多次消融等不足。因此，對于AF 合并功能性MR患者的最佳治療方法的選擇尚不明確，隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步可能出現(xiàn)更加合適的治療方法，需要更多大量、長期的研究去驗證。