茍青青，李 鴻

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科，重慶 400016）

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第八版糖尿病地圖顯示，全球共有4.63 億糖尿病患者，其中我國排名第1，已超過1 億[1]。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以慢性高血糖為特點的代謝性疾病，長期的糖代謝紊亂會導致全身多器官組織的慢性損害及功能障礙，其中眼部損害較為常見，在致盲性眼病中占據(jù)重要位置[2]，因此糖尿病相關性眼病受到臨床高度重視。本文將對糖尿病所致眼部各結(jié)構(gòu)改變及并發(fā)癥進行綜述，以求更全面地認識糖尿病引起的眼部損害。

1 糖尿病相關眼表的改變

研究發(fā)現(xiàn)[3]，糖尿病患者眼表組織慢性損傷發(fā)生早于眼底視網(wǎng)膜損傷，易引發(fā)的主要眼表并發(fā)癥包括干眼、眼部術后感染、長期的角膜上皮損傷、角膜炎甚至角膜潰瘍等疾病，其中尤其以干眼最為常見。據(jù)報道[4，5]，65 歲以上的糖尿病患者中干眼的患病率為15%～33%，其主要表現(xiàn)為淚液成分改變、淚液分泌動力異常以及淚液蒸發(fā)加快。糖尿病相關性干眼是高血糖作用于眼表多組織誘發(fā)的一種綜合性疾病，其發(fā)病機理主要包括：①糖尿病相關結(jié)膜改變：臨床及影像學檢查（OCTA）發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在球結(jié)膜微血管彎曲度增加、變異程度升高、密度降低等球結(jié)膜微循環(huán)障礙表現(xiàn)[6]，且相關異常改變早于糖尿病視網(wǎng)膜病變，與視網(wǎng)膜病變程度呈正相關[7]，提示糖尿病性微血管損傷情況可通過觀察結(jié)膜微血管改變進行評估；②糖尿病相關角膜改變：研究發(fā)現(xiàn)[5]，2 型糖尿病患者由于糖基化終產(chǎn)物沉積、活性氧產(chǎn)生增加，直接損傷角膜，使角膜上皮細胞的數(shù)目減少、基質(zhì)層增厚甚至角膜內(nèi)皮受損致角膜內(nèi)皮水腫。由于高血糖引發(fā)的氧化應激、神經(jīng)營養(yǎng)障礙和炎癥機制的作用，DM 患者的角膜神經(jīng)形態(tài)也會發(fā)生改變，呈現(xiàn)出走形更彎曲、角膜神經(jīng)纖維長度及密度降低的改變[8]，將進一步導致角膜知覺的降低，引起淚腺反射性分泌淚液量減少[9]。高血糖誘發(fā)的角膜各層結(jié)構(gòu)及角膜神經(jīng)損傷使糖尿病患者易發(fā)生角膜上皮缺損、角膜淺表點狀病變和營養(yǎng)性角膜潰瘍等并發(fā)癥[10]，因此糖尿病性角膜損傷不可忽視；③糖尿病相關淚液及淚膜改變：研究顯示[11]，糖尿病患者瞼板腺腺泡細胞表現(xiàn)出多種細胞學變化，如脂質(zhì)沉積、炎癥細胞浸潤和纖維組織增生，這些改變導致腺體開口纖維化、變狹窄以及阻塞。隨著糖尿病病程的推進，瞼板腺缺失率以及脫落率顯著增加，同時瞼板腺腺泡單位增大、密度降低，這些變化將會破壞其脂質(zhì)分泌功能，加速淚液的蒸發(fā)，再加上長期高血糖誘發(fā)的微血管病變導致淚腺微血管系統(tǒng)受損，淚腺功能紊亂，使反射性淚液分泌量有所影響[8]。同時，其可導致糖尿病患者淚液蛋白成分改變，出現(xiàn)淚液中凋亡相關蛋白和糖代謝相關蛋白表達異常、促炎因子表達水平較高、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達下降等[12]。近年來較多研究對糖尿病患者淚液中微生物群進行了分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者淚液中大腸桿菌出現(xiàn)幾率更高，且細菌多樣性豐富，這影響了糖尿病患者眼表微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，易誘發(fā)眼表疾病[13]。綜上，糖尿病相關的淚液淚膜改變是眼表多種損傷的共同結(jié)果。

2 糖尿病患者虹膜睫狀體微血管改變及相關表現(xiàn)

糖尿病是一種涉及多器官微循環(huán)障礙的慢性疾病，虹膜微血管的長期缺血缺氧狀態(tài)會導致虹膜平滑肌和神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)異常，致使糖尿病患者出現(xiàn)瞳孔擴張肌功能障礙，瞳孔不易散大、光反射減慢，且隨著糖尿病病程的進展，瞳孔直徑越來越小[14]。基于糖尿病患者存在以上瞳孔變化，在白內(nèi)障術前應提前、多次擴瞳，術前局部使用非甾體類抗炎藥預防術中瞳孔縮小[15]。合并糖尿病所致睫狀體微血管損傷，其本質(zhì)上也是糖尿病所致微循環(huán)疾病[16]。

3 糖尿病所致晶狀體改變

晶狀體的能量供給主要來源于葡萄糖，研究表明大量葡萄糖代謝產(chǎn)物在晶狀體內(nèi)聚集后可以增加晶體內(nèi)滲透壓以及晶體厚度，使晶體曲率、折射率改變，甚至引起晶體屈光度增加[17]；其次，晶體纖維的變性還會增加晶體的不透明度和誘發(fā)晶體蛋白質(zhì)聚集[18]，致使白內(nèi)障的發(fā)生。糖尿病相關晶狀體改變的最常見疾病仍是糖尿病性白內(nèi)障，可以表現(xiàn)為與單純的老年性白內(nèi)障相似的皮質(zhì)性混濁或者特征性的后囊下混濁，前者更常見[19]。目前關于糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生的機制假說較多，主要包括多元醇通路、氧化應激損傷、蛋白質(zhì)糖基化、晶狀體上皮細胞（LEC）的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及凋亡基因高表達等機制，但尚未確定哪一種機制起主要作用[20]。白內(nèi)障超聲乳化抽吸聯(lián)合一期人工晶體植入術仍是治療糖尿病性白內(nèi)障首選治療方案，也有包括多元醇通路抑制劑、?；撬?、抗氧化藥物等藥物治療[21]。盡管針對糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機制的相應藥物研究不斷加深，目前尚無藥物可治療或抑制白內(nèi)障進展。

4 糖尿病患者眼底改變及所致并發(fā)癥

4.1 糖尿病性視網(wǎng)膜病變 糖尿病眼部并發(fā)癥中最嚴重、最受關注的仍是糖尿病性視網(wǎng)膜病變，在全球糖尿病患者中，1/3 患者存在糖尿病性視網(wǎng)膜病變，其中又有10%患者視力極差甚至導致盲目[22]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變是一種影響視網(wǎng)膜神經(jīng)和血管功能的疾病，其發(fā)生和演變過程被廣泛認為是一個多因素、多機制的綜合過程，高血糖所致的微血管異常和視網(wǎng)膜神經(jīng)改變都在糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制中占據(jù)主導地位[23]。

4.1.1 糖尿病相關視網(wǎng)膜神經(jīng)改變 有證據(jù)表明[24]，高血糖所致的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性的發(fā)生早于糖尿病性視網(wǎng)膜病變相關血管改變，并導致疾病的發(fā)生。在眼底鏡檢查發(fā)現(xiàn)眼底血管異常之前，組織學檢查就可以發(fā)現(xiàn)漸進性的以神經(jīng)細胞凋亡和反應性膠質(zhì)增生為特征視網(wǎng)膜神經(jīng)退化過程[25]，且視網(wǎng)膜電生理檢查也可能出現(xiàn)異常[26]。進一步發(fā)展后，這種神經(jīng)退行性變會導致功能性改變，如色覺異常和對比度敏感度下降[24]，因此糖尿病患者的視覺質(zhì)量較正常人更差，或許基于視網(wǎng)膜神經(jīng)保護的治療可以為預防或阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)展帶來新的契機[27]。

4.1.2 糖尿病相關視網(wǎng)膜微循環(huán)改變 高血糖相關的代謝途徑，如多元醇、蛋白激酶C 旁路活化以及AGEs 的堆積，都參與了糖尿病性視網(wǎng)膜病變的病理生理過程[28]。炎癥、視網(wǎng)膜血流調(diào)節(jié)失衡和血視網(wǎng)膜屏障的破壞在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制中也起重要作用[29]?；啄ぴ龊瘛⒅芗毎麛?shù)量減少和內(nèi)皮細胞間連接的破壞是糖尿病性視網(wǎng)膜病變早期的特征性病理生理改變，導致局灶性微血管擴張并進一步形成微動脈瘤，隨后液體從血管內(nèi)外溢至間質(zhì)間隙可導致視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出。此外，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變晚期，患者可表現(xiàn)為毛細血管內(nèi)皮丟失、血栓形成、視網(wǎng)膜白質(zhì)停滯和毛細血管腔完全阻塞，造成無灌注區(qū)形成，表現(xiàn)為棉狀斑樣的梗死區(qū)和視網(wǎng)膜內(nèi)微循環(huán)改變，這第一階段稱為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變[28]。

增生性視網(wǎng)膜病變的特征是新血管的生長。缺氧對新生血管生成至關重要，可以通過上調(diào)多種促血管生成途徑促進血管生長，特別是血管內(nèi)皮生長因子，它在病理性血管生成的發(fā)展中起著至關重要作用。由于附著在后玻璃體上的新生血管脆弱易出血及纖維化，可能導致牽引力性視網(wǎng)膜脫離和玻璃體積血[30]。早在1984 年中華醫(yī)學會就已經(jīng)對糖尿病眼底特征性的微血管瘤、硬性滲出、出血斑、棉絮斑以及新生血管等改變制定了《糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標準》。但隨著糖尿病眼底疾病的研究深入，大量學者發(fā)現(xiàn)即使在未發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變時，高血糖狀態(tài)已經(jīng)影響到了眼部血流[31]。這提示對糖尿病患者進行定期眼底隨訪及更先進的干預措施或許可以更有效預防和阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

目前，糖尿病性視網(wǎng)膜病變主要以激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物、類固醇激素以及手術治療為主。此外，一些治療新靶點如SDF1/CFCR4 通路、分泌粒蛋白Ⅲ、周蛋白、PIGF 等也在進行一系列的臨床及實驗研究中[32]，這些治療新靶點也為對抗VEGF 藥物反應效果不佳的DR 患者帶來了新的希望。

4.2 糖尿病性脈絡膜病變 在糖尿病患者中，由于糖尿病所致微血管病變的缺血缺氧、代謝失衡和炎癥的作用，位于脈絡膜中的毛細血管仍會出現(xiàn)基底膜增厚、管腔狹窄及閉塞，因此脈絡膜血流灌注減少[33]。長期的血流動力學改變及血液循環(huán)障礙若引起新生血管的產(chǎn)生，易發(fā)脈絡膜新生血管疾病，也需要抗VEGF 治療。同時有學者發(fā)現(xiàn)[34]，無論是否合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變，在糖尿病患者中可觀察到脈絡膜血管擴張、血管扭曲增多、脈絡膜血管微動脈瘤的形成、中心凹下脈絡膜增厚。因脈絡膜與視網(wǎng)膜的緊密聯(lián)系，糖尿病性視網(wǎng)膜病變與脈絡膜新生血管疾病的發(fā)生存在著相互影響、相互促進的關系[35]。

5 與DR 相關的新生血管性青光眼

新生血管性青光眼是糖尿病最危及視力的眼部疾病之一，在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中，約2%患者會發(fā)生新生血管性青光眼[36]。糖尿病患者發(fā)生新生血管性青光眼的機制被明確地認為主要是由于視網(wǎng)膜缺血和缺氧后眼內(nèi)新生血管相關因子大量生成，導致在眼底、虹膜、房角產(chǎn)生新生血管[37]。繼發(fā)高眼壓的主要原因是纖維血管膜阻塞并牽拉房角以及新生血管內(nèi)皮細胞之間連接疏松導致蛋白質(zhì)和細胞滲漏到房水中[38]，另外有少部分原因在于睫狀體微血管變化導致的房水產(chǎn)生及成分異常[39]。新生血管性青光眼被歸類于難治性青光眼，實際上在大多數(shù)情況下，早期通過玻璃體腔注射抗VEGF 藥物抑制新生血管和在適當?shù)臅r機行充分的全視網(wǎng)膜光凝，可以預防新生血管的發(fā)展，也可以達到控制眼壓的目的，但對于眼壓不可控的需及時給予降眼壓藥物及抗青光眼手術[39]。

6 糖尿病患者其它眼部結(jié)構(gòu)改變

6.1 玻璃體變性 糖尿病作為一個綜合性代謝性慢性疾病，其各類營養(yǎng)素代謝紊亂也與玻璃體變性的發(fā)生具有相關性。在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)大量星狀玻璃體變性患者，玻璃體腔星狀小體主要是鈣、磷、脂質(zhì)的沉積，與糖尿病所致的代謝紊亂相符[40，41]。

6.2 糖尿病相關眼外肌改變 眼外肌麻痹在糖尿病患者中是一種嚴重且不常見的問題，高血糖引起的微血管病變以及代謝紊亂導致的中樞及周圍神經(jīng)傳導阻滯都是導致眼外肌麻痹和眼球運動障礙的原因[42]。其中，動眼神經(jīng)是最常受影響的，通過瞳孔光反射觀察可以鑒別是否是動眼神經(jīng)損傷[43]。一部分這類眼外肌麻痹患者通過控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、擴張血管以及理療后可得到痊愈或者緩解。

7 總結(jié)

糖尿病可引起眼部各結(jié)構(gòu)組織形態(tài)、病理及生理改變，因此引發(fā)多種糖尿病性眼部并發(fā)癥，且多種并發(fā)癥可同時存在。眼科醫(yī)生在遇到糖尿病患者時，不應只注重在糖尿病視網(wǎng)膜病變、干眼、糖尿病性白內(nèi)障等常見并發(fā)癥，更應該全面關注患者眼部所有參數(shù)，避免遺漏，盡可能地對糖尿病患者眼部并發(fā)癥作出深入分析，以給予針對性治療或預防措施，為糖尿病患者的視力及生活質(zhì)量提供更多保障。