王晶，王曉暉，馬歡歡，王亞萍

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 甘肅蘭州 730000

2 甘肅省中醫(yī)院 甘肅蘭州 730050

隨著老齡人口數(shù)量的加劇，糖尿病（diabetes mellitus，DM）和骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是中老年人群最為多見(jiàn)的兩種慢性代謝性疾病，對(duì)患者的身體健康及生活質(zhì)量構(gòu)成威脅。研究人員發(fā)現(xiàn)[1]，DM與OP的發(fā)病機(jī)制之間有著某種聯(lián)系，有時(shí)侯會(huì)同時(shí)發(fā)生，而有時(shí)侯會(huì)以因果關(guān)系而出現(xiàn)。長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)會(huì)對(duì)骨骼的微觀結(jié)構(gòu)構(gòu)成破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致OP的發(fā)生[2]。流行病學(xué)表明[3]，1/2～2/3的DM患者會(huì)伴有骨密度降低，同時(shí)并發(fā)OP者可達(dá)到50%以上。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabetes osteoporosis，DOP）是以糖尿病為基礎(chǔ)，在其生理病理變化過(guò)程中發(fā)生的以單位體積骨量減少、骨強(qiáng)度降低及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特點(diǎn)的代謝性骨病，是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一[4]，T1DM與T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)均增加，其中T2DM患者發(fā)生脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加1.4～1.7倍[5]，骨密度（bonemineral density，BMD）值與T2DM持續(xù)的時(shí)間和血糖控制程度呈負(fù)相關(guān)[6]。T2DM患者骨折后更容易發(fā)生感染、壓瘡、傷口愈合緩慢及肺栓塞等意外，而使致殘率、致死率明顯升高。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于DOP的治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)的方案，臨床多以控制血糖配合調(diào)節(jié)骨代謝藥物分開(kāi)診治，忽略DM與OP的內(nèi)在聯(lián)系，使得療效不確切，不良反應(yīng)多等缺陷。腸道菌群失衡會(huì)引起各種代謝類疾病，大量研究表明T2DM及OP患者的腸道菌群數(shù)量、種類發(fā)生改變，而當(dāng)改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，血糖得以控制，骨密度得以增高。而運(yùn)用健脾法可促進(jìn)腸道益生菌生長(zhǎng)、降低致病菌豐度，還可保護(hù)腸黏膜、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，進(jìn)而維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。故本文通過(guò)闡明腸道菌群、2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥、脾虛三者關(guān)系，以期為臨床治療DOP提供新的思路。

DOP與腸道菌群的相關(guān)性

1 T2DM與腸道菌群的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)[7]90%的T2DM患者腸道菌群結(jié)構(gòu)比發(fā)生了改變，血糖值的升高影響腸道內(nèi)有益菌和致病菌的分布。Sushrut[8]等證實(shí)，與正常健康人相比，T2DM患者腸道中的有益菌群如丁酸鹽生產(chǎn)菌的豐度和分布減少，而擬桿菌屬等致病菌比例增加。腸道菌群失調(diào)誘發(fā)2型糖尿病的機(jī)理復(fù)雜，尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法，目前可能的機(jī)制有短鏈脂肪酸（SCFA）說(shuō)、膽汁酸說(shuō)、脂代謝紊亂、內(nèi)毒素說(shuō)等[9]。除此之外，丙酸咪唑、琥珀酸等腸道微生物的發(fā)酵產(chǎn)物也被證明與機(jī)體胰島素抵抗作用相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生[10-11]。腸道內(nèi)微生物的穩(wěn)態(tài)在一定程度上可以控制血糖水平，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的利用，提高胰島素敏感性，降低T2DM的發(fā)病率。因此，臨床可以通過(guò)多種途徑影響腸道菌群變化，以此治療2型糖尿病。

2 骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群的相關(guān)性

機(jī)體成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及其所處的微環(huán)境共同參與骨代謝，腸道微生物成為改變骨礦物質(zhì)密度的潛在新靶點(diǎn)。KE Scholz-Ahrens等[12]研究結(jié)果表明丁酸梭菌、雙歧桿菌等腸道益生菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，促進(jìn)鈣、磷在腸道內(nèi)溶解，利于機(jī)體對(duì)鈣的吸收。Sjogren等[13-14]在觀察普通小鼠和無(wú)菌小鼠骨量的研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，菌群缺乏組小鼠骨量增加，而體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞、TNF-α和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞（CD4/GR1）的水平相對(duì)較低，表明菌群缺乏組的小鼠骨量增加與破骨細(xì)胞數(shù)量減少相關(guān)；隨后對(duì)無(wú)菌小鼠進(jìn)行腸菌移植，檢測(cè)其骨髓發(fā)現(xiàn)CD4+ T細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的生成速率增加，而骨量比之前面有所下降，提示無(wú)菌小鼠主要是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞形成、減少骨吸收來(lái)使體內(nèi)骨量增加。腸道菌群可通過(guò)免疫機(jī)制、內(nèi)分泌、腦腸軸以及代謝產(chǎn)物對(duì)宿主產(chǎn)生直接或間接的調(diào)控作用，影響機(jī)體骨代謝[15]。

3 DOP與腸道菌群的相關(guān)性

大量研究結(jié)果顯示T2DM患者的腸道菌群處于明顯失衡狀態(tài)，與正常人的腸道菌群相比，有益菌的豐度下降，機(jī)會(huì)致病菌數(shù)量增多，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）減少，進(jìn)一步影響機(jī)體骨代謝過(guò)程，導(dǎo)致或加重骨質(zhì)疏松[16]的發(fā)生。劉武[17]也通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素使DOP患者的骨密度升高，腸道菌群分布發(fā)生改變，血清IGF-1分泌水平增加。因此，臨床可通過(guò)增加腸道益生菌數(shù)量，或菌群移植來(lái)提高機(jī)體骨細(xì)胞代謝，增大骨密度從而降低骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)，或許可以成為臨床治療DOP的新思路。

從脾論治DOP理論內(nèi)涵

傳統(tǒng)古籍中對(duì)“糖尿病性骨質(zhì)疏松癥”病名并未有詳細(xì)的記載，現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸于“消渴”并“骨痿”的范疇，為消渴病主要慢性并發(fā)癥之一[18]，其病位雖在骨骼，但與肝脾腎三臟密切相關(guān)，尤以腎為重。腎主骨生髓，腎精充足是人體四肢百骸強(qiáng)健有力的基礎(chǔ)，腎虛則筋骨肌肉失于濡養(yǎng)而百病始生?！端貑?wèn)·五臟生成篇》曰：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也?！惫使趋赖膹?qiáng)健有力源于先天腎精的滋養(yǎng)，同時(shí)依賴于后天脾胃正常的氣血運(yùn)化功能。脾和腎在生理上彼此影響，在病理上相互傳變，當(dāng)二者關(guān)系失去平衡時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致四肢肌肉筋骨的病變。明·李中梓在《醫(yī)宗必讀》中曰：“腎安則脾愈安也”“脾安則腎愈安也”，也闡明了脾與腎的密切相關(guān)性。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》云：“脾脆則善病消癉易傷”，消渴病機(jī)表現(xiàn)為陰虛燥熱，而脾虛貫通疾病的始終。當(dāng)長(zhǎng)期飲食不節(jié)、過(guò)食肥甘厚味而致脾胃升降運(yùn)化失司，濕濁內(nèi)阻，日久又可化熱?；馃徕鲇簦戈幈蛔?，邪火殺谷，腐熟力亢進(jìn)致消谷善饑，發(fā)為消渴。吳以嶺院士指出中醫(yī)“脾”應(yīng)涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)脾和胰腺的結(jié)構(gòu)與功能，脾失健運(yùn)，水谷精微運(yùn)化失司而致消渴過(guò)程與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的[19]T2DM是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗而引起血糖異常升高的病理過(guò)程尤為相似，故指出[20]消渴病雖以肺、胃、腎而分上、中、下三消，但皆與脾的病理變化有關(guān)?！端貑?wèn)·生氣通天論》云：“是故謹(jǐn)和五味，則骨正筋柔； 氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精”，《太陰陽(yáng)明論》云 ：“脾病不能為胃行其津液，不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無(wú)氣以生，故不用焉?！惫趋缽?qiáng)健有力離不開(kāi)脾胃的正常運(yùn)化?！镀⑽刚摗て⑽竸偎フ摗穼懙剑骸捌⒉t下流乘腎，土克水，則骨乏無(wú)力，足為骨蝕，令人骨髓空虛”。一方面脾主四肢，化生氣血精津而榮養(yǎng)骨骼，若脾胃納運(yùn)失常，氣血生化乏源，血不化精，精不化髓，髓不養(yǎng)骨而致骨骼脆弱無(wú)力，導(dǎo)致骨痿。另一方面脾虛則氣血無(wú)力運(yùn)行，日久產(chǎn)生瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物痹阻經(jīng)脈，加重骨痿，故骨痿與腎水脾土病變密切相關(guān)?！端貑?wèn)·痿論篇》中提出的“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”理論同樣也為通過(guò)脾胃角度治療DOP提供理論依據(jù)。研究表明[21]脾虛會(huì)通過(guò)影響微量元素吸收、線粒體功能和胰島素樣生長(zhǎng)因子1的表達(dá)而對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生產(chǎn)生影響。

現(xiàn)代醫(yī)家越來(lái)越重視補(bǔ)益脾胃在DOP發(fā)生發(fā)展中的重要性，在臨床治療中多以補(bǔ)腎益精、健脾益氣為主要治則，取得了良好療效。王斌等[22]使用補(bǔ)腎健脾活血湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)86例DOP患者進(jìn)行了16周治療，與對(duì)照組43例DOP患者相比，治療組DOP患者FPG、2hPG 和 HbA1c水平顯著降低，血清鈣及 BMD顯著增高，得出補(bǔ)腎健脾活血湯聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療 DOP具有較高的療效及安全性，兩者不僅能提高其骨密度，同時(shí)還能改善患者臨床癥狀。姜德友教授研制的腎消康濃縮丸以補(bǔ)腎健脾為主，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[23]其可增加骨小梁數(shù)目，減少骨小梁斷端，改善骨小梁細(xì)薄脆弱的病理狀態(tài)，是治療DOP 的有效藥物。研究人員通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析255味中藥治療DOP的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)以甘味為主的補(bǔ)腎健脾活血中藥在臨床中使用頻率較高[24]。健脾益氣類藥中藥能夠激活2型糖尿病小鼠骨骼肌中AMPK信號(hào)通路，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）含量、增加丙二酰輔酶A脫羧酶（MLYCD），從而改善胰島素抵抗情況[25]。

脾與腸道菌群的相關(guān)性

1 脾主運(yùn)化與腸道菌群的消化功能

《濟(jì)生方·嘔吐論治》云：“蓋胃受水谷，脾主運(yùn)化，生血生氣，以充四體者也，”首次提出脾主運(yùn)化的概念。李東垣在《脾胃論》中記載道“飲食入胃，而精氣先輸脾歸肺，上行春夏之令以滋養(yǎng)周身，乃清氣為天者也。升已而下輸膀胱，行秋冬之令，為傳化糟粕轉(zhuǎn)味而出，乃濁陰為地者也”。說(shuō)明飲食物的消化吸收和津液等精微物質(zhì)的輸布離不開(kāi)脾的運(yùn)化功能。脾氣健運(yùn)，則精、氣、血、津液充盛，水谷精微物質(zhì)得以內(nèi)布五臟六腑而外達(dá)四肢百骸，為人體活動(dòng)提供基本的物質(zhì)支持，稱為“脾為氣血生化之源”。與之相似，腸道菌群含有多種細(xì)菌，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌等，可合成多種維生素，促進(jìn)食物的消化，加快腸道蠕動(dòng)，分解有害物質(zhì)，產(chǎn)生對(duì)身體有益的營(yíng)養(yǎng)素和代謝產(chǎn)物[26]。

2 “脾為之衛(wèi)”與腸道菌群的免疫功能

《難經(jīng)》云：“脾者，中州也，其平和不可得見(jiàn)，衰乃見(jiàn)耳?！逼⑽腹δ芙⊥?，機(jī)體正氣得以滋養(yǎng)，抵御病邪能力隨之增強(qiáng)。研究表明[27]脾虛證與機(jī)體的免疫反應(yīng)緊密聯(lián)系，包括特異性免疫應(yīng)答和非特異性免疫應(yīng)答。脾胃為“后天之本”，脾胃功能健旺也為后天的獲得性免疫奠定一定基礎(chǔ)。研究表明[28]腸道菌群具有驅(qū)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，協(xié)助機(jī)體對(duì)抗感染，維持免疫穩(wěn)態(tài)等作用，也是維持腸道黏膜發(fā)揮免疫屏障作用的必要條件之一。正常狀態(tài)下腸道內(nèi)微生物與宿主和諧共存，腸道黏膜發(fā)揮保護(hù)作用，若腸黏膜受損，腸道內(nèi)炎癥因子增多，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡。腸道菌群發(fā)生紊亂，NF-κB、環(huán)氧合酶2、前列腺素等相關(guān)信號(hào)通路被持續(xù)激活，通過(guò)多種途徑釋放促炎因子，誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[29]，形成惡性循環(huán)。

3 “中央土以灌四傍”與腸道菌群的調(diào)節(jié)機(jī)制

《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論篇》云“脾為孤臟，中央土以灌四傍”，脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，陰陽(yáng)變化之關(guān)鍵，是人體臟腑“穩(wěn)態(tài)”調(diào)控的樞紐中心。中醫(yī)認(rèn)為氣機(jī)升降運(yùn)動(dòng)正常人體臟腑氣血津液功能才能得以正常發(fā)揮，機(jī)體處于動(dòng)態(tài)平衡中，這與機(jī)體維持正常的生命活動(dòng)離不開(kāi)腸道菌群的動(dòng)態(tài)微觀生態(tài)平衡有許多相似之處[30]。腸道菌群還可通過(guò)宿主-菌群代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、免疫-炎癥軸產(chǎn)物直接或間接調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官。多項(xiàng)研究表明，腸道菌群對(duì)抑郁癥患者的5-HT、GABA、DA等神經(jīng)遞質(zhì)有著明顯調(diào)節(jié)作用[31]。閆玉琴[32]基于肺腸軸理論，通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)益氣通腑中藥灌腸治療老年AECOPD療效確切。

小 結(jié)

“消渴并骨痿”病位雖在骨，但脾腎與之關(guān)系密切，脾虛更是貫穿疾病的始終。肌肉所主在陽(yáng)明，脾胃關(guān)系最為密切，脾虛則陽(yáng)明胃失常，氣血陰陽(yáng)不相順接，血無(wú)以化精，精無(wú)以化髓，髓無(wú)以充導(dǎo)致肌肉萎縮、身體消瘦，發(fā)為DOP。就現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言，腸道菌群紊亂也會(huì)導(dǎo)致DOP的發(fā)生，而通過(guò)補(bǔ)充益生菌或菌群移植能夠調(diào)節(jié)腸道菌群分布，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝/短鏈脂肪酸代謝，改善機(jī)體骨代謝，降低發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)理論中“脾”的功能特性與腸道菌群在機(jī)體中的作用有諸多相似之處，健脾類中藥復(fù)方可以提高腸道內(nèi)益生菌比例。腸道菌群紊亂可能是中醫(yī)脾虛證重要的生物學(xué)基礎(chǔ)?；谀c道菌群、2型糖尿病并骨質(zhì)疏松癥與脾之間的聯(lián)系，以中醫(yī)理論為依據(jù)，從腸道菌群的角度出發(fā)，以期為臨床從脾論治2型糖尿病并骨質(zhì)疏松癥提供新思路。