趙佩伊，車 昊，馬 駿

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種新型高選擇性α2－腎上腺素能受體激動劑。自從1999年被美國FDA批準應用后，Dex逐漸地在臨床的圍手術期麻醉和重癥監(jiān)護室的鎮(zhèn)靜中得到廣泛的運用。心肺轉流（cardiopulmonary bypass，CPB）臟器損傷是當下心臟外科手術后影響患者預后的常見并發(fā)癥，近來眾多研究表明Dex在CPB手術中有減輕臟器損傷的保護作用。本文旨在綜述Dex對CPB心臟手術后的心、腦、腎、肺等重要臟器損傷的影響。

1 Dex的藥理作用機制

Dex對α2受體的極高選擇性已被受體結合實驗證實，其α2／α1選擇率為1 620，是同類藥物可樂定（α2／α1選擇率為220）的7～8倍，其中對α2a和α2c的親和力更高［1］。α2－腎上腺素能受體激動劑被證實可調節(jié)炎癥反應，主要的生理效應為顯著的抗焦慮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抑制交感神經(jīng)興奮性的作用，且對呼吸的抑制作用輕微［2］。在臨床上，Dex常與阿片類藥物、丙泊酚、咪達唑侖等合用，產(chǎn)生協(xié)同效應，減少這些藥物的用量和不良反應。

當Dex作用于神經(jīng)末梢時，能與鈣激活型的鉀離子通道結合，使鉀離子的外流增加、內流減少，細胞膜超極化，從而抑制了神經(jīng)纖維的活動及去甲腎上腺素的釋放，抑制了大腦覺醒，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠的作用。另一方面，Dex可以與G蛋白偶聯(lián)的α2受體結合，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成，從而增加合成、抑制分解，這讓Dex能在全身的血管、組織、器官中發(fā)揮重要的保護作用［3］。

2 CPB下心臟手術臟器損傷的主要機制

CPB會造成對心、腎、肺、腦等重要臟器的損害，臨床表現(xiàn)常為心功能及腎功能衰竭、肺水腫和肺不張、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如腦中風、精神失常等，極其影響了患者的預后。CPB下心臟手術的臟器損傷往往是多因素的，而Dex可通過對各損傷因素的抑制而發(fā)揮臟器保護作用。總的來說，損傷機制是CPB環(huán)境會導致一系列的非生理性轉變，從而可能會引起炎癥及氧化應激反應，導致血流動力學的紊亂，造成缺血缺氧損傷，之后缺血后再灌注也可能引起損傷［4］。

2.1 全身炎癥反應 在炎癥反應的層面上看，CPB下心臟手術血液通常直接接觸CPB管道，刺激炎性因子的產(chǎn)生，容易引發(fā)機體的炎癥反應與免疫系統(tǒng)反應［5］。CPB心臟手術后，炎性因子白介素（interleukin，IL）－6、IL－10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）－α的表達增高提示炎癥反應，細胞免疫指標CD4＋、CD8＋T淋巴細胞的變化提示免疫系統(tǒng)反應。在CPB的圍手術期，炎癥及免疫反應輕者只對局部組織器官造成損害，重者機體釋放的大量炎性因子可能會導致全身炎癥反應綜合征，進一步導致更嚴重的多器官功能障礙綜合征。Dex的抗炎作用主要是通過抑制Toll樣受體4／核因子κB（TLR4／NF－κB）、蛋白酪氨酸激酶2／信號轉導與轉錄激活因子3（JAK2－STAT3）和 核因子κB／環(huán)氧合酶2（NF－κB／COX－2）等通路來實現(xiàn)的［6－7］。

2.2 氧化應激和細胞凋亡 對于CPB過程中發(fā)生的氧化應激反應和細胞凋亡，抑制通路眾多，其中磷脂酰肌醇3／蛋白激酶B（P13K／AKT）信號通路是主要路徑。另外，研究表明Dex能通過抑制活性氧／c－Jun氨基末端激酶（ROS／JNK）信號通路［8］和抑制過氧化物酶體增殖物激活受體α共激活因子1信號通路［9］，來減輕氧化應激和細胞凋亡。

2.3 對血動力學的影響 在CPB早期由于循環(huán)方式發(fā)生改變的刺激作用，會導致機體應急性地增加兒茶酚胺等應激激素的生成，進而使心臟手術患者在心跳停止前發(fā)生心率加快、室顫、心肌耗氧量增多等一系列心血管系統(tǒng)反應，導致血流動力學的紊亂，最后使心肌及各臟器的缺血損傷加重［10］。

2.4 缺血再灌注損傷（ischemia－reperfusion injury，IRI） CPB心臟復跳后，IRI極易造成全身各臟器的結構及功能的損害，尤其是心、腦、腎等重要器官。IRI病理生理過程復雜，主要與氧化應激反應和急性炎癥反應相關，大量的氧自由基和炎性因子的產(chǎn)生加重了組織的損傷［11］。Dex能通過抑制TLR4／NF－κB等多個信號通路，從而抑制炎癥和細胞凋亡，減少活性氧的產(chǎn)生，減輕IRI［12］。

3 Dex對CPB下手術臟器損傷的保護作用

3.1 Dex對腎臟損傷的保護作用 CPB心臟手術患者術后常出現(xiàn)不同程度的腎損傷，受損程度較輕者為一過性的血肌酐增高，發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的風險達30%～45%。然而，受損程度較重者甚至可能出現(xiàn)少尿、無尿等腎衰竭癥狀。CPB下急性腎損傷的臨床研究［13］，發(fā)現(xiàn)CPB心臟直視手術患者圍術期的尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血清肌酐（serum creatinine，SCr）值均明顯高于正常范圍（BUN3.2～7.1 mmol／L，SCr 53～106μmol／L）。

Tang等分別以大鼠和患者為研究對象探索了Dex對CPB心臟手術后AKI發(fā)生率的影響［14］。動物實驗建立了大鼠缺血再灌注模型，Dex預處理后，發(fā)現(xiàn)細胞損傷減少，缺血后的心腎功能改善，同時心肌和腎細胞的凋亡減少，內質網(wǎng)應激下調。臨床數(shù)據(jù)也表明Dex預處理可減輕患者的氧化應激以及IRI，同時降低AKI的發(fā)生率。一項隨機對照試驗將108例CPB下心臟手術患者分為Dex輸注組和生理鹽水輸注組，也同樣表明Dex能顯著降低主動脈手術后的AKI發(fā)生率，且無明顯的不良反應［15］。

不僅如此，Dex能明顯降低患者的腎損傷指標水平，對CPB手術后腎功能有明顯的保護作用。SCr和BUN是反應腎功能和腎損傷的臨床常用指標。有研究記錄了實驗組和對照組的CPB術后的BUN、胱抑素C及SCr的水平曲線，發(fā)現(xiàn)峰值均在T2時刻，即腎功能損傷在回心外科監(jiān)護室后24 h達到高峰，且Dex能顯著降低實驗組的指標水平［16］。但是，謝陽等的研究表示在術后48 h，Dex組的SCr和BUN水平才顯著低于對照組［17］。這是因為SCr和BUN對腎損傷的反應并不敏感，故于腎損傷后48 h后才能檢測出其濃度升高，難以早期發(fā)現(xiàn)并診斷急性腎損傷。

因此，張雅靜等選擇了中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase－associated apolipoprotein，NGAL）及β2微球蛋白等腎功能損傷的早期指標，得出Dex預充組的各項指標降低明顯，說明Dex能有效抑制腎損傷［13］。張從利等以早期標志物NGAL和腎損傷分子－1（kidney injury molecule－1，KIM－1）作為判斷急性腎損傷的早期生物學標志物，發(fā)現(xiàn)在使用Dex后，NGAL和KIM－1的水平均顯著降低，提示了Dex對CPB下冠狀動脈旁路移植術患者圍手術期腎功能有一定保護作用［18］。這可能與Dex具有的抑制交感神經(jīng)興奮，降低血管的外周阻力，增加腎臟血流量的作用有關。

從腎臟損傷的炎性應激機制上來看，DEX能夠抑制CPB圍術期IL－6、TNF－α、高遷移率族蛋白B1等炎性因子的釋放，減少巨噬細胞及中性粒細胞在腎小球內的聚集，以減輕早期和晚期炎癥反應。Dex的抗炎作用具有劑量相關性，研究選擇了CPB下室間隔缺損修補術的60例患兒，高劑量組手術中持續(xù)輸注0.6μg／（kg·h）的Dex，可以明顯降低患者的炎性因子IL－6及TNF－α的濃度，而低劑量組未能有效抑制炎癥反應［19］。但最佳劑量值得更深入的研究，需要結合不同的手術目的及Dex應用時機來討論。

3.2 Dex對心肌損傷的保護作用 CPB下心臟外科手術會不可避免地造成心肌受損，檢測不同時間位點的機體肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、肌鈣蛋白（troponin，cTn）I、cTnT的水平均明顯高于基線［20］。Xu等的實驗是通過建立大鼠心臟的缺血再灌注模型表明Dex可以抑制炎癥反應，改善心肌的缺血再灌注損傷［21］。Pan等的實驗通過實時熒光定量聚合酶鏈反應表明，Dex可降低JAK2和STAT3 mRNA的表達，降低心肌細胞凋亡率，從而抑制炎癥反應和心肌細胞凋亡，減少CPB相關的心肌損傷［22］。

Wang等研究了臨床86例CPB主動脈夾層手術患者［23］，得出CKMB、cTnI、C反應蛋白、TNF－α在術后12 h、24 h及48 h均較對照組有明顯下降，能說明Dex在減輕心肌損傷方面上有顯著作用。同時，Dex與其他麻醉藥物也有一定的協(xié)同作用。如在七氟烷麻醉處理后的瓣膜置換術中，在CPB前給予Dex能降低術后24 h的cTnI水平，在抑制炎癥反應方面有協(xié)同作用［24］。

Dex也能通過維持血流動力學的穩(wěn)定來減輕心肌損傷。但應用Dex的時機及劑量，各研究有所差異。Chen等研究了Dex的兩種給藥方法［25］，預處理組是麻醉前10 min預先給藥1μg／kg Dex，以生理鹽水維持；而灌注組是預先給同樣劑量，再維持0.5 μg／kg Dex。結果可得Dex灌注和Dex預處理均可減少心肌損傷及炎癥氧化應激反應。然而，整個手術期間的Dex灌注比Dex預處理更有效，即在手術中可以靜脈持續(xù)輸注Dex，更能維持血流動力學穩(wěn)定。Sharma等研究表明，在手術結束前使用Dex能減輕心血管反應，從而使血流動力學穩(wěn)定［26］。陳碩等的研究提示，術后使用Dex也能在一定程度下降低心率及血壓，減少心肌的耗氧，有利于受損心肌的恢復并且穩(wěn)定血流動力學［27］。

3.3 Dex對腦損傷的保護作用 心臟手術預后好壞的重要影響因素之一便是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能與炎癥反應的過度激活有關，能從輕微的認知功能障礙到嚴重的腦卒中。動物實驗發(fā)現(xiàn)Dex的腦保護作用與抑制JAK2／STAT3途徑的激活有關，這能減少炎癥反應，從而減輕了CPB誘導的腦損傷［28］。同時，腦組織容易受到IRI的影響，Li等的研究觀察了Dex對大鼠腦IRI后腦組織中血清S100蛋白水平和細胞間粘附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM）－1表達的抑制作用［11］，發(fā)現(xiàn)Dex能減輕IRI，抑制腦組織NF－κB和ICAM－1的表達，其機制可能與抑制氧化應激和炎癥反應有關。

研究表明［29］，CPB手術已確定是能誘發(fā)術后認知功能障礙（post operative cognitive dysfunction，POCD）的獨立危險因素，且POCD的發(fā)生率高達40%～60%。一些實時的監(jiān)測系統(tǒng)已運用于臨床。術中局部腦組織氧飽和度（rScO2）監(jiān)測及術中神經(jīng)監(jiān)測如近紅外光譜有助于預防POCD，減輕腦的損傷，減少術后POCD的發(fā)生，減少患者的住院時間與花費［30］。這些監(jiān)測實時地反映了一部分因素比如缺血缺氧帶來的腦功能障礙，另一方面炎癥損傷也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機制之一。

CPB環(huán)境的非生理性改變所引起的缺血再灌注損傷及炎癥應激反應會對神經(jīng)功能造成損害，繼而增加POCD的發(fā)生風險［31］。臨床研究納入了68例CPB下心臟瓣膜置換手術患者，監(jiān)測其炎性因子指標發(fā)現(xiàn)，術后24 h及48 h Dex組的血清cTnI、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100B水平及炎性因子TNFα、IL－1β、IL－6、ICAM－1水平及氧化應激介質一氧化氮等的水平均較對照組有顯著減低，體現(xiàn)Dex對心肌及神經(jīng)功能的保護及對炎癥反應和氧化應激的抑制［32］。同時CPB術后使用簡易精神狀態(tài)檢查（mini－mental state examination，MMSE）量表對認知功能做評價，發(fā)現(xiàn)患者認知功能損害，但Dex組評分降低的程度較小，提示Dex能減輕認知功能損害的程度。

術后譫妄（postoperative delirium，POD）也是CPB心臟手術后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，是腦功能障礙的一種急性狀態(tài)。在接受CPB心臟手術患者中，圍手術期Dex對POD的發(fā)生率的影響尚存爭議［33］。研究選取120例心臟瓣膜置換手術患者術中和術后輸注Dex，表明Dex組的患者的ICU時間、譫妄發(fā)生率及持續(xù)時間均明顯于對照組，其MMSE評分明顯高于對照組［34］。一項隨機對照試驗也對169名患者進行了POD發(fā)生率的研究，得出Dex可降低POD的發(fā)生率，減少重癥監(jiān)護病房以及住院時間的結論［35］。但是，另一項隨機對照試驗研究了約800位經(jīng)CPB的心臟外科手術患者，發(fā)現(xiàn)安慰劑組和Dex組的譫妄發(fā)生率并無顯著差異，表示從麻醉誘導后輸注Dex開始并維持輸注24 h，并沒有減少POD的發(fā)生率［36］。

3.4 Dex對肺臟損傷的保護作用 肺的缺血再灌注可能導致急性肺損傷（acute lung injury，ALI），Dex能減輕CPB術后ALI的發(fā)生率。CPB下心臟手術的患者氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）水平明顯低于正常值400～500 mmHg，OI水平越低，肺換氣功能越差。肺泡－動脈氧分壓差（A－aDO2）反映了肺泡和血液交換程度，水平越高，肺泡氧氣入血越困難。研究發(fā)現(xiàn)對CPB下心臟瓣膜置換手術患者應用Dex后，OI的水平明顯高于對照組，并且A－aDO2水平明顯低于對照組，這是因為Dex減少了肺內分流，更有利于肺的換氣和氧氣入血，改善呼吸功能［37］。

Dex的肺保護機制與抑制細胞凋亡和炎癥反應有關。動物實驗通過檢測蘇氨酸激酶（Akt）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）－3及caspase－9的表達，發(fā)現(xiàn)Dex能在轉錄水平上通過激活PI3K／Akt信號通路途徑，抑制肺組織的凋亡，從而減輕大鼠CPB術后肺IRI［38－39］。實驗建立了大鼠CPB缺血再灌注模型，評估Dex組的肺組織病理損傷評分、免疫組化評分和細胞凋亡指數(shù)均降低，表明Dex減少肺組織的凋亡。

Dex對炎性因子釋放的抑制作用，其機制可能是Dex抑制CPB誘發(fā)的高遷移率族蛋白B1釋放，降低TNF－α、IL－1β的水平，抑制炎癥反應。有實驗室研究以大鼠CPB模型探索Dex減輕肺損傷的機制，表明Dex減輕CPB肺損傷也可以通過抑制JAK2／STAT3信號通路，降低TNF－α、IL－6和IL－17的水平，從而減輕炎癥反應［40］。有臨床研究表明，Dex可改善CPB手術期間的OI，改善機體氧合，同時也能降低血清TNF－α、IL－6以及丙二醛的水平，抑制NF－κB的活化，從而減輕肺部炎癥反應［41］。

臨床研究了96例心臟瓣膜手術患者，發(fā)現(xiàn)CPB術后患者的肺功能結果與炎性因子水平基本一致，再次印證了炎性因子與肺損傷的相關性。同時，Dex的肺功能改善作用也具有劑量相關性，在麻醉誘導開始前15 min靜脈泵注右美托咪定0.3μg／（kg·h）、0.5μg／（kg·h）及0.8μg／（kg·h）至手術結束，結果表明在一定范圍內高劑量Dex組的抗炎效果更好［42］。

4 小 結

Dex作為一個新型的麻醉輔助劑在CPB下心臟外科手術中得到了廣泛應用，眾多臨床試驗從多種作用機制上表明Dex對心、腦、腎、肺等重要臟器具有保護作用。但是，具體的檢測指標、應用時機及劑量上還存在著一些爭議。同時，Dex對于腦損傷后譫妄發(fā)生率的影響目前也意見不一，值得更深入的研究。