程洪剛 綜述，李心遠(yuǎn)，茍 欣△ 審校

(1.重慶市萬盛區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科 400800；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

前列腺癌(PCa)發(fā)病率在全世界男性惡性腫瘤中已躍居第2位。隨著我國人口老齡化加重和前列腺特異性抗原(PSA)篩查普遍化，PCa發(fā)病率和病死率的增長顯著，已經(jīng)成為我國男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1-2]。與歐美地區(qū)不同的是，我國近半數(shù)以上的 PCa患者初診時(shí)已是局部晚期或者發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了根治性手術(shù)的時(shí)機(jī)，病死率高，預(yù)后差；此外，PCa以老年男性患者居多，他們通常合并各種基礎(chǔ)疾病，對(duì)前列腺癌藥物的安全使用提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[3]。因此針對(duì)我國PCa現(xiàn)狀，尋找安全、高效的治療策略一直以來都是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來隨著新型內(nèi)分泌藥物陸續(xù)進(jìn)入醫(yī)院，同樣面臨基于患者安全選擇藥物的問題。

PCa內(nèi)分泌治療發(fā)展至今已逾半個(gè)世紀(jì),從傳統(tǒng)的雄激素剝奪治療(ADT)，到目前包括新型抗雄激素藥物(阿比特龍)和新型雄激素受體(AR)拮抗劑(恩扎魯胺、阿帕他胺、達(dá)羅他胺)在內(nèi)的藥物層出不窮，為PCa?？漆t(yī)生和患者提供了越來越多的選擇，但是如何根據(jù)患者的腫瘤進(jìn)展情況和合并的基礎(chǔ)疾病，結(jié)合不同新型內(nèi)分泌藥物的療效和副作用進(jìn)行優(yōu)化選擇，是臨床面對(duì)問題。因此，本文將討論合并不同基礎(chǔ)疾病的PCa特殊人群選擇常用的新型內(nèi)分泌治療藥物的安全性。

1 不同患者新型內(nèi)分泌藥物的選擇

1.1合并肝功能異常患者

根據(jù)COU-AA-301[4]、STAMPEDE[5]和LATITUDE[6]等臨床研究結(jié)果，阿比特龍治療后患者出現(xiàn)血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高等肝臟功能異常的發(fā)生率約為10%～13%。而ENZAMATE[7]、 ARCHES[8]、TITAN[9]、SPARTAN[10]和ARAMIS[11]研究顯示，3種新型AR拮抗劑恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺均未引起受試者肝功能異常。因此對(duì)合并肝功能異常的PCa患者，可優(yōu)先選擇新型AR拮抗劑。如果需要進(jìn)行阿比特龍治療時(shí)，用藥前應(yīng)采用肝功能Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者肝功能損傷評(píng)估分級(jí)，并依此調(diào)整阿比特龍的使用方案。此外在治療期間也要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ALT、AST與總膽紅素變化。

對(duì)于Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)的患者，無須調(diào)整阿比特龍劑量，只需每月隨訪肝功能變化；Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)的患者推薦將阿比特龍劑量調(diào)整為250 mg，1次/天，并在治療前、治療第1個(gè)月每周、治療第2個(gè)月和第3個(gè)月每2周監(jiān)測(cè)ALT、AST和膽紅素水平變化；對(duì)于Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)的患者，不推薦使用阿比特龍治療。

1.2合并心血管基礎(chǔ)疾病患者

新型內(nèi)分泌藥物引起心血管不良事件的發(fā)生率不高，報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)包括：高血壓、房顫、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。雖然發(fā)生率較低，但分級(jí)較高，甚至可能直接導(dǎo)致患者死亡[12]，因此對(duì)于合并心血管基礎(chǔ)疾病的特殊人群在選擇新型內(nèi)分泌藥物時(shí)需要引起特別重視。

LATITUDE研究結(jié)果顯示，阿比特龍治療組患者高血壓發(fā)生率比安慰劑組高(37.0%vs.22.0%)，包括房顫在內(nèi)的心臟事件發(fā)生率也高于安慰劑組(13.0%vs.8.0%);COU-AA-301研究揭示阿比特龍治療組有13%患者發(fā)生心臟不良事件，10.0%患者出現(xiàn)高血壓，發(fā)生率均高于安慰劑組(心臟事件10.0%；高血壓10.0%)。而ENZAMATE和ARCHES研究顯示，在恩扎盧胺治療期間，鮮有患者出現(xiàn)心臟不良事件(<1.0%)，但有約8%患者出現(xiàn)高血壓，高于安慰劑組(4.0%)。TITAN研究中有17.7%患者使用阿帕他胺后出現(xiàn)高血壓，但發(fā)生率僅比安慰劑組(15.6%)高2.1%。ARAMIS研究顯示達(dá)羅他胺治療組中3.2%患者出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病(安慰劑組2.5%)，1.9%患者發(fā)生心臟功能衰竭(安慰劑組0.9%)，此外還有6.6%患者經(jīng)過達(dá)羅他胺治療后出現(xiàn)高血壓(安慰劑組5.2%)。

由于阿比特龍對(duì)CYP17的抑制作用會(huì)導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素水平升高，可能增加高血壓、低鉀血癥和體液潴留的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]，因此對(duì)于合并心力衰竭、近期發(fā)生心肌梗死或室性心律失常的患者，須謹(jǐn)慎選擇阿比特龍，如果在治療前及治療期間出現(xiàn)心臟功能二級(jí)及以上的患者，應(yīng)停止使用阿比特龍。

此外對(duì)于新型AR拮抗劑，雖然已有不少臨床研究提示它們可能存在增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但沒有直接的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較其顯著性和差異性。因此認(rèn)為在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制良好的情況下，新型AR拮抗劑不會(huì)顯著增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但針對(duì)合并心血管基礎(chǔ)疾病的特殊人群，可以酌情選擇對(duì)心血管負(fù)擔(dān)較小的恩扎盧胺，同時(shí)在治療前及治療期間必須有效控制血壓、糾正低鉀血癥，密切監(jiān)測(cè)循環(huán)系統(tǒng)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定情況。

1.3合并皮疹患者

就目前公布的臨床研究結(jié)果來看，阿帕他胺的皮疹相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高。TITAN研究的藥物安全性分析顯示，阿帕他胺治療組皮疹發(fā)生率高達(dá)27.0%，顯著高于安慰劑組(8.5%)，另外有10.7%患者在阿帕他胺治療后出現(xiàn)瘙癢癥狀(安慰劑組4.6%)。而在SPARTAN Ⅲ期試驗(yàn)中，阿帕他胺組的皮疹發(fā)生率(23.8%)也高于安慰劑組(5.5%)。在ARAMIS研究中，達(dá)羅他胺治療組中有2.9%患者出現(xiàn)皮疹，發(fā)生率較安慰劑組高2.0%。相對(duì)而言，阿比特龍和恩扎盧胺暫未出現(xiàn)皮疹相關(guān)不良反應(yīng)事件的報(bào)道。

阿帕他胺分子中2-氰基吡啶基團(tuán)在血漿蛋白中的谷胱甘肽的作用下形成半抗原，激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，從而引起皮疹[14]。并且阿帕他胺引起的皮疹對(duì)皮質(zhì)類固醇治療有效，但容易復(fù)發(fā)[15]。UEMURA等[14]進(jìn)一步分析了SPARTAN和TITAN研究中日本患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在日本人群皮疹發(fā)生率更高(51%)，且三級(jí)以上皮疹發(fā)生率高達(dá)15%。

因此對(duì)于治療前合并皮疹的患者，優(yōu)先推薦使用阿比特龍和恩扎盧胺，并且在治療期間嚴(yán)密檢測(cè)皮疹變化，如果出現(xiàn)情況加重，應(yīng)立即停止用藥，采用對(duì)應(yīng)的治療改善皮疹。

1.4糖尿病患者

為了減少阿比特龍對(duì)CYP17的抑制而引起的鹽皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥，通常聯(lián)合使用皮質(zhì)類固醇(潑尼松 5 mg，每天2次)，提高治療安全性，改善患者生存質(zhì)量。然而皮質(zhì)類固醇會(huì)促進(jìn)肝糖原異生，增加糖原儲(chǔ)備，抑制外周組織對(duì)糖的提取和利用，從而引起血糖升高[16-17]。因此類固醇累積也對(duì)合并糖尿病的PCa患者提出挑戰(zhàn)[18]。LATITUDE研究結(jié)果顯示阿比特龍組患者高血糖癥發(fā)生率(13.0%)高于安慰劑組(11.0%)。而ENZAMATE、TITAN和ARAMIS研究對(duì)于3種新型AR拮抗劑的安全性分析中并沒有引起受試者高糖血癥的報(bào)道。因此對(duì)于合并糖尿病的PCa人群使用阿比特龍治療時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮皮質(zhì)類固醇相關(guān)的不良反應(yīng)，注意血糖水平監(jiān)測(cè)，規(guī)范控制血糖，調(diào)節(jié)生活方式，必要時(shí)替換為對(duì)血糖水平影響較小的新型AR拮抗劑。

1.5易疲乏患者

疲乏是PCa新型內(nèi)分泌藥物常見的不良反應(yīng)。通過已經(jīng)公布的大規(guī)模臨床研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不同藥物引起疲乏的發(fā)生率依然存在差異，這也在一定程度上為臨床決策提供了依據(jù)。

在ENZAMATE研究中，恩扎盧胺組中6.0%患者出現(xiàn)疲乏癥狀，比安慰劑組發(fā)生率(1.0%)高。TITAN研究結(jié)果顯示阿帕他胺治療后19.7%患者出現(xiàn)疲乏，比安慰劑組(16.7%)高。ARAMIS研究中達(dá)羅他胺組中患者疲乏發(fā)生率為15.8%，而安慰劑組中的發(fā)生率為11.4%。而LATITUDE研究結(jié)果顯示，阿比特龍治療組中疲乏發(fā)生率(13.0%)甚至低于安慰劑組(14.0%)。

雖然疲乏不會(huì)直接危及患者生命安全，但給患者帶來不適和痛苦確實(shí)會(huì)影響生活質(zhì)量。因此PCa?？漆t(yī)師在選擇新型內(nèi)分泌藥物時(shí)，除了需要考慮腫瘤治療效果和其他主要不良反應(yīng)，也應(yīng)該重視患者生活質(zhì)量的改善，尤其是面對(duì)易疲乏的這類特殊人群。

1.6其他特殊人群

根據(jù)其他臨床研究的結(jié)果，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)不同新型內(nèi)分泌藥物在治療期間出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)。對(duì)于合并甲狀腺功能減退的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用阿帕他胺[10]。阿帕他胺通過UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶能夠進(jìn)一步加重甲狀腺功能減退，減少左甲狀腺素的暴露。但可以通過甲狀腺替代治療改善[19-20]。

此外，新型內(nèi)分泌藥物對(duì)血脂水平的影響也有報(bào)道。SPARTAN Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，阿帕他胺組的患者中高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等血脂水平異常的發(fā)生率≥15.0%，高于安慰劑組5.0%以上。而這一數(shù)據(jù)高于恩扎盧胺組。因此對(duì)于合并血脂水平異常的人群，應(yīng)該考慮阿帕他胺的此類風(fēng)險(xiǎn)，并且在使用期間應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血脂水平的變化。

由于恩扎盧胺可結(jié)合和抑制γ-氨基丁酸受體，高劑量的恩扎盧胺可能會(huì)增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。ENZAMATE研究中，接近1.0%患者接受恩扎盧胺盧胺治療后出現(xiàn)癲癇。此外，阿帕他胺作為γ-氨基丁酸A型受體的拮抗劑，也會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但考慮到其不易透過血腦屏障[23-24]，理論上引起癲癇的風(fēng)險(xiǎn)可能低于恩扎盧胺，但TITAN研究顯示依然有0.6%患者在使用阿帕他胺治療后發(fā)生癲癇(安慰劑組0.4%)。雖然在臨床上鮮有使用恩扎盧胺和阿帕他胺后發(fā)生癲癇的報(bào)道，對(duì)于合并癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史的PCa患者在選擇藥物時(shí)可以考慮使用此類風(fēng)險(xiǎn)較小的阿比特龍或達(dá)羅他胺。

2 展 望

隨著晚期PCa患者越來越多，如何針對(duì)合并不同基礎(chǔ)疾病的特殊人群制定安全、高效的新型內(nèi)分泌藥物治療策略，從而使他們?cè)谏娅@益最大化的同時(shí)得到生活質(zhì)量的提升已然成為大家探索的熱點(diǎn)。不斷公布的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)給臨床實(shí)踐提供了一定的參考，但不同新型內(nèi)分泌藥物在特殊人群中使用的安全性仍然需要高度重視。