★ 鄧芳 高修安 許麗綿 李俊波（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣州 50504；.佛山市婦幼保健院 廣東 佛山 58000；.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 0004）

自上世紀(jì)七八十年代實施計劃生育政策以來，我國人口增長勢頭明顯減弱，勞動年齡人口逐年減少，老齡化程度逐漸嚴(yán)重，失獨家庭數(shù)量劇增［1］，而“單獨二孩”政策的出臺并沒有出現(xiàn)大的生育高潮，2015年十八屆五中全會決定，全面實施一對夫婦可生育兩個孩子的政策。鄧爽等［2］認為實施“全面二孩”的生育政策，是我國人口結(jié)構(gòu)改善、維持社會穩(wěn)定、國家持續(xù)發(fā)展的一個具體體現(xiàn)，是生育政策不斷調(diào)整和完善的必然選擇。隨著“全面二孩”政策的開放，各種計劃生育調(diào)查報告顯示，育齡人群中已經(jīng)生育一孩者，計劃生育二孩的比例高達67.8%，其中年齡在35～42歲之間的女性所占比例最大，高齡女性的生育問題成為醫(yī)務(wù)人員面臨的巨大挑戰(zhàn)。高齡女性是指年齡大于35歲的育齡期婦女，這個年齡階段的女性，生殖能力逐漸降低，卵巢儲備功能逐漸下降，卵泡逐漸耗竭。據(jù)報道，35歲左右的的女性不孕率低于20%，而40歲女性不孕率大約為40%，45歲左右女性不孕率約為80%［3］；此外，高齡女性即使成功受孕，胚胎染色體異常幾率大大增加，早期可能出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育、自然流產(chǎn)，中晚期可能出現(xiàn)妊娠合并癥及妊娠并發(fā)癥［4］。因此，改善高齡女性的卵巢功能，提高妊娠結(jié)局，是目前醫(yī)學(xué)的熱點話題。

1 高齡女性生殖功能的特點和評估

高齡女性卵泡數(shù)量逐漸減少，卵子質(zhì)量逐漸下降。胎兒期卵泡不斷閉鎖，出生時卵泡約200萬個，青春期剩約30萬個，育齡期女性原始卵泡大約以1 000個/月的速率逐漸減少，隨著年齡的增長，卵巢分泌的雌孕激素和抑制素也隨之減少。雌激素的下降，使雌激素對垂體促性腺激素的負反饋調(diào)節(jié)作用減弱，使卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平升高；FSH的升高又進一步促進卵泡發(fā)育，刺激卵巢分泌雌激素，因此，雌激素水平在卵巢功能衰退早期可正?；蜉p度升高［5］。抑制素（inhibin，INH）是女性卵巢細胞分泌的異二聚體蛋白質(zhì)激素，它分為INH-A和INH-B，前者主要由優(yōu)勢卵泡及黃體分泌，后者主要由生長的竇前和竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，其主要作用是通過對FSH的負反饋作用調(diào)節(jié)配子發(fā)育，因此，INH-B可用來作為評價卵巢儲備功能的指標(biāo)，INH-B水平隨著年齡的增長而逐漸下降?？姑缋帐瞎芗に兀╝nti-mullerian hormone，AMH）是由卵巢竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞所分泌的一種糖蛋白，它可抑制早期卵泡發(fā)育［6-7］。通過檢測血清AMH可更準(zhǔn)確地反映與年齡相關(guān)的卵巢儲備功能的下降程度，因而成為預(yù)測絕經(jīng)年齡的重要標(biāo)志［8］。陰道B超監(jiān)測竇卵泡數(shù)（antral follicle counts，AFC）亦可評估卵巢的儲備功能［9］，竇卵泡數(shù)目可間接反映原始卵泡數(shù)，它是陰道超聲檢測到的直徑在2～8 mm的卵泡數(shù)，AFC的數(shù)目隨著年齡增長亦逐漸減少,一般認為AFC＜5～6個提示卵巢儲備功能下降，因而AFC結(jié)合年齡因素是評估卵巢儲備功能、預(yù)測卵巢反映的可靠指標(biāo)。

2 中醫(yī)對高齡女性生殖功能的認識

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·上古天真論》曰：“女子二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！?說明女性大約二七之年則天癸至，沖任二脈充盛，月經(jīng)來潮，女性開始具備生殖能力。進入五七之年，陽明脈衰減，氣血生化乏源，血不養(yǎng)心，面色無華，故面始焦；脾為后天之本不養(yǎng)先天，不充腎中元氣，故腎中精氣漸衰，天癸漸虧，故發(fā)始墮。因而“陽明脈衰”是女性生殖機能衰退的開始，是腎中精氣由盛而衰的轉(zhuǎn)折點。女子一生以血為用，女性的經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等生理功能均傷于血，常常處于“陰血常常不足”之狀態(tài)，所以高齡女性表現(xiàn)為脾腎不足與氣血虧虛的特點，先天之精與后天之精逐漸匱乏，沖任失養(yǎng)，天癸失資，難于成孕；既孕之后，陽明之氣不充，腎氣虧虛不能系養(yǎng)胞胎，氣血虧虛不能載養(yǎng)胞胎，則胞胎難于穩(wěn)固。而到了七七之年“天癸竭”，生理、生殖功能由盛到衰，甚至喪失，故表現(xiàn)為“形壞而無子”，這也符合高齡女性卵巢功能衰退的生理現(xiàn)象。

3 高齡女性孕前月經(jīng)的調(diào)理

《丹溪心法》云：“經(jīng)水不調(diào)，不能成胎?！薄蹲C治準(zhǔn)繩·婦科胎前門》亦云：“求子之法，莫先調(diào)經(jīng)。”而《景岳全書》載：“調(diào)經(jīng)之要，貴在補脾胃以資血之源，養(yǎng)腎氣以安血之室，知斯二者，則盡善矣?！贬槍Ω啐g女性的助孕，我科室自2015年承擔(dān)佛山市科技局的中西醫(yī)結(jié)合不孕不育平臺建設(shè)以來，做了一些全面的調(diào)理措施，取得了不錯的成績。

首先，對于高齡不孕的女性患者，先調(diào)整月經(jīng)周期，考慮到“五七”腎中天癸由盛而衰，女性卵巢功能逐漸低下，依據(jù)腎-天癸-沖任-胞宮軸理論，用“補腎調(diào)周”法。具體而言，經(jīng)期因經(jīng)血下泄，陽氣偏于旺盛，治療宜活血化瘀從而促進陽轉(zhuǎn)陰，方藥擬選用桃紅四物湯加減；經(jīng)后期經(jīng)血虧虛，血海不足，治療宜滋陰養(yǎng)血以促進陽消陰長，可選用女貞子、旱蓮草、何首烏、黃精等養(yǎng)陰之品；排卵期陰極陽生，陰陽開始轉(zhuǎn)化，治療宜滋補肝腎，同時溫陽活血以促卵排出，選用丹參、桃仁、覆盆子、巴戟天等；而經(jīng)前期陰陽俱盛，治療宜疏肝理氣、調(diào)和氣血為主，可選用柴胡、香附、丹參、鎖陽等。

其次，沖脈為月經(jīng)之本，乃五臟六腑之血海，而足陽明胃經(jīng)與沖脈在腹部并行，在氣街與沖脈交匯，且沖脈的下輸穴為足陽明胃經(jīng)的上巨虛與下巨虛，沖脈得以滋養(yǎng)，故“沖脈隸屬于陽明”。陽明脈充盛，脾胃功能健旺，則氣血充盛，月經(jīng)應(yīng)時而下；如陽明脈衰，脾胃功能衰退，氣血不足，則太沖脈血少，致月經(jīng)不調(diào)。故月經(jīng)的調(diào)理應(yīng)重視陽明，陽明脈衰，胃經(jīng)氣不足是女性生殖機能開始衰退的另一重要因素。女性生殖功能的盛衰，取決于天癸的充盛，天癸一方面賴于腎中精氣的化生，另一方面賴于后天脾胃的運化，故高齡女性的卵巢功能調(diào)理除了補腎調(diào)周法，還應(yīng)重視后天脾胃的調(diào)理。根據(jù)女性不同的體質(zhì)，對于氣血虧虛者，出現(xiàn)面色無華、頭昏腰酸、月經(jīng)稀少的癥狀，采用補益心脾之法，選用歸脾湯加減治療；對于食少腹脹、便溏、善太息、神卷乏力為肝郁乘脾的情況，選用逍遙散加減治療；對于脾失健運，濕邪日久化熱者，治療宜清熱祛濕，選用二妙散加減治療。

4 高齡女性借助輔助生殖技術(shù)時子宮內(nèi)膜的調(diào)理

高齡女性隨著卵巢儲備功能的減退［10］，更多的女性選擇求助于輔助生殖技術(shù)（ART），然而輔助生殖妊娠成功的關(guān)鍵與子宮內(nèi)膜環(huán)境、子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)。隨著年齡的增加，卵巢激素逐漸改變，致使子宮內(nèi)膜膠原含量增加、內(nèi)膜細胞雌孕激素受體減少、內(nèi)膜容積發(fā)生蛻膜化、子宮血流量減少。子宮內(nèi)膜的形態(tài)是評價容受性比較直觀的指標(biāo)，其監(jiān)測方法簡單且多樣化，包括子宮內(nèi)膜厚度及類型、子宮內(nèi)膜容積、子宮動脈血流參數(shù)。西醫(yī)治療主要是通過改善子宮內(nèi)膜血流的藥物來改善子宮內(nèi)膜容受性，阿司匹林可通過抑制血小板聚集來改善微循環(huán)，雌激素可以促進子宮內(nèi)膜的增長。一般認為，適當(dāng)厚度的內(nèi)膜是妊娠必須的條件，趙靜等［11］用超聲檢測注射HCG當(dāng)日體外受精與胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）患者內(nèi)膜厚度及類型時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)膜厚度在7～14 mm之間且有三線征時，妊娠率及著床率明顯提高，有統(tǒng)計學(xué)意義。在研究IVF-ET術(shù)后女性的臨床妊娠率時發(fā)現(xiàn)，較高的子宮內(nèi)膜體積可以較早的預(yù)測妊娠結(jié)局［12］。

中醫(yī)學(xué)沒有“子宮內(nèi)膜”的具體描述，我科廣東省名中醫(yī)高修安認為可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“胞脈”，即沖任二脈，其既有形質(zhì)的概念，更多是氣化功能的作用，因子宮內(nèi)膜的增殖、分泌至周期性脫落形成月經(jīng)同胞脈行月經(jīng)功能相似。因此，高主任認為子宮內(nèi)膜容受性在中醫(yī)而言與腎、胞宮、沖任關(guān)系密切。腎中精氣的盛衰，主宰著人體的生長發(fā)育及生殖功能的成熟和衰退，如腎中精氣充盛，所藏之精化為氣血，為行經(jīng)、胎兒孕育提供物質(zhì)基礎(chǔ)；如腎中精氣虧虛，沖任、胞宮失養(yǎng)，血海不足，胞宮則難以容物，不能攝精成孕。高主任治療子宮內(nèi)膜薄以補腎健脾為主，疏肝通絡(luò)、活血化瘀為輔，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。自擬補腎活血方：熟地15 g，白芍15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，菟絲子15 g，紫石英30 g，鹿角骨片10 g，當(dāng)歸10 g，丹參10 g，桃仁10 g，甘草5 g。自經(jīng)期第7天開始服用至排卵后第7天。同時聯(lián)合針灸改善子宮內(nèi)膜，針灸選穴為氣海、關(guān)元、中極、子宮、三陰交、足三里，不同的穴位按照所處部位，針刺的深度不同，多為1～1.5寸，采用平補平瀉手法，每隔10 min捻針1次，以“得氣”（即出現(xiàn)“酸、麻、重、脹”）為宜，留針約30 min。于月經(jīng)第7天開始針刺穴位，至排卵后第7天止。治療過程中如超過45 d，BBT未上升、月經(jīng)未來潮者，予地屈孕酮10 mg，每日2次，共服7 d，待下次月經(jīng)來潮，開始下一周期治療，共治療3個周期。據(jù)佛山市婦幼保健院生殖中心初步統(tǒng)計，因子宮內(nèi)膜容受性差的患者經(jīng)過中醫(yī)調(diào)理內(nèi)膜后再行IVF-ET術(shù)，種植率和妊娠率較前有升高。

5 高齡女性的安胎治療

高齡女性由于卵子質(zhì)量差，IVF-ET成功率隨著年齡的增加而降低［13］，移植術(shù)后往往借助孕酮支持黃體安胎治療。而中醫(yī)認為，“腎可固胎系胎，脾可攝胎托胎”，在IVF-ET術(shù)后可通過中藥補腎健脾，從而助胎長胎，提高輔助生殖助孕結(jié)局。壽胎丸是清代名醫(yī)張錫純的保胎名方，至今在臨床中仍有應(yīng)用價值，但臨床上仍須審癥求因，辨證施治，根據(jù)不同年齡及體質(zhì)辨證論治，制定個體化治療方案，才能真正符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求。

6 驗案舉隅

患者陳某，女，30歲，因“IVF-ET失敗伴月經(jīng)量少半年”于2018年9月1日初診。患者2018年3月因輸卵管因素行IVF-ET術(shù)，孕1月余，因稽留流產(chǎn)行清宮術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)量較前明顯減少，多次監(jiān)測月經(jīng)中期子宮內(nèi)膜厚度為6～6.6 mm，擬再次行IVF-ET術(shù)，要求中醫(yī)調(diào)理。患者月經(jīng)尚規(guī)則，28～30 d一行，行經(jīng)3～4 d干凈，量少，有時點滴即止，暗紅色，夾有血塊，性欲低下，腰酸腿軟，偶有乳房脹痛，LMP 2018年8月26日，納眠可，二便調(diào)。舌暗紅苔少，脈弦細。輔助檢查提示性激素?zé)o明顯異常。西醫(yī)診斷為月經(jīng)量少，雙側(cè)輸卵管不通。中醫(yī)診斷為月經(jīng)過少，證屬于腎虛血瘀型。擬方如下：熟地15 g，白芍15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，菟絲子15 g，紫石英 30 g，鹿角骨片 10 g，當(dāng)歸 10 g，丹參 10 g，桃仁 10 g，甘草5 g，黃芪20 g，白術(shù)15 g，香附10 g。每日1劑，每劑煎煮2次，餐后服用，共服用7 d。2018年9月8日二診：B超監(jiān)測卵泡大小為16 mm×15 mm，內(nèi)膜6 mm，擬方如下：前方去山藥、黃芪、白術(shù)，加巴戟天15 g、覆盆子15 g、益母草10 g。連續(xù)服用7 d，建議經(jīng)后續(xù)貫服上述中藥，連用3個月經(jīng)周期后復(fù)查。后隨診，2018年12月23日內(nèi)膜9 mm，卵泡19 mm×19 mm，2019年1月25日行IVF-ET術(shù)，2019年2月7日尿妊娠試驗陽性，無不適。

7 結(jié)語

隨著“全面二孩”政策的推進，高齡女性占生育人群的比例上升，由于生殖能力下降，由此帶來的高齡妊娠風(fēng)險、低妊娠率、高出生缺陷率等問題，不僅增加了高齡女性自身的精神壓力，也影響了其生活質(zhì)量，使臨床醫(yī)生亦面臨了巨大挑戰(zhàn)。首先，應(yīng)該全面評估高齡女性的生殖功能，重視孕前調(diào)理及孕后安胎。中醫(yī)在“整體觀念、天人合一、腎主生殖”思想理論的指導(dǎo)下，逐步形成了評價生理生殖功能的方法和理論，另外，中醫(yī)學(xué)重視人體的整體體質(zhì)，認為“腎精”稟賦于父母屬于先天之精，體質(zhì)受先天因素的影響，也與后天“水谷精微”及環(huán)境密切相關(guān)。西醫(yī)學(xué)通過性激素檢測、AMH測定、B超竇卵泡數(shù)的測定來綜合評估卵巢功能?？傊ㄟ^中西醫(yī)結(jié)合的方法做好高齡女性圍孕期的調(diào)理，選擇個體化的助孕方式是目前婦科醫(yī)生共同探索的方向，仍然需要繼續(xù)努力研究。