喬瑜，盧紅艷，鞠慧敏

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是極低出生體重和超低出生體重早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥及慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1-2]。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率不斷升高，而存活早產(chǎn)兒中BPD發(fā)病率也隨之上升[3]，BPD所引起的一系列后遺癥如反復(fù)呼吸道感染、氣道高反應(yīng)及持續(xù)至成年的呼吸系統(tǒng)慢性病等嚴(yán)重影響患者的生命安全及生存質(zhì)量。肺泡和肺血管發(fā)育變化是BPD最明顯的病理生理改變，持續(xù)的氣道和肺血管疾病可影響肺功能。在新生兒期BPD患兒已經(jīng)顯示出肺功能異常，早期肺功能檢測可協(xié)助識別BPD高危人群，降低成年期患慢性阻塞性肺疾病及其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病概率，提高患兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。本文綜述了BPD肺泡和肺血管發(fā)育特點(diǎn)、嬰幼兒肺功能檢測方法及指標(biāo)、BPD患兒肺功能特征，以協(xié)助臨床進(jìn)行盡早干預(yù)及治療。

1 “新型”BPD與肺發(fā)育

Northway等[4]于1967年首次提出“經(jīng)典型”BPD概念，多見于胎齡和出生體重相對較大早產(chǎn)兒，原發(fā)病大多有呼吸窘迫綜合征，接受長時(shí)間機(jī)械通氣及高濃度氧治療，主要病理特征為肺泡和氣道結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞、肺嚴(yán)重纖維化。近年來，隨著圍產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，肺泡表面活性物質(zhì)及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用，無創(chuàng)輔助通氣等先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，BPD定義也在不斷更新，與高氧及氣壓傷相關(guān)的“經(jīng)典型”BPD逐漸被肺泡及肺血管發(fā)育異常的“新型”BPD取代?！靶滦汀盉PD可發(fā)生于極輕或未患呼吸窘迫綜合征并且較少接受機(jī)械通氣和氧療的極不成熟兒[5]，肺泡數(shù)量減少，肺結(jié)構(gòu)簡單化及肺微血管發(fā)育受限是其病理特點(diǎn)。

肺發(fā)育一般分為5個組織學(xué)階段，即胚胎期(4～7周)、假腺體期(7～17周)、小管期(16～26周)、囊泡期(24～38周)和肺泡期(36周～3歲)。囊泡期的開始與人類胎兒最早的生存期相關(guān)。肺泡表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生在胎齡26周左右開始，并逐漸增多，在胎齡30周左右開始分泌到氣道腔，這一階段還通過肺實(shí)質(zhì)及間質(zhì)的生長，不斷增加肺潛在氣體容量和表面積，為氣體交換提供解剖上的潛能，囊泡期對終末呼吸道分支很重要。肺泡期是肺泡發(fā)育和成熟的時(shí)期，現(xiàn)在普遍認(rèn)為85%以上的肺泡是在出生后形成的。因此，肺在出生時(shí)是不成熟的，進(jìn)一步發(fā)育完善需到3歲[6-7]。肺泡化在整個兒童和青少年時(shí)期持續(xù)存在，甚至持續(xù)到成年期[8]。 從出生(0～5 000萬個肺泡)到成年(超過3億個肺泡)肺泡表面積增加20倍。胎齡22～23周早產(chǎn)兒可以在肺形成的小管期開始通氣，在過去這種小胎齡早產(chǎn)兒很難存活，但近年隨著新生兒治療護(hù)理技術(shù)發(fā)展，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素、早期肺表面活性物質(zhì)及機(jī)械通氣應(yīng)用等，小胎齡早產(chǎn)兒存活率明顯提升。26周胎齡時(shí)，肺剛完成小管化，其囊泡中尚無肺泡結(jié)構(gòu)，需再過4～6周肺泡才能發(fā)育，若在宮內(nèi)，胎兒的肺繼續(xù)從小管期向囊泡期過渡，但早產(chǎn)會終止這些階段的肺發(fā)育。因經(jīng)歷初始復(fù)蘇、吸氧、機(jī)械通氣、肺部和全身感染相關(guān)的炎癥損傷等多重打擊，小管期和囊泡期的肺損傷阻滯了隨后肺泡和肺血管發(fā)育，這就是“新型”BPD。肺泡發(fā)育持續(xù)至成年期，故因BPD造成肺發(fā)育停滯的影響也將持續(xù)至生后數(shù)年，相應(yīng)肺功能也較同齡人降低。早期進(jìn)行肺功能動態(tài)檢測，能更好地了解BPD患兒肺功能降低程度以及降低持續(xù)的時(shí)間等。

2 兒童肺功能檢測方法及參數(shù)

肺功能檢測測定相關(guān)呼吸生理指標(biāo)，量化呼吸系統(tǒng)功能的缺陷和異常，早期發(fā)現(xiàn)肺、氣道病變，辨別肺功能異常類型(阻塞型、限制型、混合型)，鑒別呼吸困難原因，尋找病變部位，判斷肺功能損害程度，對評估疾病嚴(yán)重程度及其預(yù)后、評定藥物或手術(shù)等治療效果具有重要作用[9]。目前廣泛應(yīng)用于兒童尤其嬰幼兒肺功能測試的方法有潮氣呼吸法，阻斷法，體積描記法，脈沖振蕩法，氣道反應(yīng)性測定(激發(fā)試驗(yàn)、舒張?jiān)囼?yàn))等。

潮氣呼吸法是指自然或用藥物入睡的患兒通過面罩平穩(wěn)呼吸，由傳感器采集患兒流量信號，并通過流量信號積分獲得容積信號，繪制出潮氣呼吸流量-容積曲線[10]。潮氣呼吸法測定參數(shù)包括潮氣量(VT)、呼吸頻率(RR)、吸呼比(Ti/Te)、達(dá)峰時(shí)間比(TPTEF/TE)、達(dá)峰容積比(VPTEF/VE)、流量-容積曲線(TBFV)、50%潮氣量時(shí)呼氣流速與潮氣呼氣峰流速之比(TEF50/PTEF)、25%或75%潮氣量時(shí)呼氣流速(TEF25、TEF75)等。潮氣呼吸法簡單方便，是目前嬰幼兒肺功能檢測最常用的方法，可以觀察其肺通氣、換氣功能，明確氣道阻塞情況。單次阻斷法是于吸氣末瞬間阻斷氣流，從而得出吸氣末肺泡內(nèi)壓，可測定新生兒肺順應(yīng)性及氣道阻力，該方法簡便、無創(chuàng)、可信。但當(dāng)患兒呼吸頻率快、阻塞程度重時(shí)，氣道與肺泡壓力難以達(dá)到平衡，該方法會阻斷失敗。主要參數(shù)有呼吸系統(tǒng)的阻力(Rrs)及順應(yīng)性(Crs)。體積描記法是指將患兒置于密閉的體描箱，當(dāng)其呼吸時(shí)，因胸腔內(nèi)氣體壓力(肺泡壓)和容積變化導(dǎo)致體描箱內(nèi)氣體壓力和容積的改變，該法能測量所有的靜態(tài)和動態(tài)肺容積。測定參數(shù)包括殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)和肺總量(TLC)、氣道阻力(Raw)等。脈沖振蕩法是需要外加信號源的檢測方式，在兒童平靜呼吸基礎(chǔ)上，測定氣道阻力及阻力具體的部位，以獲得呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性。其主要檢測指標(biāo)包括呼吸總阻抗(Z)、總氣道阻力(R5)、中心氣道阻力(R20)、周邊彈性阻力(X5) 等。

以上肺功能檢測參數(shù)，歸納起來主要包括以下幾類：肺容量指標(biāo)(VT、RV、FRC、TLC等)，通氣功能指標(biāo)(TPTEF/TE、VPTEF/VE、TEF50/PTEF、TEF25、TEF75等)，換氣功能指標(biāo)(肺一氧化碳彌散量等)，肺力學(xué)指標(biāo)(Z、R5、R20、X5、Crs等)。

BPD患兒肺泡數(shù)量少，肺結(jié)構(gòu)簡單，肺微血管發(fā)育障礙，肺順應(yīng)性較差，且患兒年齡小，無法自主配合，臨床上常采用潮氣呼吸法、阻斷法、脈沖振蕩法和體積描記法來測定。以上肺功能檢測方法無須患兒主動配合，適用于BPD患兒長期隨訪，數(shù)據(jù)重復(fù)性好，測量精確、靈敏[9]。臨床上可根據(jù)BPD患兒不同年齡段特點(diǎn)，選擇合適的肺功能檢測方法，各種方法可結(jié)合使用，互相補(bǔ)充。

3 BPD患兒肺功能特點(diǎn)

TEF25主要反映小氣道阻力，國內(nèi)外對BPD早產(chǎn)兒及非BPD早產(chǎn)兒進(jìn)行的幾項(xiàng)縱向研究表明[11-13]，BPD早產(chǎn)兒伴有小氣道梗阻。顏云盈等[11]將62例BPD早產(chǎn)兒與188例非BPD早產(chǎn)兒進(jìn)行潮氣呼吸法肺功能比較，結(jié)果顯示BPD早產(chǎn)兒出院后1周、矯正月齡6個月時(shí)TPTEF/TE(%)為23.67±8.67、31.45±4.68，VPTEF/VE(%)為23.64±3.67、32.57±7.35，TEF25(mL/s)為31.65±8.36、40.64±16.32；同時(shí)段的非BPD早產(chǎn)兒TPTEF/TE為36.35±10.97，39.95±3.14，VPTEF/VE(%)為33.48±5.78、36.12±7.88，TEF25(mL/s)為35.64±9.06、43.68±11.85。由此可見，BPD早產(chǎn)兒TPTEF/TE、VPTEF/VE及TEF25均較非BPD組低(P均<0.05)，其可能原因?yàn)锽PD組患兒由于早產(chǎn)中斷了正常肺發(fā)育，肺泡數(shù)量少、結(jié)構(gòu)簡單，肺容量降低，肺泡代償性增大，順應(yīng)性降低，氣道纖維化加重，管腔狹窄，從而導(dǎo)致氣道阻力增大。TEF75主要反映大氣道阻力，吉玲等[14]對243例輕度BPD早產(chǎn)兒、51例中度BPD早產(chǎn)兒、61例重度BPD早產(chǎn)兒在糾正胎齡40～44周時(shí)進(jìn)行潮氣呼吸法肺功能比較，發(fā)現(xiàn)其TEF75(mL/s)分別為57.62±17.87、64.83±13.67、61.62±15.6，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明BPD 患兒大氣道阻力無明顯變化，這與張靜等[15]運(yùn)用體積描記法檢測的肺功能結(jié)果相同，提示臨床對于BPD早產(chǎn)兒治療應(yīng)更加注重小氣道管理。

與非BPD早產(chǎn)患兒相比，極低出生體重BPD嬰幼兒FRC及Crs降低[15-16]，McEvoy等[16]對20例BPD早產(chǎn)兒在矯正胎齡34～36周時(shí)采用氮?dú)鉀_洗法及單次阻斷法，對20例出生胎齡為34～36周非BPD早產(chǎn)兒在生后96 h內(nèi)進(jìn)行肺功能測試，BPD組早產(chǎn)兒FRC(mL/kg)為18.9±3.0，較非BPD組(26.2±4.4)降低(P<0.001)；BPD組早產(chǎn)兒Crs(mL/cmH2O)為0.80±0.23，較非BPD組(1.29±0.26)降低(P<0.001)。推測其可能在高濃度氧、炎癥等多種因素干擾下，BPD患兒正常肺泡發(fā)育停滯，肺泡化受損，導(dǎo)致肺順應(yīng)降低、擴(kuò)張受限。國外一些研究結(jié)果顯示[17-19]，僅1/3的BPD患兒通過肺功能測試顯示出對支氣管擴(kuò)張劑有反應(yīng)，并且隨時(shí)間推移反應(yīng)減弱；由于BPD氣道不可逆的結(jié)構(gòu)性改變，在出生后24個月內(nèi)，BPD患兒支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)答從最初的30%降至20%[20]，提示需要密切監(jiān)測BPD病情進(jìn)展，預(yù)防重度BPD發(fā)生。對BPD患兒要關(guān)注其肺功能指標(biāo)變化情況，判斷某些指標(biāo)是否在持續(xù)惡化以便采取相應(yīng)的臨床措施。

BPD患兒因氣流阻塞在嬰幼兒時(shí)期容易發(fā)生喘息，臨床上易與嬰幼兒支氣管哮喘混淆。張亞芥等[21]對29例BPD伴喘息患兒以及33例肺功能阻塞程度與BPD組一致的嬰幼兒哮喘患者進(jìn)行潮氣呼吸肺功能測試，對兩組都使用支氣管擴(kuò)張劑治療3個月后，再次進(jìn)行肺功能檢測。嬰幼兒哮喘組和BPD組在治療前肺功能各項(xiàng)參數(shù)比較無明顯差異；治療后BPD組和哮喘組VT(mL/kg)為7.36±2.09、8.20±1.30，TPTEF/TE(%)為17.02±1.35、27.53±2.37，VPTEF/VE(%)為20.57±2.36、28.06±2.11，BPD組患兒VT更低、TPTEF/TE、VPTEF/VE明顯下降(P均<0.05)。這說明，兩組患兒同時(shí)應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑治療后，嬰幼兒哮喘組肺功能改善明顯，而BPD組肺功能無明顯變化，BPD和哮喘患兒在抗哮喘治療后肺功能恢復(fù)情況有差異。因此，在臨床上治療喘息患兒時(shí)，應(yīng)辨別其喘息可能的原因，以便選用合適的治療方法，肺功能檢測有助于進(jìn)行哮喘的診斷。

4 不同程度BPD患兒肺功能演變

在對不同程度BPD患兒行肺功能檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)，輕度、中度和重度BPD患兒肺功能指標(biāo)之間存在明顯差異。隨著BPD程度加重，各組肺功能下降明顯[22-23]。BPD患兒肺功能會隨著時(shí)間推移而改善，BPD患兒生后接受一系列干預(yù)措施，如保護(hù)性肺通氣方法及控制補(bǔ)液量等，使BPD患兒肺功能得到一定程度追趕，但輕度、中度和重度BPD患兒肺功能發(fā)展則隨著時(shí)間變化產(chǎn)生不同的特點(diǎn)。

輕度及中度BPD早產(chǎn)兒隨著年齡增加逐漸成熟，肺功能指標(biāo)也逐漸改善，而重度BPD早產(chǎn)兒肺功能指標(biāo)無明顯改善甚至更差。李瑞等[24]將73例BPD早產(chǎn)兒根據(jù)嚴(yán)重程度分為輕度組41例，嚴(yán)重組32例，另選取45例非BPD早產(chǎn)兒作為對照組，在矯正月齡12個月時(shí)測量其潮氣呼吸肺功能，輕度組TPTEF/TE(%)、VPTEF/VE(%)、TEF25(mL/s)分別為29.03±5.50、32.02±4.95、63.87±14，嚴(yán)重組分別為28.14±4.94、30.59±4.62、59.88±14.13，對照組分別為31.31±5.42、33.61±5.07、68.57±11.26；將各組指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)輕度BPD組與對照組各項(xiàng)指標(biāo)大致相同，而嚴(yán)重組TPTEF/TE、VPTEF/VE、TEF25低于對照組(P均<0.05)，意味著在12個月時(shí)輕度BPD患兒氣流阻塞情況得到緩解，嚴(yán)重BPD患兒氣道阻塞程度并未明顯改善。嚴(yán)重BPD患兒小氣道發(fā)育較差，氣流受限難以恢復(fù)。

Lai等[25]將161例非BPD早產(chǎn)兒與34例輕中度BPD早產(chǎn)兒和26例重度BPD早產(chǎn)兒進(jìn)行比較，測量各組在矯正月齡6、12、18、24個月時(shí)的Rrs、Crs、用力肺活量(FVC)、VT數(shù)值，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的增加，輕、中度早產(chǎn)兒各項(xiàng)指標(biāo)逐漸改善，這與Moschino等[26]的研究結(jié)果相同；與無BPD和輕、中度BPD早產(chǎn)兒相比，重度BPD早產(chǎn)兒在每個測量時(shí)間點(diǎn)(直到24個月大)的VT和Crs顯著降低，Rrs更高。嚴(yán)重BPD患兒在6歲半時(shí)的第1秒肺活量(FEV1)和FVC仍明顯異常[27]。

一項(xiàng)研究顯示，在24名重度BPD患者中，2/3的受試者FEV1和FVC隨著時(shí)間的推移而惡化[28]。這意味著嚴(yán)重BPD患兒在進(jìn)入成年期后仍存在明顯的氣道阻塞，這些患兒無法在24歲時(shí)達(dá)到預(yù)期的最佳肺功能峰值[26]。肺功能在達(dá)到頂峰后隨著年齡增長而下降，在早產(chǎn)和肺發(fā)育中斷的情況下，個體可能無法獲得足夠的肺儲備，以適應(yīng)成年后預(yù)期肺功能下降。因此，有嚴(yán)重BPD病史的成年人隨著年齡增長可能更容易患慢性阻塞性肺疾病[29]。

由此可見，雖然不同程度BPD早產(chǎn)兒肺功能均在早期較非BPD早產(chǎn)兒差，但輕度及中度BPD早產(chǎn)兒能隨時(shí)間推移而改善，而重度BPD早產(chǎn)兒則會出現(xiàn)肺功能進(jìn)一步惡化的危險(xiǎn)。因此，早期識別重度BPD患兒對后續(xù)肺損傷修復(fù)及治療至關(guān)重要。

5 BPD預(yù)測

研究表明[30-31]，順應(yīng)性對BPD有預(yù)測價(jià)值。Bhutani等[30]對121名早產(chǎn)兒出生后患BPD的概率進(jìn)行分析，在出生后4～7 d檢測其肺功能，用Crs≤0.5 mL/cmH2O預(yù)測BPD發(fā)生的敏感度為56.1%，特異度為87.6%。Graff等[32]對60例患有呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒在生后3 d內(nèi)肺順應(yīng)性進(jìn)行研究，其中13例為出生后2周內(nèi)死于呼吸衰竭的死亡組，另外47例為存活組，存活組的平均Crs(mL/cmH2O)為0.83±0.33，死亡組為0.35±0.19，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Crs≤0.45 mL/cmH2O預(yù)測了13例嬰兒死亡中的11例，Crs>0.45 mL/cmH2O預(yù)測了47例存活組中的45例，特異度為81%，敏感度為89%。生命早期的Crs測量有助于預(yù)測呼吸窘迫綜合征繼發(fā)呼吸衰竭的預(yù)后。以上研究提示，早期檢測肺順應(yīng)性不僅能夠預(yù)測BPD，而且能幫助識別易發(fā)生呼吸衰竭的早產(chǎn)兒。

其他BPD預(yù)測指標(biāo)包括FRC、TEF50/PTEF等。一項(xiàng)對100名中位胎齡為28周且出生后6 h內(nèi)進(jìn)行機(jī)械通氣嬰兒的肺功能研究發(fā)現(xiàn)[33]，出生后第2天FRC<19 mL/kg，對BPD患兒的預(yù)測敏感度為60%，特異度為81%，陽性預(yù)測值為81%，陰性預(yù)測值為61%。May等[34]采取氦氣稀釋法及阻斷法測定早產(chǎn)兒生后不同時(shí)間點(diǎn)FRC及Crs，發(fā)現(xiàn)FRC及Crs均較低者更易發(fā)展成中重度BPD。Bentsen等[35]將18例中重度BPD患兒與15例無或輕度BPD患兒對比發(fā)現(xiàn)，中重度BPD患兒在生后48 h內(nèi)的TEF50/PTEF顯著高于無或輕度BPD患兒，通過受試者工作特征曲線分析顯示，包含TEF50/PTEF、出生體重Z評分和性別的復(fù)合模型的曲線下面積為0.893。組合模型的最佳臨界點(diǎn)為0.785，評分>0.785可以預(yù)測BPD，該值的敏感度和特異度分別為66.7%和100%。

目前對肺功能指標(biāo)能否預(yù)測BPD仍持不同意見。Kirpalani等[36]對58例呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒肺順應(yīng)性和肺阻力進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)第1～4天的肺順應(yīng)性和肺阻力均不能預(yù)測BPD，但第3天的胎齡和通氣指數(shù)(呼吸機(jī)頻率×最大吸氣壓力)可以預(yù)測BPD。在一項(xiàng)對104例平均胎齡為27～30周的呼吸機(jī)依賴早產(chǎn)兒的研究中發(fā)現(xiàn)，出生體重在(1 010±343)g時(shí)會使早產(chǎn)兒發(fā)展成為BPD的可能性增大[37]。上述研究結(jié)論的不同，提示肺功能指標(biāo)對BPD的預(yù)測價(jià)值有待進(jìn)一步研究。隨著肺功能檢測技術(shù)不斷開展，臨床應(yīng)用增多，樣本含量逐漸增大，將有利于肺功能指標(biāo)與BPD預(yù)測研究的深入。

6 總結(jié)

新型BPD以肺泡數(shù)量減少、肺結(jié)構(gòu)簡單化、肺微血管發(fā)育受限為特點(diǎn)。BPD患兒早期表現(xiàn)出小氣道梗阻，呈固定性阻塞，順應(yīng)性下降，阻力升高，肺活量相關(guān)指標(biāo)下降明顯。隨著時(shí)間的推移，雖有部分指標(biāo)得到改善，但重度BPD患者肺功能仍較非BPD患者差，這些患兒進(jìn)入成年期仍存在明顯的氣道阻塞，且無法到達(dá)其肺功能峰值。做好BPD患兒肺功能長期隨訪，早期識別重度BPD患者，及時(shí)采取相應(yīng)措施，對減少后期并發(fā)癥至關(guān)重要。