何雨芩，陳東風(fēng)

陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（大坪醫(yī)院）消化內(nèi)科（重慶 400042）

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一類新近認(rèn)識的免疫相關(guān)性疾病。在2018 年8 月我國公布的中國第一批罕見病目錄中，IgG4-RD成為121種罕見病中的一種[1]，目前關(guān)于IgG4-RD發(fā)病率和流行率的數(shù)據(jù)很少。該病發(fā)病原因不明，可能是由機(jī)體自身免疫功能紊亂所導(dǎo)致的多系統(tǒng)性慢性炎癥性伴纖維化疾病。最初是在自身免疫性胰腺炎患者中有所描述，該病常累及多個器官，如胰腺、膽道、淋巴結(jié)、肺、胸膜、肝臟、腎臟等[2]。雖然IgG4-RD發(fā)病的確切機(jī)制尚不清楚，但一些研究表明，遺傳因素、炎癥因子的激活及免疫反應(yīng)可能是IgG4-RD 的原因[3-7]。IgG4-RD 雖屬罕見病范疇，但從目前各類?？频呐R床收治、研究及病例報道的情況看，很可能是一種被低估的罕見病。這類疾病，特別是IgG4-RD 相關(guān)消化道疾病的發(fā)病情況研究較少，但隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)識及檢測技術(shù)的深入發(fā)展，診治率可能會有逐年遞增的趨勢。

1 IgG4相關(guān)性疾病的概況

IgG4-RD 幾乎可累及全身所有臟器，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。2021年3月份發(fā)表了《IgG4相關(guān)性疾病診治中國專家共識》，該共識是由風(fēng)濕免疫科主導(dǎo)，由消化內(nèi)科、肝病科、口腔科、眼科、腎內(nèi)科、病理科、影像科等多學(xué)科聯(lián)合完成[8]，但共識內(nèi)容缺乏消化專科性，并沒有針對IgG4相關(guān)消化道疾病的專家共識或指南。

IgG4-RD 不同臟器受累患者臨床特點差異較大，故患者就診于不同專科。而IgG4 相關(guān)消化道疾病是IgG4-RD單獨累及消化道或伴隨累及消化系統(tǒng)的一種表現(xiàn)方式。由于對該病認(rèn)識時間較短，而各地區(qū)對于IgG4-RD 的整體診治水平參差不齊，現(xiàn)國內(nèi)外報道的IgG4相關(guān)消化道疾病主要為IgG4-RD的多系統(tǒng)損害伴隨累及消化系統(tǒng)的情況居多，而IgG4-RD 單獨累及消化道較為少見，在國內(nèi)目前沒有針對IgG4相關(guān)消化道疾病的專家共識或診治指南。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，IgG4-RD 可累及食管、胃及十二指腸、小腸、結(jié)腸等整個消化道[9]，男性明顯多于女性，發(fā)病年齡以中老年居多，病程往往較長，LOPES 和DUMAS-CAMPAGNA 等研究者報道從患者癥狀發(fā)作到最終診斷的時間分別為6年和10年[10-11]。

2 IgG4相關(guān)食管損傷的臨床特征

IgG4 若累及食管時，常出現(xiàn)惡心、嘔吐、吞咽梗阻及胸骨后疼痛與胃食管反流病類似的癥狀[12-13]，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)。內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為易碎性食管黏膜、食管炎、食管潰瘍、食管結(jié)節(jié)及食管腫物[11，14-15]。本院報道的4 例IgG4 相關(guān)食管潰瘍及食管隆起病變患者中[16]，也是以胸骨后不適、胸痛、反酸、燒心等食管炎的表現(xiàn)為主。上消化道造影的影像學(xué)特征可為食管黏膜粗糙不平，或伴有龕影，食管腔狹窄，部分呈鳥嘴樣改變，狹窄段以上食管代償性擴(kuò)張，可能與賁門失弛癥相混淆。CT影像學(xué)上則以食管黏膜均勻增厚，黏膜面均勻強化為主，無明顯低密度腫塊形成和周圍淋巴結(jié)腫大的表現(xiàn)。值得注意的是，因IgG4-RD可伴有納差、消瘦、吞咽梗阻等臨床表現(xiàn)，內(nèi)鏡下的巨大潰瘍或食管增生性表現(xiàn)，有誤診為食管癌的可能，臨床上也有此類誤診的病例報道，需特別注意做好詳細(xì)的鑒別診斷。在臨床工作中，遇到有些食管相關(guān)疾病的患者，在經(jīng)過長期抑酸、黏膜保護(hù)、抗反流治療效果不佳時，可行血清IgG4 檢查，同時內(nèi)鏡活檢進(jìn)行IgG 及IgG4 免疫組化染色也十分必要[17]。

2014 年CLAYTON與KATHY Peterson 在成人胃腸病學(xué)小組合作中報道，成人嗜酸粒細(xì)胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）患者血清特異性IgG4 抗體升高[18]，同時可以觀察到EoE 的食道壁上活檢有IgG4細(xì)胞沉積。EoE的特點是富含嗜酸性粒細(xì)胞食道炎癥，可進(jìn)展為纖維化和狹窄形成[19]，這與IgG4 相關(guān)的食管損傷的病理學(xué)特點吻合。而且這類嗜酸粒細(xì)胞性食管炎患者一般在進(jìn)食后不會立即出現(xiàn)過敏的消化道癥狀，可能在反復(fù)進(jìn)食某種過敏食物的數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，因此我們在臨床工作中，遇到此類情況，需要建議患者遠(yuǎn)離某類食物數(shù)周或者數(shù)月來確定過敏源。

3 IgG4相關(guān)胃及十二指腸損傷的臨床特點

IgG4相關(guān)消化道損傷累及胃、十二指腸時，常常表現(xiàn)為上腹疼痛，可伴有惡心、嘔吐，如病變較深浸及血管時可伴發(fā)嘔血、黑便等消化道出血癥狀，若IgG4-RD合并有自身免疫性胰腺炎致梗阻性黃疸時還可出現(xiàn)膚黃、眼黃、皮膚瘙癢。內(nèi)鏡下，IgG4 相關(guān)消化道損傷以胃、十二指腸潰瘍?yōu)橹鳎螒B(tài)特點呈隆起性潰瘍，底部胼胝體改變，質(zhì)地較硬，界清，周邊黏膜炎癥腫脹較輕，胃壁擴(kuò)張蠕動受限，與常見的酸相關(guān)性潰瘍或白塞氏病潰瘍的內(nèi)鏡下表現(xiàn)有明顯區(qū)別。CT影像主要表現(xiàn)為局部胃、十二指腸壁增厚，均勻強化，黏膜層過強化、肌層纖維化，可伴有周圍淋巴結(jié)腫大、腹膜纖維化等[16]。近期有報道兩例因胃間質(zhì)瘤作為診斷行手術(shù)治療的病例，術(shù)后病理提示IgG4 相關(guān)疾病[20]。在2021 年英國的一項研究中[21]，對204 名IgG4-RD 患者進(jìn)行病理學(xué)分析，其中最常見的活檢部位是胰腺（n=50）和十二指腸壺腹部（n=30），在組織學(xué)上有典型的席紋狀纖維化，每高倍鏡下＞10 個IgG4 陽性的漿細(xì)胞，僅1 例顯示血栓性靜脈炎。因此IgG4 相關(guān)消化道損傷最典型的病理學(xué)表現(xiàn)可能為組織纖維化。本院曾報道的5例胃、十二指腸受累患者均以中上腹痛為主要臨床表現(xiàn)，與消化性潰瘍臨床表現(xiàn)相似。因此在消化性潰瘍的臨床診治過程中，排除誘因，并經(jīng)過正規(guī)抑酸、黏膜保護(hù)、根除幽門螺旋桿菌足量足療程治療后，潰瘍?nèi)噪y以愈合，或愈合后多次復(fù)發(fā)，需考慮是IgG4 相關(guān)胃、十二指腸潰瘍的可能，特別是內(nèi)鏡下有此類形態(tài)特點，有些還伴有消化道梗阻、瘺道形成等并發(fā)癥的情況[16]，CT影像學(xué)有纖維化征象時，應(yīng)完善血清IgG4 檢查及反復(fù)、深度活檢行IgG、IgG4的免疫組化染色以明確診斷。

4 IgG4相關(guān)小腸損傷的臨床特點

目前暫無IgG4-RD以單發(fā)小腸損傷為臨床表現(xiàn)的文獻(xiàn)報道，但在部分的罕見疾病文獻(xiàn)報道中有提及可能與IgG4-RD有關(guān)，例如：包膜性腹膜硬化癥是一種罕見疾病，通常是以慢性纖維化增厚為特征的腹膜疾病。在疾病發(fā)展過程中，纖維化和增厚的腹膜可能會包裹，形成“腹繭”癥，包裹的小腸袢可能會導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作性的小腸梗阻[22]，該病確切病因尚不清楚。有個案報道1例IgG4-RD 患者表現(xiàn)為腹部逐漸彭隆，腹痛伴有間歇性嘔吐。還檢查到腹膜的增厚，小腸袢聚集，但腹部實性器官未見異常，這需要與腹膜癌或腹膜結(jié)核、淀粉樣變性等疾病相鑒別。硬化性腸系膜炎亦是一種病因不明的罕見纖維炎性疾病，現(xiàn)在有研究認(rèn)為該病也可能是一種IgG4-RD 的腹部表現(xiàn)。2007 年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，所有硬化性腸系膜炎病例中約有33%伴有IgG4-RD 的組織病理學(xué)特征[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)患有IgG4-RD 的患者中有兩例診斷為硬化性腸系膜炎[24]，而該病通常涉及小腸腸系膜的根部。該疾病主要觀察為軟組織腫塊包裹，有時伴有腸梗阻或腸系膜鈣化，這需要與類癌瘤和間充質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別診斷。

5 IgG4相關(guān)結(jié)腸損傷的臨床特征

IgG4-RD單獨累及結(jié)腸或伴隨累及結(jié)腸的情況均已有文獻(xiàn)報道。日本學(xué)者KAMISAWA報道將自身免疫性胰腺炎患者的消化道進(jìn)行黏膜活檢，發(fā)現(xiàn)部分患者胃黏膜、結(jié)腸黏膜及十二指腸大乳頭中存在有大量IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤[25]。CHETTY 等[26]首次報道了2 例病變部位分別位于盲腸和乙狀結(jié)腸的，具有邊界清楚的硬化結(jié)節(jié)的黏膜息肉樣病變患者，病理學(xué)提示有富含大量IgG4 的漿細(xì)胞浸潤。HIYOSHI 等[27]報道了1 例末端回腸至升結(jié)腸下長10 cm的水腫性腸壁增厚，行右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本腸壁厚薄均勻，病理檢查診斷為IgG4-RD。另國內(nèi)有學(xué)者報道了1 例升結(jié)腸類似腫瘤的IgG4-RD[28]，于升結(jié)腸近回盲部見一分葉狀息肉樣隆起，表面糜爛，腸腔狹窄扭曲，隆起病變起源于黏膜層，黏膜下層界限不清。CT 提示升結(jié)腸腸壁明顯增厚，腸腔狹窄，并可見腔內(nèi)形成軟組織腫塊影，腫塊形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀，腫塊與鄰近腸壁分界不清，周圍腸系膜間隙可見多個腫大淋巴結(jié)，同時伴有肝內(nèi)多發(fā)炎性占位。IgG4-RD的結(jié)腸損害可能無明顯腸道癥狀，在進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查時意外發(fā)現(xiàn)，如果病程較長，病變范圍大，腫大較明顯時，可能有腸道梗阻相關(guān)的臨床癥狀。在臨床診治過程中，需要與腸道惡性腫瘤相鑒別。

IgG4-RD不僅是在食管部位可能與嗜酸粒細(xì)胞性食管炎相關(guān)，有文獻(xiàn)報道，大約20%～40%的IgG4-RD患者表現(xiàn)為外周嗜酸性粒細(xì)胞增多，51%～86%表現(xiàn)為組織嗜酸性粒細(xì)胞增多，這些數(shù)據(jù)表明嗜酸性粒細(xì)胞廣泛參與了IgG4-RD[29]。MOUSSIEGT 等[30]對38 名診斷為IgG4-RD的患者進(jìn)行組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)29名患者有嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)器官損傷，其中嗜酸性胃腸炎有7例。故IgG4相關(guān)消化道疾病可能與嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎在癥狀以及發(fā)病機(jī)制上有部分重疊的表現(xiàn)，食管過敏也可能參與其中，因此，在今后的臨床工作中需密切關(guān)注患者的飲食過敏史以及病理學(xué)狀況，做出診斷及鑒別診斷。

6 IgG4相關(guān)消化道疾病的診斷與治療

2011 年日本制定的IgG4-RD 綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床檢查顯示1 個/多個臟器特征性的彌漫性/局限性腫大；（2）血清IgG4 升高（＞1 350 mg/L）；（3）組織病理學(xué)檢查顯示：①大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴纖維化；②組織中浸潤的IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值＞40%，且每高倍鏡視野下IgG4+漿細(xì)胞＞10 個。符合上述（1）+（2）+（3）標(biāo)準(zhǔn)可確診，符合上述標(biāo)準(zhǔn)（1）+（3）為可疑診斷[31]。2020 年日本相關(guān)團(tuán)隊對診斷標(biāo)準(zhǔn)做出了更新，在IgG4和IgG染色不良的情況下，蘇木精和伊紅染色觀察到的Storform 纖維化和閉塞性靜脈炎的情況也有助于診斷IgG4-RD[32]?，F(xiàn)階段由于臨床上對于此類疾病認(rèn)識不足，各單位檢測技術(shù)不等，往往不易考慮到患IgG4-RD 的可能，從而造成漏診、誤診，因此血清IgG4 的初步篩查對此類患者非常重要。雖然血清IgG4升高是IgG4-RD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但其敏感度只有51%、特異性僅64%，均不是特別理想[33-34]。據(jù)文獻(xiàn)報道約有近50%的IgG4相關(guān)疾病患者的血清IgG或IgG4正常[33]，而血清IgG4升高還可見于多種疾病，如彌漫性結(jié)締組織病、惡性腫瘤、慢性感染、過敏性疾病等[34-35]。因此，2019 年ACR/EULAR 的IgG4-RD 國際分類標(biāo)準(zhǔn)納入了常見器官受累的特征性臨床表現(xiàn)[8]，并強調(diào)排除其他需要鑒別的疾病，但對IgG4相關(guān)消化系統(tǒng)損害的特征性表現(xiàn)并未詳細(xì)提及。共識與2011 年診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，提出了即使在缺乏病理診斷或血清IgG4不升高時仍可以將患者分類考慮為IgG4-RD。

由于IgG4-RD可能涉及多個系統(tǒng)，異質(zhì)性大，不同患者病情輕重不一，疾病進(jìn)展程度不同，因此在2021年《IgG4 相關(guān)性疾病診治中國專家共識》中提到IgG4-RD的治療應(yīng)強調(diào)個體化，以減輕病灶炎癥，維持疾病緩解，保護(hù)臟器功能，同時盡量減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)為治療目標(biāo)[8]。而對于IgG4 相關(guān)消化道疾病來說，只要表現(xiàn)有相關(guān)的消化道癥狀，且診斷明確的基礎(chǔ)上，不論是否合并其他器官損害均需接受治療，因為早期治療可防止炎癥和纖維化造成的不可逆性臟器損傷。

目前來說，糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD 的一線藥物，分三階段建議。①誘導(dǎo)緩解治療：多數(shù)患者中等劑量激素（相當(dāng)于潑尼松30～40 mg/d）可迅速起效，有效率達(dá)90%以上[36-37]。而治療2～4周作為一個評估點，若病情控制良好，可每1～2 周減少5 mg 直至維持劑量，若效果不佳，需再次做好其他疾病的鑒別診斷；②維持治療：小劑量激素維持治療可降低復(fù)發(fā)率（建議持續(xù)1～3 年）[38]；③復(fù)發(fā)治療：如果疾病復(fù)發(fā)，可推薦再次使用初始治療劑量激素（必要時可增加激素劑量或減量時間延長）[39]，或免疫抑制劑（如：嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可更有效減少IgG4-RD 患者的復(fù)發(fā)。而對于難治性或復(fù)發(fā)性IgG4-RD，生物制劑利妥昔單抗的使用效果尚可，目前推薦利妥昔單抗的使用方法有兩種，靜脈輸注每周4 次，每次375 mg/m2；或靜脈輸注2 次，每次1 000 mg，隔2 周1 次；用藥前可予甲潑尼龍100 mg預(yù)防輸注反應(yīng)，兩種方式療效類似[40]。

當(dāng)IgG4-RD 患者的消化道損傷較為嚴(yán)重，比如梗阻、大出血或竇道形成壓迫重要臟器等緊急情況，如藥物治療不能迅速、及時解除時，快速、有效的外科手術(shù)或介入治療進(jìn)行干預(yù)是必要的。

7 小結(jié)

雖然IgG4-RD在2018年納入我國罕見病目錄，但很可能是一種被低估的罕見病，特別是在消化?？?，IgG4相關(guān)消化道疾病以及IgG4相關(guān)胰腺炎、IgG4相關(guān)肝病等隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)識及檢測水平的發(fā)展，診治率可能會有遞增的趨勢。因為IgG4相關(guān)消化道疾病的臨床表現(xiàn)不典型，整個消化道均可能受損，因此在臨床診治過程中，如果有一些難治性的食管、胃、十二指腸等病例，內(nèi)鏡下潰瘍周邊炎癥腫脹不明顯，潰瘍底部胼胝體改變，CT 影像學(xué)病變部位增厚，炎癥樣強化不顯著，常規(guī)治療效果不佳時，應(yīng)警惕IgG4 相關(guān)消化道損傷的可能，應(yīng)反復(fù)活檢，并行血清學(xué)、免疫組化檢查予以確診，早期足量、足療程激素治療，更有利于改善臨床預(yù)后，減少外科手術(shù)的情況發(fā)生。

（利益沖突：無）