李 鐵，劉人銘，曹家楨，曠 苗 綜述 于 波 審校

1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)（長(zhǎng)春 130117）；2.中國(guó)生物技術(shù)發(fā)展中心（北京 100039）；3.中國(guó)科學(xué)院微電子研究所（北京 100029）

鎵（Gallium）是一種是灰藍(lán)色或銀白色的金屬，以5～15 mg/kg 的濃度存在于地殼中，常常從鋁土礦、鉛鋅礦和銅鐵礦中作為一種副產(chǎn)品獲得[1-6]。鎵的熔點(diǎn)低，約為28.7646℃[7]，在室溫狀態(tài)下可接近液態(tài)。對(duì)空氣極為敏感，在空氣中易氧化，生成氧化鎵層，氧化鎵在水中轉(zhuǎn)化為氧化鎵單氫氧化物（GaOOH）的形式，其鈍化程度比氧化鎵要低得多[7]。鎵還具有能和鹵素作用生成各種鹵化物的特性，所以鎵易于與大多數(shù)金屬形成合金。此外鎵還是低毒性金屬，鎵的某些化學(xué)性質(zhì)與鐵（III）相似，是一種應(yīng)用非常廣的金屬材料。更重要的是，越來(lái)越多的研究顯示了其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域中的潛力，本文對(duì)鎵及其化合物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀作以下綜述及展望。

1 抗菌

近些年來(lái)，抗菌類(lèi)材料的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但是也隨之出現(xiàn)了一些問(wèn)題，抗生素的濫用導(dǎo)致了多種病原生物的抗生素耐藥性，并成為全球健康問(wèn)題，迫切需要新的抗菌策略?？咕鷦┲饕譃樘烊豢咕鷦?、有機(jī)抗菌劑和無(wú)機(jī)抗菌劑三大類(lèi)[8]。無(wú)機(jī)抗菌劑具備穩(wěn)定性高、耐藥性好、對(duì)環(huán)境友好等特點(diǎn)，是未來(lái)綠色抗菌劑的重要方向[9]。鎵作為無(wú)機(jī)抗菌劑，對(duì)常見(jiàn)的細(xì)菌具有較好的抗菌活性，可作為體外抗菌劑單獨(dú)使用，并對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)及其生物膜的生成起到很好的抑制作用[10]，鎵的化合物硝酸鎵在與其他藥物聯(lián)用時(shí)能夠明顯抑制細(xì)菌生物膜的形成[11-15]。有研究發(fā)現(xiàn)硝酸鎵對(duì)金黃色葡萄球菌增殖不僅具有明顯的抑制作用，并且可以清除其生物膜[16-17]。有研究者將硝酸鎵和最小抑菌濃度的萬(wàn)古霉素聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硝酸鎵可以提高萬(wàn)古霉素對(duì)表皮葡萄球菌生物膜形成的抑制效果，說(shuō)明鎵可以通過(guò)提高其他藥物藥效達(dá)到抗菌的目的[18]。鐵是一切生物體所必須的營(yíng)養(yǎng)素，因?yàn)镚a3+和Fe3+具有相同的結(jié)構(gòu)和配位層，這就使得銅綠假單胞菌無(wú)法區(qū)分Ga3+和Fe3+的金屬離子內(nèi)化，在其參與鎵內(nèi)化時(shí)，鎵可以破壞其鐵穩(wěn)態(tài)，從而達(dá)到抗菌和抗生物膜活性的目的，所以干擾細(xì)菌鐵穩(wěn)態(tài)就成為了一種潛在的根除細(xì)菌的治療策略[19-21]。

2 疾病診斷

在核醫(yī)學(xué)中，我們已經(jīng)熟知的如CT、超聲、MRI 等影像手段已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療診斷，但是隨著更多新型顯像劑的出現(xiàn)，我們可以在更深層次的方面如分子水平、受體結(jié)構(gòu)功能以及代謝情況了解病灶，也能夠更早發(fā)現(xiàn)腫瘤和炎性疾病的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶。鎵憑借其特有屬性為新型顯像劑提供了新的有效信息，其中研究較多的是放射性核素67Ga[22]和68Ga[23]，并且美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）分別在2016 年和2019 年批準(zhǔn)了2 個(gè)68Ga標(biāo)記的放射性藥物用于臨床[24-25]。

2.1 放射性核素67Ga的應(yīng)用

一些研究者單獨(dú)應(yīng)用鎵-67 檸檬酸鹽（Ga-67）顯像，對(duì)殘余疾病和預(yù)測(cè)預(yù)后方面的能力進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果證明Ga-67 可以作為顯影劑的成像檢查來(lái)進(jìn)行篩選，并且可以很好地評(píng)估殘余活瘤[26-27]。還有研究者則將CT 和67Ga 顯像對(duì)比評(píng)估縱隔大B 細(xì)胞淋巴瘤治療預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)67Ga顯像可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)治療效果，而CT難以區(qū)分治療有效、部分有效或無(wú)效[28-30]。ASLANGUL等[31]對(duì)無(wú)軟組織感染征象的糖尿病患者足部骨髓炎使用聯(lián)合67Ga SPECT和CT成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合67Ga SPECT和CT成像可以更加精準(zhǔn)標(biāo)記疑似感染的骨部分，是一種有效的診斷方法。早在20 世紀(jì)就有大量關(guān)于Ga-67 應(yīng)用于感染成像的記載，特別是與肺部相關(guān)的感染[32-33]，但由于Ga-67的局限性[34]，例如注射和成像之間的長(zhǎng)時(shí)間間隔、圖像質(zhì)量不佳等導(dǎo)致近幾年關(guān)于鎵的研究成果相對(duì)較少。從臨床角度來(lái)看，Ga-67成像依然被認(rèn)為是一種鑒定肺部感染過(guò)程的常用工具[35]。

2.2 放射性核素68Ga的應(yīng)用

68Ga是發(fā)生器生產(chǎn)的核素，所產(chǎn)生的鎵離子，可以直接用于放射性藥物的制備，適用于小分子PET成像，此外還有最常用的金屬螯合劑DOTA，常常用于螯合鎵[36]，有學(xué)者提出68Ga肽段比其他放射性同位素能更加準(zhǔn)確檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的獨(dú)特特征，所以它可以作為放射性核素成像的靶點(diǎn)，有利于68Ga 用于放射引導(dǎo)手術(shù)切除可疑病變[37-39]。還有研究證明68Ga-DOTATATE 可以用來(lái)測(cè)評(píng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者腫瘤體積的預(yù)后效用[40-41]。為進(jìn)一探討，JASON 等通過(guò)對(duì)比[18F]FDG PET 和68Ga-DOTATATE 成像，證實(shí)68Ga-DOTATATE 比[18F]FDG 具有更好的冠狀動(dòng)脈成像、卓越的巨噬細(xì)胞特異性，以及更好的辨別高危和低風(fēng)險(xiǎn)冠狀動(dòng)脈病變的能力[42]。部分學(xué)者還對(duì)高危前列腺癌切除進(jìn)行術(shù)前68Ga-PSMA PET/CT 成像，以更好的完成術(shù)前評(píng)估[43]。KALAPARA 等[44]對(duì)比了mpMRI 和68Ga-PSMA PET/CT在診斷定位原發(fā)性前列腺癌腫瘤的成像方式和定位前列腺癌的能力，發(fā)現(xiàn)對(duì)于懷疑是局部前列腺癌的男性，目前建議在活檢前進(jìn)行mpMRI檢查，而對(duì)于局部和遠(yuǎn)處病變的分期原發(fā)性前列腺癌以68Ga-PSMA PET/CT為主。

3 充填材料

長(zhǎng)期以來(lái)，牙體充填修復(fù)的主要材料是銀汞合金，隨著資源的日益緊缺、綠色環(huán)保要求的提高，解決銀汞合金的汞污染，減少貴金屬銀的消耗，得到醫(yī)患雙方的重視。隨著口腔材料的研究進(jìn)一步發(fā)展——鎵合金的出現(xiàn)，既是無(wú)毒材料，又消除了汞污染，并且在理化、機(jī)械性能方面都可以達(dá)到銀汞合金規(guī)格的要求，鎵合金作為一種較理想的口腔填充材料引起了人們的廣泛關(guān)注。為了更好地應(yīng)用鎵合金這種材料，有學(xué)者對(duì)新型不含汞的牙體充填材料鎵合金細(xì)胞毒性進(jìn)行研究，結(jié)果表明鎵較銅銀汞合金為更合適的充填材料，體現(xiàn)在消除了汞污染并且無(wú)毒[45]。部分學(xué)者從臨床和實(shí)驗(yàn)兩個(gè)方面證實(shí)了鎵合金具有良好的理化性能及生物學(xué)性能，并且對(duì)口腔黏膜及牙齦組織無(wú)刺激和過(guò)敏反應(yīng)，有很好的封閉性能，是一種良好的牙體修復(fù)材料[46-53]，但是也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，鎵合金的抗腐蝕性能欠佳，還需進(jìn)一步研究[54-55]。

4 鎮(zhèn)痛

大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，低強(qiáng)度激光照射對(duì)人體有明顯的鎮(zhèn)痛作用，并且具有全身性鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)痛后效應(yīng)的特點(diǎn)，臨床激光治療主要分為氦氖激光治療和砷化鎵激光治療，以往臨床上多采用氦氖激光治療，但近期有大量研究表明，砷化鎵激光治療的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于氦氖激光的鎮(zhèn)痛效果[56-59]，卞學(xué)平等[60]觀察半導(dǎo)體砷化鎵激光和低頻電脈沖穴位照射鎮(zhèn)痛效應(yīng)的不同，結(jié)果發(fā)現(xiàn)砷化鎵激光照射足三里穴可提高家兔基礎(chǔ)痛閾，以照射后15 min鎮(zhèn)痛效應(yīng)最佳，并提示穴位照射興奮刺激的傳導(dǎo)還與外周神經(jīng)有關(guān)。王燕等[61-62]應(yīng)用砷化鎵半導(dǎo)體激光治療儀時(shí)發(fā)現(xiàn)，半導(dǎo)體低能量激光具有不發(fā)散、不被人體組織吸收的特點(diǎn)，并且可以到達(dá)機(jī)體深部，緩解肌纖維緊張度，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

5 其他應(yīng)用

砷化鎵激光不僅可以鎮(zhèn)痛還可以治療疾病，有學(xué)者應(yīng)用砷化鎵激光治療，證明砷化鎵激光能夠減少氧化應(yīng)激和膠原蛋白的合成，并有效地減少炎癥，加速軟組織愈合，有利于冷凍損傷后肌肉再生[63-64]。鎵鹽類(lèi)藥物例如像硝酸鎵Ga（NO3）3被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所指定為研究藥物，因?yàn)殒壟c鐵具有相似的化學(xué)特性，能夠與鐵結(jié)合蛋白相互作用并破壞鐵依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞攝取鐵和破壞細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的目的進(jìn)行抗腫瘤[65]。硝酸鎵作為一種抗腫瘤藥物，還被發(fā)現(xiàn)與骨代謝和降低血液中的鈣含量有關(guān)[66]。這促進(jìn)了大量關(guān)于硝酸鎵治療骨性疾病的研究。國(guó)內(nèi)研究者探討硝酸鎵治療雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松的效用，證實(shí)硝酸鎵通過(guò)提高膠原含量，降低羥脯氨酸含量從而改善骨質(zhì)疏松癥骨代謝的情況[67-69]。杜恒等[70]還探討了氯化鎵GaCl3對(duì)Walker 256癌骨侵襲的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯化鎵GaCl3對(duì)Walker 256 癌產(chǎn)生的溶骨性的骨質(zhì)破壞有一定的抑制作用。國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)鎵干擾癌細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的相互作用，減少骨溶解性病變，并限制腫瘤細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移部位的生長(zhǎng)，從而發(fā)揮對(duì)乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移的抑制作用[71-72]。此外,在體外實(shí)驗(yàn)中，麥芽酚鎵作為濃度明顯低于硝酸鎵的抗腫瘤藥物，可以抑制淋巴瘤和肝癌細(xì)胞系的增殖，說(shuō)明麥芽酚鎵作為一種抗腫瘤藥物可能具有更強(qiáng)的療效[73]。與此同時(shí)，鎵同樣可以作為藥物載體發(fā)揮作用[74]。

6 小結(jié)與展望

鎵不僅可以作為穩(wěn)定性核素應(yīng)用于抗菌、材料填充、疾病治療、激光鎮(zhèn)痛以及藥物載體等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還可以作為放射性核素應(yīng)用于疾病診斷，應(yīng)用前景廣闊。

但是鎵的化合物在使用時(shí)，會(huì)受到多種因素的影響，在臨床上的安全性評(píng)估還有很多不完善，包括鎵及其合金的毒性，體內(nèi)毒性、體外毒性或是在具體器官如腎臟或肝臟中的生物蓄積性都有待進(jìn)一步研究。當(dāng)然，鎵的毒性和限制性并不絕對(duì)，可以通過(guò)相關(guān)方法改善。此外，盡管鎵及其化合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)，但是相對(duì)于其他固態(tài)金屬，或其他液態(tài)金屬，其研究和應(yīng)用仍然處于初級(jí)階段。

鑒于鎵的各種性質(zhì)，在中醫(yī)的研究方面也有許多值得深入探討的應(yīng)用，如鎵合金針具用于提高針刺的抗菌及鎮(zhèn)痛作用，鎵及其化合物用于結(jié)合中藥提高中藥的載藥效能，鎵加入穴位敷貼制劑以增加藥物經(jīng)皮滲透的效能等等，對(duì)于中醫(yī)藥重大裝備的研發(fā)有著非常重要而積極的作用，可以為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化提供新思路。

（利益沖突：無(wú)）