姚定康，彭 宇

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院 消化內(nèi)科（上海 200003）

自身免疫性肝?。╝utoimmune liver diseases，AILD）是指機(jī)體的免疫系統(tǒng)以自身的肝臟作為攻擊對(duì)象而導(dǎo)致的疾病。根據(jù)肝組織受累的細(xì)胞不同，AILD可分為累及肝細(xì)胞為主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），累及膽管上皮細(xì)胞為主的原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和免疫球蛋白G4 相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）。此外，上述疾病任意兩種同時(shí)出現(xiàn)時(shí)稱為重疊綜合征[1]。有關(guān)AILD確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為，對(duì)自身抗原成分、體內(nèi)微生物代謝物及脂類物質(zhì)的免疫耐受性破壞，導(dǎo)致免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活，引起免疫炎癥損傷過程是其主要發(fā)病機(jī)制。當(dāng)前，AILD 的發(fā)病率逐年升高，有關(guān)AILD的診治也有較大進(jìn)展，本文針對(duì)我國相對(duì)多見的其中兩種AILD（AIH 和PBC）近年的臨床進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（AIH）是一種原因不明的與自身免疫密切相關(guān)的肝實(shí)質(zhì)損害性疾病?？梢杂绊懰心挲g、性別和種族，臨床上以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織存在以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤為主的中、重度界面性肝炎為特征，免疫抑制劑治療有效。根據(jù)自身抗體不同，AIH 分為兩種類型。Ⅰ型AIH 的特征是抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody，SMA）/抗肌動(dòng)蛋白抗體陽性，部分患者也可出現(xiàn)抗可溶性肝抗原/抗肝胰抗體陽性。該型AIH多發(fā)于中年女性，臨床上最常見。Ⅱ型AIH的特征是抗肝腎微粒體抗體1（anti-liver-kidney microsomal antibody-1，LKM-1）和（或）抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1（anti-liver cytosol antigen-1，LC-1）陽性，該型相對(duì)少見，常見于兒童，而且通常病情相對(duì)較重[2]。

AIH 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其診斷主要依據(jù)某些血清學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)，并且應(yīng)排除其他原因引起的慢性肝病。急性發(fā)作的AIH 需與急性病毒性肝炎和急性藥物性肝損傷相鑒別，慢性表現(xiàn)的AIH 需與導(dǎo)致慢性肝炎的疾病如慢性病毒性肝炎、遺傳性肝病、代謝性肝病、膽汁淤積性肝病以及藥物性肝病相鑒別，因此AIH 的診斷也是一個(gè)排它性的診斷。典型的AIH 具備以下特征：①血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高；②高免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白血癥；③自身抗體陽性；④肝穿刺活檢存在典型的肝組織病理學(xué)表現(xiàn)，包括以淋巴-漿細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎、肝細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)排列以及淋巴細(xì)胞穿入肝細(xì)胞三個(gè)特征性組織學(xué)改變。當(dāng)然這些變化并非特異性的，藥物性肝損傷以及病毒性肝炎也可能出現(xiàn)類似表現(xiàn)。因此確診AIH 一定要排除其他原因引起的肝病，肝活檢對(duì)于AIH 的鑒別診斷具有重要的價(jià)值，2019 年美國肝病學(xué)會(huì)的AIH 指南明確指出，17%～30%的成人AIH 患者中存在非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，HAFLD）的組織學(xué)特征，合并脂肪肝則會(huì)影響AIH 的治療效果[3]。對(duì)于臨床上懷疑AIH 的患者，特別是與藥物性肝損傷難以鑒別時(shí)，需要經(jīng)過一定時(shí)間的密切隨訪才能獲得最終診斷。藥物性肝損傷一般呈一過性急性過程，而AIH則呈現(xiàn)慢性反復(fù)發(fā)作的過程，當(dāng)然個(gè)別病例可能表現(xiàn)為藥物誘導(dǎo)的AIH，這類患者也需要按照AIH 來進(jìn)行處理。

AIH 治療的總體目標(biāo)是達(dá)到肝組織學(xué)緩解，防止肝纖維化和肝功能衰竭，延長患者的生存期和提高生活質(zhì)量。臨床上判斷AIH是否緩解，簡易的判斷是觀察患者血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）和IgG水平是否恢復(fù)正常。所有活動(dòng)性AIH 均需要治療，但治療前需要了解患者是否存在急性肝功能衰竭情況（即急性重癥AIH）、是否合并有肝硬化，特別是肝穿刺活檢病理出現(xiàn)了橋接樣壞死、多小葉炎癥壞死或塌陷性壞死，中央靜脈周圍炎癥等改變時(shí)則需要立即給予免疫抑制治療。AIH 主要治療方案為潑尼松（龍）單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）治療，一般成人AIH常規(guī)應(yīng)用潑尼松（龍）誘導(dǎo)緩解治療時(shí)間為4周，初始劑量為30 mg/d，應(yīng)用1周后減量至20 mg/d 1 周，15 mg/d 2 周，之后10 mg/d維持，同時(shí)應(yīng)用AZA 50 mg/d，如單用潑尼松（龍）則需加倍劑量。國際指南推薦在應(yīng)用AZA 之前檢測(cè)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）活性，排除TPMT 功能缺陷后再使用AZA。對(duì)于肝臟炎癥反應(yīng)較輕，無肝硬化的AIH，也推薦應(yīng)用副作用較少的激素如布地奈德（Budesonide）聯(lián)合AZA，因其與糖皮質(zhì)激素受體親和力高，抗炎效果優(yōu)于潑尼松，且激素引起的全身副作用相對(duì)較輕，適合長期應(yīng)用。其他治療包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF），一般用于激素抵抗或AZA治療不耐受患者。使用激素后，達(dá)到緩解的時(shí)間為18～24 個(gè)月。因此激素治療時(shí)間應(yīng)大于2年，由于肝臟炎癥消退往往遲于臨床生化，AIH治療后單純生化正常無法作為停藥的依據(jù)，組織學(xué)緩解（即小葉內(nèi)炎癥壞死和界面性肝炎的消退）才是真正意義上的緩解，因此停藥前應(yīng)考慮肝活檢[4]。

2 原發(fā)性膽汁性膽管炎

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）曾被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進(jìn)展性自身免疫性膽汁淤積性疾病。主要影響中老年女性，臨床特點(diǎn)包括血清中高滴度抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）、膽酶升高，病理上表現(xiàn)為慢性非化膿性破壞性小膽管炎。臨床上絕大多數(shù)PBC 患者血清AMA 陽性，特別是AMA-M2 亞型對(duì)本病診斷的敏感性和特異性均很高，部分患者也可出現(xiàn)抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性，如抗核孔膜蛋白（gp210）、抗核小體蛋白（sp100）陽性，這兩種抗體也具有較高的特異性，對(duì)于AMA 陰性的PBC 更具診斷價(jià)值。PBC 常見的癥狀為乏力、瘙癢，部分患者可出現(xiàn)腹痛、膽汁淤積性黃疸及門脈高壓表現(xiàn)，而且少數(shù)患者門脈高壓可出現(xiàn)在疾病早期，與肝硬化程度不一致，這可能與門靜脈內(nèi)皮損傷、末支靜脈閉塞以及肝門區(qū)淋巴結(jié)腫大壓迫門靜脈系統(tǒng)血管有關(guān)[5]。

PBC 診斷主要依據(jù)：①堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）升 高；②血 清AMA/AMA-M2 或 抗sp100、抗gp210抗體陽性；③肝組織病理學(xué)提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞等改變，對(duì)于可疑PBC病人需要與藥物性膽汁淤積、酒精性肝病、梗阻性膽汁淤積、結(jié)節(jié)病、AIH、PSC 等鑒別。臨床上診斷的難點(diǎn)在于自身抗體陰性的PBC 病人，這類病人確診需要病理活檢診斷。還有一些生化指標(biāo)正常，僅有AMA/AMA-M2 陽性的無癥狀病人，這類患者由于病情表現(xiàn)相對(duì)良性，目前可以采取觀察隨訪，不必急于開始熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療[6]。

PBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療是口服UDCA 13～15 mg/kg·d，UDCA能改善PBC患者的生化指標(biāo)，降低死亡率、延緩早期患者的疾病進(jìn)展，并減少或延緩對(duì)肝移植的需要。盡管UDCA具有較好的療效，而且?guī)缀鯚o副作用（因?yàn)檎ｓw內(nèi)也含有UDCA 成份），但是仍有30%左右的PBC 患者經(jīng)過嚴(yán)格的療效評(píng)價(jià)（巴黎標(biāo)準(zhǔn)）為應(yīng)答不佳。這類患者的治療選擇極具挑戰(zhàn)性，奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）作為一種通過激動(dòng)法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的藥物，已經(jīng)被美國FDA 用于UDCA 應(yīng)答不佳PBC 的治療，顯示較好的療效[7]。目前國內(nèi)尚無OCA可購，而且該藥物價(jià)格昂貴，因此對(duì)于國人PBC患者UDCA應(yīng)答不佳時(shí)，可采用國內(nèi)外指南建議，即加用貝特類藥物改善患者的生化指標(biāo)[8]。對(duì)于ALT明顯升高的PBC患者需排除是否合并AIH，即所謂PBC-AIH重疊綜合征，這類病人需在UDCA 基礎(chǔ)上加糖皮質(zhì)激素治療，而且文獻(xiàn)推薦對(duì)無肝硬化的患者使用UDCA 加布地奈德治療，筆者曾應(yīng)用布地奈德加UDCA 治療數(shù)位此類患者，顯示較好的療效，其中一位已經(jīng)應(yīng)用10 余年，一直維持良好狀況。

肝臟是控制免疫耐受的關(guān)鍵器官，AILD的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，既往認(rèn)為T細(xì)胞在AILD發(fā)病中起主要作用，特別是抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）功能下降，引起炎癥反應(yīng)加重；但是近年發(fā)現(xiàn)另一種免疫細(xì)胞即調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞（regulatory B cells，Bregs）在AILD發(fā)生發(fā)展過程中也起重要作用，B 細(xì)胞呈遞自身抗原以啟動(dòng)CD4+效應(yīng)T 細(xì)胞，通過產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝臟損傷[9]。清除B細(xì)胞可以抑制免疫反應(yīng)，目前B 細(xì)胞清除療法的機(jī)制是利用抗體藥物靶向結(jié)合B 細(xì)胞表面特異性分子成分，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）介導(dǎo)B細(xì)胞裂解壞死，從而清除B 細(xì)胞，或者通過靶向抑制B細(xì)胞存活需要的細(xì)胞因子，如針對(duì)B 細(xì)胞活化因子（B-cell activation factor，BAFF）單克隆抗體可誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，達(dá)到清除B細(xì)胞的目的[10]。利妥昔單抗是一種嵌合的人鼠單克隆抗體，對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20具有特異性，是第一種用于清除B細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體，用于治療血液學(xué)惡性腫瘤以及系統(tǒng)性自身免疫疾病[11-12]。用利妥昔單抗治療潑尼松和AZA 難治性或不耐受的兒童和成人AIH 患者均取得較好療效；可以明顯改善血清生化標(biāo)志，并減少潑尼松的用量，治療過程中沒有嚴(yán)重的副作用，在兩年的隨訪中，70%以上的患者獲得生化、組織學(xué)和免疫學(xué)緩解[13-14]。也有報(bào)道用利妥昔單抗治療部分難治性PBC患者能降低血清總IgG、IgM和IgA以及抗線粒體自身抗體水平，改善臨床生化指標(biāo)[15-16]。BAFF屬抗腫瘤壞死因子家族成員，由先天性骨髓源性免疫細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)B細(xì)胞的發(fā)育、成熟和存活[17]。一種名為VAY736 的靶向BAFF 受體（BAFFR）的單克隆抗體已被證明在干燥綜合征治療中有效，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性2/3期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)針對(duì)的是反應(yīng)不良或不耐受的AIH 患者（NCT03217422）。使用B 細(xì)胞靶向療法的試驗(yàn)還包括一種BAFF 中和性抗體Belimumab，用于AIH 的三線治療，目前為止，2 例難治性AIH 患者接受治療并獲得完全緩解[18]。因此對(duì)于部分難治性的AILD，可以通過B細(xì)胞清除療法獲得理想效果，不過，當(dāng)前需要了解哪些患者適合B細(xì)胞清除療法，B細(xì)胞耗竭的成功取決于保護(hù)性B細(xì)胞與致病性B細(xì)胞的耗竭程度。總之，B細(xì)胞清除療法給AILD治療提供了一種新的治療手段。臨床上大多數(shù)AILD表現(xiàn)為長期慢性過程，因此臨床過程管理至關(guān)重要。對(duì)于AILD患者，精準(zhǔn)的診斷，規(guī)范化的治療，科學(xué)的管理均是AILD診治需要遵循的原則。

3 小結(jié)

本文就國內(nèi)常見的AILD 和PBC 診治現(xiàn)狀進(jìn)行了解析，筆者還陳述了自己采用的治療方案及效果，可供借鑒。本文提出了對(duì)于AILD患者，精準(zhǔn)診斷、規(guī)范化治療、科學(xué)管理均是需要遵循的原則，值得臨床醫(yī)生高度重視。

（利益沖突：無）