劉麗媛，段昕所

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院皮膚科，河北承德 067000）

特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)是臨床常見的一類炎癥性皮膚病，具有慢性、反復性、瘙癢性等特點，影響全球約15%～25%的兒童及2.0%～17.6%的成年人[1]。近年來，我國AD發(fā)病率逐年升高，給患者家庭及社會帶來極大程度的經(jīng)濟負擔。AD發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、免疫、皮膚屏障、環(huán)境等多種因素，其中免疫功能紊亂是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。本文對AD免疫相關(guān)發(fā)病機制中的各類細胞及細胞因子進行綜述，以期為AD的治療提供相應理論依據(jù)。

1 角質(zhì)形成細胞與AD

角質(zhì)形成細胞（keratinocytes,KC）是構(gòu)成表皮的主要細胞，在維持皮膚屏障功能、調(diào)控先天性免疫反應、介導皮膚炎癥以及金黃色葡萄球菌定植等環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。KC的異常常導致絲聚蛋白、緊密連接蛋白等角蛋白表達下降,影響皮膚的鎖水能力及表皮的分化、角化，破壞皮膚屏障功能，致使表皮金黃色葡萄球菌等致病菌定植增加，促進AD發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)，KC可通過分泌IL-1、IL-33及胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)等細胞因子參與AD發(fā)病。

IL-33屬于IL-1超家族成員，正常情況下以蛋白形式存儲于細胞核中，僅在感染或組織損傷時由內(nèi)皮細胞或上皮細胞釋放。AD患者因瘙癢搔抓刺激KC產(chǎn)生大量的IL-33，IL-33能夠促進IL-31等瘙癢介質(zhì)的進一步釋放，導致瘙癢-搔抓惡性循環(huán)，加重患者皮膚損傷[2]。Ⅱ型固有淋巴細胞(type Ⅱ innate lymphoid cells, ILC2s) 是Th2型細胞因子的重要來源，研究發(fā)現(xiàn)，IL-33能有效激活皮膚來源的ILC2、Th2細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞等，促進相關(guān)細胞因子的分泌，參與AD炎癥反應[3,4]。此外，IL-33還可下調(diào)KC絲聚蛋白及緊密連接蛋白的表達，抑制上皮細胞抗菌肽的產(chǎn)生，降低皮膚屏障功能[5]。

TSLP是KC產(chǎn)生的一種上皮源性細胞因子, 通過 TSLP/OX40L通路誘導T細胞向Th2方向分化，被認為是啟動Th2型炎癥反應的“總開關(guān)” 。既往研究顯示，TSLP在AD小鼠模型血清及皮損中大量表達，過表達TSLP的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為濕疹樣皮損[6]，遺傳學也證實了TSLP基因多態(tài)性與AD有關(guān)[7]。TSLP能夠誘導嗜酸性細胞因子產(chǎn)生、刺激嗜酸性粒細胞分化并延遲嗜酸性粒細胞凋亡，TSLP通過上述作用參與AD炎癥反應的產(chǎn)生及維持[8]。AD患者通常伴有強烈瘙癢，有報道顯示，TSLP可作用于瘙癢敏感神經(jīng)元表面相關(guān)受體，介導瘙癢相關(guān)信號傳導[9]。

2 樹突狀細胞與AD

表皮樹突狀細胞（dendritic cell, DC）作為一種專職性抗原遞呈細胞，具有吞噬、加工、遞呈抗原等功能。研究發(fā)現(xiàn)，DC能夠調(diào)控效應T細胞的數(shù)量和質(zhì)量，在AD中發(fā)揮重要作用。依據(jù)起源和功能不同，人外周血DC分為髓樣DC和漿細胞樣DC，髓樣DC又可分為朗格罕細胞（LCs）和炎性樹突狀細胞 (IDEC)。LCs表面存在IgE高親和力受體FcεRI。有報道顯示，AD患者LCs表面FcεRI的數(shù)量表達增高,且明顯高于非皮損部位及正常人皮膚組織，IgE與LCs表面FcεRI結(jié)合后能夠促進T細胞發(fā)育及成熟，誘導T細胞向Th2方向分化，介導AD炎癥反應[10]。與LCs作用相反，在AD中IDEC主要介導Th1型免疫反應，這可能解釋了AD急性期以Th2免疫應答為主，而亞急性和慢性濕疹期以Th1免疫應答為主的特點。此外，單核細胞來源的DC也可通過產(chǎn)生IL-25抑制KC聚絲蛋白的表達，降低皮膚的屏障功能，導致AD發(fā)病[11]。

3 I LC2與AD

Ⅱ型固有淋巴細胞(type Ⅱ innate lymphoid cells, ILC2s) 是一種不同于Th1/Th2細胞的新型固有淋巴細胞。2001年，F(xiàn)ort等[12]發(fā)現(xiàn)IL-25作用于缺乏T細胞、B細胞的小鼠后，嗜酸性炎性因子IL-5和IL-13仍可見分泌,證實了ILC2這一類細胞的存在。ILC2可獨立于Th2細胞分泌Th2相關(guān)的細胞因子，因此也被稱為Th2細胞的“鏡像細胞”。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)LIC2在AD患者皮損處浸潤增多，用CD25單抗去除ILC2的作用后,AD小鼠炎癥明顯減輕，證實了ILC2參與AD發(fā)病，這可能與其產(chǎn)生的IL-5、IL-13等Th2型細胞因子有關(guān)。ILC2表面存在前列腺素D2受體、白三烯受體，上述受體與相應配體結(jié)合后可促進ILC2的遷移及Th2型細胞因子的進一步分泌，導致AD炎癥反應向Th2方向偏移[14,15]。此外，IL-33受體、IL-2受體、TSLP受體也表達于ILC2表面，ILC2通過上述受體在破壞AD患者皮膚屏障、誘導Th2細胞的分化、促進嗜酸性粒細胞活化等AD發(fā)病的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮促進作用[16,17]。

4 肥大細胞與AD

肥大細胞(mast cell, MC)起源于骨髓內(nèi)的造血干細胞，在局部微環(huán)境的影響下離開骨髓,進入循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)育成熟。MC的活化主要依賴其表面高親和力IgE受體FcεRI。遺傳學顯示，編碼FcεRIβ鏈的11q12-13基因多態(tài)性與AD密切相關(guān)，11q12-13基因突變造成肥大細胞表面FcεRI表達增多, 導致MC活化增強[18]?；罨蟮腗C脫顆粒釋放組胺、白三稀、前列腺素（prostaglandin, PG）及一系列細胞因子、趨化因子，參與白細胞招募、T細胞遷移等炎癥過程。其中，MC釋放的IL-4可直接誘導Th2細胞分化啟動Th2型免疫應答。MC還可直接與T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、角質(zhì)形成細胞等相互作用，共同介導AD的皮膚瘙癢和炎癥反應。因此，活化的MC不僅作為效應細胞釋放炎癥介質(zhì)，也可作為調(diào)節(jié)細胞招募炎細胞的聚集及活化，參與AD發(fā)病。既往一直認為MC釋放的組胺是AD瘙癢的主要介質(zhì), 最近的研究顯示，抗組胺藥對于AD的瘙癢無明顯緩解。對此，有學者指出，引發(fā)AD瘙癢的主要物質(zhì)可能不是組胺，而是肥大細胞釋放的其他介質(zhì)。

5 嗜堿性粒細胞與AD

嗜堿性粒細胞是數(shù)量最少的血細胞，因其在結(jié)構(gòu)和功能上與肥大細胞相似，既往一直被認為是肥大細胞的輔助細胞。近年來，隨著對嗜堿性粒細胞研究的深入，其在過敏性疾病中的作用得到了重視。和肥大細胞一樣，嗜堿性粒細胞主要以依賴Ig E的方式被激活，活化后的嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放一系列生物學活性物質(zhì)發(fā)揮促炎作用。動物實驗顯示，嗜堿性粒細胞能夠在半抗原和肽類抗原刺激下分泌IL-4誘導Th2型炎癥反應[19]，其還可通過釋放 IL-4促進 ILC2的招募和增殖。嗜堿性粒細胞表達金黃色葡菌模式識別受體NOD2、TLR2，有報道指出，NOD2、TLR2的異常可能與AD發(fā)病有關(guān)[20]。

6 嗜酸性粒細胞與AD

嗜酸性粒細胞(eosinophil,EOS)來源于骨髓中的CD34+造血祖細胞，正常情況下定居在黏膜組織。某些條件下，來自骨髓及血液中的嗜酸性粒細胞被激活，分泌IL-4、IL-5、IL-12、IL-13等促炎因子參與局部炎癥反應及組織修復。EOS在AD患者外周血及皮損中表達升高，對AD的發(fā)生及維持至關(guān)重要。EOS來源的IL-12是Th1型細胞因子,提示EOS可能參與了AD急性期Th2型免疫反應向慢性期Th1型免疫反應的轉(zhuǎn)變。Kiehl等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者皮損內(nèi)EOS數(shù)量增多，且急性期EOS數(shù)量與局部海綿樣病變程度有關(guān)，慢性AD皮損中的EOS與表皮和真皮增厚有關(guān)，EOS可能通過釋放具有細胞毒性作用的顆粒蛋白進行組織修復并參與AD慢性期的維持[22]。

7 Th2細胞與AD

Th1/Th2失衡是AD的主要發(fā)病機制。AD患者表現(xiàn)為Th2型炎癥反應亢進，伴隨著Th2型細胞因子產(chǎn)生增加，其中IL-4和IL-13被認為是AD的中樞介質(zhì)，在炎癥的產(chǎn)生、維持以及表皮屏障功能障礙中發(fā)揮作用。遺傳上，IL-4和IL-13的基因多態(tài)性已被證明與AD有關(guān)[23]。過表達IL-4或IL-13的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)濕疹樣皮疹，并表現(xiàn)為皮膚干燥、瘙癢、炎癥反應等AD表型[24]。IL-4和IL-13共享一個由IL-4Rα和IL-13Rα1組成的異二聚體受體，此類受體復合物主要表達于KC及成纖維細胞表面。IL-13/IL-4與KC的受體結(jié)合后，一方面促進TSLP、IL-25和IL-33的釋放，介導炎癥反應的進行；另一方面，其可下調(diào)絲聚蛋白、套膜蛋白和兜甲蛋白的表達，降低表皮的完整性[25,26]。IL-4和IL-13還能夠降低抗菌肽的表達，導致皮膚金黃色葡萄球菌等病原體定植增加，加重患者表皮屏障缺陷[27]。IL-13/IL-4作用于成纖維細胞受體后,能夠增加膠原沉積,促進皮膚纖維化，引起皮膚增厚及表皮海綿狀改變等慢性病變[28]。另外，IL-13/ IL-4還能夠增強Th2細胞優(yōu)勢分化，協(xié)同刺激B細胞成熟，誘導漿細胞IgE分泌，以及通過招募嗜酸性粒細胞聚集介導過敏反應。雖有報道稱IL-13/IL-4不會誘發(fā)急性瘙癢，但有報道顯示IL-13/IL-4可激活感覺神經(jīng)元，協(xié)同經(jīng)典免疫信號通路介導AD慢性瘙癢[29]。Dupilumab是首個被FDA批準應用于AD的生物制劑，可靶向作用于IL-4及IL-13共受體的IL-4Rα亞單位，抑制IL-4/IL-13信號轉(zhuǎn)導，其應用于AD療效顯著，證實了Th2型炎癥反應在AD發(fā)病中的核心地位。

IL-31是Th2細胞分泌的另一細胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，AD患者外周血淋巴細胞中IL-31表達升高，且IL-31表達量與疾病的嚴重程度有關(guān)。AD小鼠模型顯示，有搔抓行為的小鼠表達的IL-31m RNA水平明顯高于無搔抓行為的小鼠，抑制IL-31能顯著減少小鼠的搔抓行為[30]。作為一種瘙癢因子，IL-31可作用于脊髓背根神經(jīng)節(jié)及三叉神經(jīng)的小直徑神經(jīng)元表面，促進感覺神經(jīng)分支的延伸，導致人體對瘙癢刺激的敏感性增強，IL-31還可通過釋放腦源性利鈉肽、胃泌素釋放肽等化學遞質(zhì)間接參與瘙癢信號的傳導[31,32]。有學者指出，相比組胺等瘙癢介質(zhì)，Th2細胞產(chǎn)生的IL-31可能是導致AD瘙癢的關(guān)鍵。

8 Th17細胞與AD

Th17細胞是一種新型輔助性T細胞。IL-23調(diào)控Th17細胞的活化，激活后的Th17細胞分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-23等細胞因子及趨化因子，發(fā)揮促炎、免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，Th17相關(guān)細胞因子及調(diào)節(jié)因子在AD中表達增加，與疾病嚴重度有關(guān)。IL-17能夠加速IgE的生成，直接在B細胞水平發(fā)揮促過敏作用，其還能夠促進IL-4、IL-13等Th2型細胞因子的分泌，加重AD炎癥反應[33，34]。此外，IL-17還具有下調(diào)聚絲蛋白及KC黏附蛋白相關(guān)基因表達，破壞皮膚屏障等功能。IL-17的促表皮增生作用是銀屑病致病的關(guān)鍵，在AD患者體內(nèi)，過表達的IL-17可激活巨噬細胞及成纖維細胞，致使表皮異常增生，誘導局部炎癥反應和組織重塑[35]。IL-23調(diào)控Th17細胞的活化，近期的實驗顯示，AD患兒血清IL-23水平升高，且與患兒病情嚴重程度呈正相關(guān)[36]，因此，IL-23似乎也參與了AD的發(fā)病。

9 Th22 細胞與AD

Th22細胞是一類新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細胞，主要通過分泌TNF-α及IL-22誘導前炎癥反應，導致AD患者皮膚屏障損傷及表皮增生。IL-22可下調(diào)KC中角質(zhì)纖絲聚集蛋白、兜甲蛋白、外皮蛋白的表達,并通過抑制角質(zhì)纖絲聚集蛋白轉(zhuǎn)錄后的加工酶表達,導致相關(guān)蛋白基因突變，破壞皮膚屏障功能[37]。IL-22還可上調(diào)TSLP表達，或通過GRP途徑介導AD炎癥反應及瘙癢信號的傳導[38]，AD急性期向慢性期過渡，以Th1細胞開始激活及Th2和Th22細胞的持續(xù)激活為特點。報道顯示，急、慢性AD皮損中IL-22水平升高[39]，UVB照射大量Th22細胞浸潤的慢性AD皮損后，皮損處IL-22明顯減少, 且其減少程度與臨床癥狀、形態(tài)學表現(xiàn)、表皮增生程度密切相關(guān)[40]。證實了Th22細胞在AD中的重要作用。

綜上，AD是一種病因機制復雜，涉及多種細胞及細胞因子的免疫相關(guān)皮膚病?，F(xiàn)階段，以不同免疫軸為靶點的生物制劑及小分子抑制劑在AD的治療中顯示了較好的治療效果。未來，隨著臨床研究的不斷深入，與AD相關(guān)的細胞因子的不斷發(fā)現(xiàn)及更新, 可能為AD的治療提供新的思路。