劉傳忠，李 力

(1.廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院,南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530000)

卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，我國每年新發(fā)病例約5.5萬例，每年死亡人數約3.7萬例[1-2]。盡管經滿意的外科手術和術后輔助化療，晚期卵巢癌3年內復發(fā)率仍高達70%，其中不少發(fā)展為鉑耐藥復發(fā)[3]。對于鉑類藥物敏感狀態(tài)的定義依據是最后一次含鉑藥物化療結束至疾病進展的時間間隔，間隔達6個月以上為鉑類敏感，間隔2～6個月為鉑類耐藥，間隔小于2個月或在化療期間出現疾病進展為鉑難治。目前針對鉑耐藥或鉑難治卵巢癌尚無首選治療方案，需根據患者具體情況選擇治療方案。PARP抑制劑在鉑耐藥或鉑難治卵巢癌的治療上顯示出了初步療效。

PARP抑制劑主要通過抑制催化活性與“捕獲”能力兩方面發(fā)揮作用。一方面，PARP抑制劑可與尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide，NAD)競爭結合PARP，使聚腺苷二磷酸核糖(polyADP-ribose，PAR)鏈無法形成，進而使得DNA單鏈損傷無法修復。另一方面，PARP抑制劑能與PARP的NAD+結合位點相結合，形成穩(wěn)定的構象，導致DNA-PARP的不可逆解離，從而使雙鏈損傷無法修復，最終導致細胞凋亡。目前臨床上常用的PARP抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利及氟唑帕利等。

1 PARP抑制劑的單藥應用

1.1 奧拉帕利 作為一項前瞻性、多中心、非隨機的Ⅱ期臨床試驗，Study 42研究[4]共納入晚期復發(fā)性卵巢癌患者193例，其中攜帶有BRCA基因突變的鉑耐藥患者81例，鉑難治患者14例，均予口服奧拉帕利400mg bid,直至疾病進展。研究統計了患者的客觀反應率(objective response rate，ORR)及中位持續(xù)反應時間(duration of response，DoR)。結果顯示，鉑耐藥患者的ORR為30%(95%CI為20%～41%)，中位DoR為8.0個月(95%CI為4.8～14.8)，中位PFS為5.5個月；鉑難治患者的ORR為14%(95%CI為2%～43%)。Vanderstichele等[5]對奧拉帕利單藥及單純化療在鉑耐藥卵巢癌中的治療效果進行了對比，研究共納入鉑耐藥患者100例，以2∶1的比例分為奧拉帕利組及化療組。結果顯示，奧拉帕利組和化療組的ORR分別為18%(12/67)和6%(2/33)，PFS分別為2.9個月和3.4個月，差異無統計學意義。但在接受了4線以上治療的患者當中，奧拉帕利和化療的ORR分別為22.9%(8/35)和0%(0/14)。在gBRCAm和gBRCAwt患者中，奧拉帕利組的ORR分別為35.7%(5/14)和13.2%(7/53)，疾病控制率則分別為62%(8/13)和30%(16/54)。由此可見奧拉帕利在化療失敗患者中所體現的作用。

1.2 尼拉帕利 QUADRA研究[6]是一項多中心、非盲、單臂Ⅱ期臨床試驗，共納入463例復發(fā)性卵巢癌患者，其中鉑耐藥患者151例，鉑難治患者161例，均予口服尼拉帕利單藥300mg,1次/d，直至疾病進展。研究結果表明，BRCA突變患者、HRD陽性患者以及HRD陰性或未知患者的ORR分別為27%、10%和3%。這一結果表明尼拉帕利對于BRCA突變或HRD陽性的鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌具有治療意義。

1.3 盧卡帕利 除奧拉帕利和尼拉帕利外，盧卡帕利也擁有較為權威的臨床研究。Oza等[7]對Study10和ARIEL2試驗的臨床數據進行了整合分析，通過篩選，共納入復發(fā)性卵巢癌患者106例，其中鉑敏感患者79例，鉑耐藥患者20例，鉑難治患者7例，其ORR分別為65.8%(95%CI為54.3%～76.1%)、25%(95%CI為8.7%～49.1)和0%(95%CI為0～4.1%)，中位PFS分別為11.1個月、7.4個月和5.3個月。表明鉑耐藥和鉑難治患者均能從盧卡帕利治療中獲益。

2 PARP抑制劑的聯合應用

既往數據顯示，PARP抑制劑單藥治療對于BRCA突變或HRD陽性的鉑耐藥卵巢癌患者具有較好的效果，而對于BRCA野生型或HRD陰性患者，治療效果則較差。為了評估PARP抑制劑聯合其他藥物治療鉑耐藥卵巢癌患者的治療效果，臨床上進行了一系列相關研究。

2022年美國婦科腫瘤學會(SGO)年會報道了一項基于生物標志物驅動的鉑耐藥卵巢癌患者靶向治療研究，即AMBITION研究。該研究對同源重組修復(homologous recombination repair,HRR)相關基因突變隊列中基于奧拉帕利兩種治療方案獲益相關的臨床和分子特征進行了探索性分析。自2018年12月至2020年10月，共納入32例HRR基因突變患者并隨機分為2組，分別為奧拉帕利聯合西地尼布組(組1)和奧拉帕利聯合度伐利尤單抗組(組2)。組1中16例患者均接受奧拉帕利200mg bid及西地尼布30mg qd;組2中有2例患者未接受治療,14例患者均接受奧拉帕利300mg bid及度伐利尤單抗每次1500mg,每4周1次。主要終點為根據RECIST 1.1評價的ORR，次要終點為PFS、OS、安全性和DoR。結果顯示，奧拉帕利聯合西地尼布組的ORR為50%(8例)，均表現為PR，2例表現為SD，3例PD及3例NE。奧拉帕利聯合度伐利尤單抗組的ORR為42.9%(6例)，均表現為PR，4例表現為SD，2例PD及2例NE。組1和組2的中位PFS分別為5.6個月、5.4個月，中位OS分別為18.5個月、15.5個月。14例應答者均攜帶BRCA1/2突變，16例無應答者中有45.5%的患者未攜帶BRCA1/2突變。

2.1 PARP抑制劑聯合化療 化療作為全身治療，在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌治療中仍占據重要地位。NCCN指南推薦鉑耐藥卵巢癌患者使用無鉑單藥化療，主要包括紫杉醇、吉西他濱、拓撲替康、脂質體阿霉素等。但單純化療的總有效率僅為10%～20%。部分學者認為，PARP抑制劑與化療的聯合應用，能夠通過阻止基底細胞的切除修復來增強細胞毒性作用，從而提高鉑耐藥卵巢癌的治療效果。

Perez-Fidalgo等[8]研究了奧拉帕利聯合脂質體阿霉素對鉑耐藥卵巢癌的治療效果。自2017至2020年，研究共納入鉑耐藥患者31例，其中16%表現為BRCA突變，治療前的中位化療線數為2(范圍1～5線)?；颊咦畛踅邮軍W拉帕利300mg bid +靜脈滴注脂質體阿霉素(PLD)40mg/m2，28d為1周期，共6個周期，隨后奧拉帕利300mg bid維持治療，直至病情進展或出現毒性。最終結果顯示，該治療方案總的疾病控制率為77%(29%為PR，48%為SD)。中位隨訪10個月后，6個月無進展生存率和中位PFS分別為47%和5.8個月。治療過程中，74%的患者發(fā)生≥3級治療相關不良事件，其中中性粒細胞減少和貧血最為常見。研究表明，無論BRCA狀態(tài)如何，奧拉帕利和PLD組合在鉑耐藥卵巢癌中均表現出顯著活性。

2.2 PARP抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)能使T細胞活化，避免T細胞耗竭、無能，具有解除免疫逃逸和增強免疫功能的作用。研究表明，ICI可提高腫瘤對PARP抑制劑的敏感性，而PARP抑制劑可通過加劇DNA損傷來誘發(fā)腫瘤對ICI的反應，故兩者聯用或可產生協同效應[9]。TOPACIO研究[10]共納入62例鉑耐藥復發(fā)或鉑難治卵巢癌患者，其中BRCA1突變9例，BRCA2突變2例，BRCA野生型49例，狀態(tài)不明者2例；PD-L1陽性者35例，陰性者21例，狀態(tài)不明者6例?；颊呔捎媚崂晾团敛├閱慰孤摵现委?。結果顯示，ORR為18%(90%CI為11%～29%)，疾病控制率為65%(90%CI為54%～75%)，其中完全緩解者3例(5%)，部分緩解者8例(13%)，病情穩(wěn)定者28例(47%)，其中9例病情穩(wěn)定時間超過6個月，20例(33%)患者表現為疾病進展。中位隨訪時間為12.4個月。在數據截止日期，疾病完全緩解和部分緩解卵巢癌患者的中位持續(xù)反應時間尚未到達。由此可見，尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療方案能使鉑耐藥卵巢癌患者確切獲益。

Lampert等[11]對奧拉帕利聯合杜瓦魯單抗治療卵巢癌進行了Ⅱ期臨床試驗，研究共納入35例復發(fā)性卵巢癌患者，BRCA野生型27例(77%)。其中鉑耐藥患者30例(86%)，均予口服奧拉帕利300mg bid聯合靜脈注射杜瓦魯單抗每次1500mg,每4周1次。結果顯示，總疾病控制率(PR+SD)為71%。30例鉑耐藥患者中3例治療效果為部分緩解(ORR為10%)，中位研究時間17.2個月；7例(23.3%)患者的病情穩(wěn)定時間達6個月以上。研究表明鉑耐藥卵巢癌患者能從奧拉帕利和杜瓦魯單抗的聯合治療中獲益。

2.3 PARP抑制劑聯合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物主要包括血管內皮生長因子抑制劑、重組人血管內皮抑制素等，主要通過抑制血管生成來減少腫瘤組織氧氣和養(yǎng)分的供應，從而加重瘤內缺氧狀態(tài)導致細胞死亡。PARP抑制劑具有加劇瘤內缺氧的作用。因此，兩者聯合可產生協同效應。

BAROCCO試驗[12]將123例鉑耐藥卵巢癌患者隨機分為對照組和試驗組，其中對照組采用紫杉醇80mg/m2周療，持續(xù)24周。試驗組給予奧拉帕利片300mg bid及西地尼布20mg qd(連續(xù)方案)，或與20mg西地尼布合用5d/周(間歇方案)，直至病情進展。首要觀察指標為PFS。結果提示，紫杉醇周療、奧拉帕利聯合西地尼布連續(xù)用藥方案和間歇用藥方案的中位PFS分別為3.1、5.6個月和3.8個月。結果證明奧拉帕利聯合西地尼布為鉑耐藥卵巢癌患者提供了良好的非化療選擇。

國內一項多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗(ANNIE研究)對尼拉帕利聯合安羅替尼治療鉑耐藥卵巢癌進行了研究，共40例患者通過篩選，中位化療線數為4(范圍1～9)，其中5例患者攜帶有BRCA突變，35例為BRCA野生型。患者均于第1～14d給予口服安羅替尼12mg qd，21d/周期，同時予口服尼拉帕利300/200mg qd,聯合治療。主要終點為ORR，次要終點為DCR、PFS、OS及治療方案的安全性。結果顯示，ORR為50%(95%CI為33.8%～66.2%)，其中1例(2.5%)達到完全緩解，19例(47.5%)部分緩解，14例(35%)疾病穩(wěn)定，2例(5%)疾病進展，另有4例(10%)無數據或不可評價。所有患者的中位PFS為8.3個月(95%CI為5.86～10.81)，6個月PFS率為81.2%(95%CI為63.6%～92.8%)。該治療方案中最常見的與治療相關的不良事件為高血壓(55%)、白細胞減少癥(45.0%)、手足綜合征(42.5%)、血小板減少(37.5%)和中性粒細胞減少(35%)。該臨床試驗研究結果表明，尼拉帕利聯合安羅替尼在經多線治療后復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。

Liu等[13]對奧拉帕利聯合西地尼布在卵巢癌的治療上進行了研究，共70例患者接受治療，其中鉑耐藥35例，均接受口服奧拉帕利200mg bid及西地尼布30mg/d。結果顯示，鉑耐藥卵巢癌患者的疾病控制率為43%。7例患者表現為部分緩解，ORR為20%，其中3例患者為BRCA胚系突變，3例患者為野生型，1例患者未進行檢測。此外，Lheureux等[14]相關研究同樣證實了奧拉帕利聯合西地尼布治療鉑耐藥卵巢癌的良好效果及可耐受的藥物副作用。

2.4 PARP抑制劑聯合磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑 磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑(PI3K inhibitors)能通過其抗代謝活性抑制同源重組修復，增加DNA損傷，與PARP抑制劑具有協同作用。

Konstantinopoulos等[15]進行了一項多中心、開放標簽的Ⅰb期臨床試驗，自2014年10月3日至2016年12月21日共納入34例患者，其中卵巢癌患者26例，原發(fā)性腹膜癌患者2例。28例患者中26例為鉑耐藥(23例)或鉑難治(3例)，中位化療線數為3(范圍2～5)，另有2例患者為鉑敏感。在BRCA突變狀態(tài)上，10例表現為致病突變，17例表現為野生型，1例狀態(tài)不明確?；颊呔杩诜W拉帕利及PI3K抑制劑阿培利司治療。結果提示，在數據截止之時(2018年2月15日)，只有2例上皮性卵巢癌患者繼續(xù)接受此方案治療，中位隨訪時間為12個月。28例卵巢癌患者中10例(36%)表現為部分緩解，14例(50%)為病情穩(wěn)定，其中8例病情穩(wěn)定時間在6個月以上，3例(11%)為疾病進展，另有1例無法根據評估標準進行評估。BRCA突變患者中的9例以及BRCA野生型患者中的16例為鉑耐藥或鉑難治患者，ORR分別為33%和31%，差異無統計學意義。總共報告23例無進展生存事件，中位PFS為7.2個月(95%CI為4.9～9.0)。11例患者死亡，中位OS為21.3個月(95%CI為11.4～23.7)。該臨床試驗結果表明，無論BRCA狀態(tài)如何，鉑耐藥患者均能從奧拉帕利聯合阿培利司治療中獲益。

2.5 PARP抑制劑聯合ATR激酶抑制劑 共濟失調毛細血管擴張和Rad3相關激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase，ATR)在DNA損傷反應和癌癥中可見的復制應激增加中起著中心作用。ATR除了通過下游CHK1/WEE1軸的激活，調節(jié)細胞對停止和崩潰復制叉的反應，還能磷酸化包括RAD51在內的多個HR相關蛋白。阻斷ATR/CHK1通路則導致細胞周期進展不當、染色體畸變和有絲分裂突變，最終導致細胞凋亡。

Shah等[16]在一項Ⅱ期臨床試驗中評估了ATR激酶抑制劑塞拉色替(Ceralasertib)聯合奧拉帕利對鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的治療效果，研究共納入14例高級別漿液性卵巢癌患者，中位化療線數為2(范圍1～5)，均予口服塞拉色替160mg qd(第1～7d)及奧拉帕利300mg bid(第1～28d)，直至疾病進展或毒性不可耐受。結果顯示，完全緩解或部分緩解的患者數為0，最好的治療效果為病情穩(wěn)定；患者的中位PFS為4.2個月，其中3例患者攜帶BRCA1突變，中位PFS為8.2個月。表明奧拉帕利聯合塞拉色替對于BRCA突變的鉑耐藥卵巢癌具有良好的治療效果。

3 多藥聯合治療

不同的藥物作用于不同的抗腫瘤通路，不同作用機制的藥物可能產生協同抗腫瘤效應。因此，許多臨床研究探索了多藥聯合治療在晚期復發(fā)或耐藥患者治療中的作用，取得了良好的效果。2020年歐洲醫(yī)學腫瘤學學會[17]報道了多藥聯合治療在非gBRCA突變復發(fā)卵巢癌中的效果，治療采用奧拉帕利+貝伐珠單抗+Durvalumab的雞尾酒療法，結果顯示應答率和腫瘤控制率均有顯著改善。鑒于多藥聯合治療在抗腫瘤方面的顯著效果，應用多藥聯合方案突破鉑耐藥卵巢癌的治療現狀值得期待。

4 小結

鉑類藥物耐藥嚴重制約著卵巢癌患者的治療效果，PARP抑制劑單藥應用對于BRCA突變鉑耐藥卵巢癌患者具有良好的治療效果，而PARP抑制劑與其他藥物的聯合應用則為“去化療”提供了有力的依據。