呂定陽，雙衛(wèi)兵

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，太原 030001)

絕經(jīng)泌尿生殖綜合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM)是指圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性由于雌激素水平降低引起的一系列外陰陰道癥狀、下尿路癥狀以及性生活障礙的一種慢性疾病。該命名是由北美絕經(jīng)學(xué)會(The North American Menopause Society,NAMS)和國際婦女性健康研究學(xué)會(International Society for the Study of Women's Sexual Health,ISSWSH)于2014年提出來的[1]。對于該病有多種稱謂，如既往廣泛使用的“老年萎縮性陰道炎”著重強(qiáng)調(diào)了感染、炎癥的因素，“外陰陰道萎縮”表達(dá)了外陰陰道的改變，但是這兩個(gè)概念都沒有涵蓋下尿路癥狀和性生活障礙，現(xiàn)在已不再使用。

GSM患者下尿路癥狀通常表現(xiàn)為尿頻、尿急、排尿困難、尿失禁以及反復(fù)泌尿系感染等，易誤診為膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)、間質(zhì)性膀胱炎或尿路感染，進(jìn)而延誤治療。本文將圍繞GSM患者下尿路癥狀的有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行匯總，以期對該病的臨床診治提供新思路，提高女性的生活質(zhì)量和幸福滿意度。

1 GSM下尿路癥狀的發(fā)病因素

女性的生殖道與下尿道有著相同的胚胎來源，均起源于泌尿生殖竇，雌激素受體除了在女性生殖道及盆底組織分布外，在膀胱三角區(qū)以及尿道上皮的細(xì)胞膜上或細(xì)胞核內(nèi)亦有廣泛表達(dá)。因此，雌激素不僅在女性生殖系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用，其對女性下尿路的功能調(diào)節(jié)也有著重要的影響。GSM下尿路癥狀的產(chǎn)生與雌激素調(diào)節(jié)以下控尿機(jī)制有關(guān)：(1)提升膀胱的感覺閾值；(2)增加膀胱平滑肌細(xì)胞上α腎上腺素能受體的敏感性；(3)增加尿道出口阻力；(4)激動β3腎上腺素能受體，使膀胱逼尿肌舒張，從而增大膀胱容量?？梢姶萍に卦贕SM下尿路癥狀的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。

1.1 雌激素對膀胱功能的影響 雌激素缺乏可導(dǎo)致尿道和膀胱上皮的萎縮性改變，影響膀胱的穩(wěn)定性，從而引起尿急、尿頻、夜尿及尿失禁等不適。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[2]，將雌性大鼠的卵巢切除后，膀胱最大容量、最大收縮力及順應(yīng)性均下降，補(bǔ)充雌激素后，上述參數(shù)明顯回升。雌激素可通過調(diào)節(jié)M受體，抑制逼尿肌細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，從而減少逼尿肌自發(fā)收縮的頻率和幅度。因此，對于絕經(jīng)后婦女，雌激素的缺乏可導(dǎo)致膀胱逼尿肌自發(fā)收縮的幅度和頻率增加，產(chǎn)生尿頻、尿急甚至急迫性尿失禁的癥狀。

1.2 雌激素對尿道功能的影響 雌激素受體分布于中遠(yuǎn)段尿道的鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi),補(bǔ)充雌激素可使尿道黏膜、黏膜下血管叢及結(jié)締組織增厚，提高尿道出口阻力，增加尿道長度及尿道閉合壓，最終緩解尿頻、尿失禁等癥狀[3]。尿道血管床構(gòu)成了尿道閉合壓的33%，尿道壓力剖面測定顯示補(bǔ)充雌激素可增加尿道黏膜下層和括約肌的血流，增加尿道周圍血管的數(shù)量。

1.3 雌激素對下尿路中膠原蛋白的影響 雌激素對女性下尿路黏膜下膠原蛋白的合成與代謝亦有重要的影響。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降可導(dǎo)致尿道黏膜下膠原蛋白合成減少，增加壓力性尿失禁和盆腔器官脫垂的患病風(fēng)險(xiǎn)。也有學(xué)者提出，雌激素可減少膠原蛋白的降解。

2 GSM下尿路癥狀的治療

2.1 雌激素 根據(jù)藥物代謝途徑和使用方法不同，雌激素治療分為口服療法和局部療法?？诜萍に刂委熯m用于合并全身癥狀的GSM患者，而局部雌激素治療更適合單純存在GSM癥狀的患者。若經(jīng)全身系統(tǒng)絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy，MHT)后局部癥狀緩解不明顯，可加用局部雌激素治療。由于口服雌激素治療可能增加乳腺癌、宮頸癌等婦科惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)用并不多。Matarazzo等[4]研究發(fā)現(xiàn)，局部超低劑量雌三醇(50μg/g陰道凝膠)可通過增加膀胱容量和改善膀胱敏感度來增強(qiáng)儲尿功能，有效改善陰道萎縮合并膀胱過度活動癥患者的主觀癥狀和尿流動力學(xué)參數(shù)，但對逼尿肌過度活動(detrusor overactivity，DO)和排尿功能無明顯影響。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[5]，陰道雌激素可有效地改善尿急、尿頻、壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)和急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence，UUI)癥狀，其可能機(jī)制是通過增加膀胱等組織的乳桿菌水平來實(shí)現(xiàn)的。但也有研究表明[6]，經(jīng)局部雌激素治療，SUI癥狀的改善并不明顯，還需更多的大樣本研究來確定其療效。

局部使用雌激素治療還可降低復(fù)發(fā)性尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，陰道雌激素替代療法在預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染方面優(yōu)于安慰劑[8]。此外，局部雌激素治療全身吸收少，血清雌三醇可保持在絕經(jīng)后正常水平，不良反應(yīng)以及惡性腫瘤的發(fā)生也極為罕見,具有較好的安全性[9]。但大多數(shù)研究安全性的數(shù)據(jù)僅限于1年以內(nèi)，對于有雌激素依賴性的婦科惡性腫瘤患者，需謹(jǐn)慎使用。

局部雌激素治療存在長期治療依從性差的問題：(1)GSM是一個(gè)慢性疾病，許多女性誤將其與尿路感染相提并論，這些感染通?？赏ㄟ^短期治療治愈。(2)GSM癥狀隨著局部治療迅速改善，長期使用主動性降低，需臨床醫(yī)生不斷地進(jìn)行健康指導(dǎo)來維持用藥。(3)外用雌激素的類型可能對某些女性造成不便，陰道藥片通常被認(rèn)為比陰道乳膏使用起來更舒適、更便捷，可實(shí)現(xiàn)更好的治療依從性。

2.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)是人工合成的一種非類固醇類藥物，其根據(jù)不同組織中表達(dá)的受體類型而選擇性地發(fā)揮激動劑和拮抗劑的作用。雌激素對乳腺、子宮內(nèi)膜等組織有潛在的激動作用，全身系統(tǒng)應(yīng)用雌激素治療可能存在遠(yuǎn)期不良結(jié)局，故而SERM這種療效好、靶組織副反應(yīng)小的藥物愈發(fā)受到重視，并作為雌激素治療的一種替代。奧培米芬(ospemifene)是目前美國食品藥品管理局唯一批準(zhǔn)的用于治療GSM的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。Novara等[10]研究了奧培米芬對標(biāo)準(zhǔn)一線治療無效并伴有外陰陰道萎縮癥狀的OAB患者的潛在療效，治療12周后，患者的平均24h排尿次數(shù)、24h尿急發(fā)作次數(shù)、夜間尿失禁次數(shù)、24h尿失禁次數(shù)均明顯減少。Schiavi等[11]研究也證明了奧培米芬是治療絕經(jīng)后女性GSM的一種有效的潛在療法，可改善患者的OAB癥狀和生活質(zhì)量，且具有良好的安全性和依從性。此外，奧培米芬也可預(yù)防絕經(jīng)后婦女的復(fù)發(fā)性下尿路感染[12]。

目前研究顯示，奧培米芬具有療效好、對乳腺組織刺激小的優(yōu)勢，但其在乳腺癌患者或高危女性中的安全性尚未確定[13]，還需大樣本、長期的前瞻性臨床試驗(yàn)來證明其長期療效和安全性。同時(shí)，由于該藥價(jià)格昂貴，目前也不推薦其作為一線治療。

2.3 陰道微生態(tài)制劑 絕經(jīng)后婦女雌激素水平降低，導(dǎo)致泌尿生殖道微生態(tài)環(huán)境發(fā)生改變，其中乳酸桿菌數(shù)量明顯減少，增加了尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]。陰道微生態(tài)制劑的主要成分是乳酸桿菌，可產(chǎn)生乳酸、過氧化氫等抗菌復(fù)合物，通過抑制泌尿生殖道病原菌的定植，預(yù)防泌尿生殖道感染。對于反復(fù)尿路感染的絕經(jīng)后婦女，應(yīng)用陰道微生態(tài)制劑顯示出較好的療效。研究表明，含有乳酸桿菌的口服膠囊可能成為預(yù)防泌尿系感染的一種替代方案，并且不會增加抗生素的耐藥性，特別適用于不喜歡服用抗生素的女性[15]。Uehara等[16]研究證實(shí)，使用含卷曲乳桿菌GAI 98322菌株的陰道栓可有效減少尿路感染的復(fù)發(fā)次數(shù)，并且沒有任何不良反應(yīng)的發(fā)生(P=0.0007)。然而，確定乳酸桿菌給藥建立尿道周圍定植的最佳劑量、持續(xù)時(shí)間和方式的臨床研究仍缺乏。

2.4 激光治療 激光治療作為治療GSM癥狀的一個(gè)研究熱點(diǎn)，已獲得越來越多的認(rèn)可。激光治療通過激光熱效應(yīng)促進(jìn)膠原纖維的重塑和生成、刺激彈性蛋白的形成、促進(jìn)黏膜上皮以及血管內(nèi)皮的增殖，來改善GSM的下尿路癥狀[17]。研究表明，經(jīng)激光治療后壓力性尿失禁癥狀有顯著改善，包括黏膜下血管叢的恢復(fù)和尿道周圍肌張力的增加，這與尿道閉合壓力機(jī)制有關(guān)[18-19]。

目前已有多種類型的激光被投入臨床使用，其中應(yīng)用最廣泛、研究最深入的是微消融式CO2點(diǎn)陣激光。Perino等[20]觀察到，CO2激光可通過改善尿道和膀胱黏膜萎縮來有效治療絕經(jīng)后婦女的尿失禁癥狀。一項(xiàng)單中心、前瞻性研究評估了CO2激光治療對中度、重度和極重度壓力性尿失禁或混合性尿失禁(mixed urinary incontinence，MUI)患者的療效，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3次激光治療(每次間隔4～6周)后，國際尿失禁咨詢問卷表(the International Consultation on Incontinence Questionnaire,ICIQ-IU)評分降低，生活質(zhì)量得到主觀提高，且每次治療效果較前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。Dabaja等[22]也進(jìn)行了類似的研究，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療后6個(gè)月，尿失禁癥狀復(fù)發(fā)。González等[23]評估了熱消融CO2激光(TACO2L)治療絕經(jīng)后女性泌尿生殖系統(tǒng)綜合征早期壓力性尿失禁的長期效果，研究納入了161例臨床診斷為輕度SUI的絕經(jīng)后婦女，在治療期間和治療后12、24、36個(gè)月進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TACO2L治療顯著改善了ICIQ-UI問卷評分和1h尿墊試驗(yàn)結(jié)果，且療效可持續(xù)36個(gè)月。

CO2激光治療合并壓力性尿失禁GSM患者的短期效果確切，但目前可用的科學(xué)證據(jù)質(zhì)量較低，需更大樣本量和更長隨訪期的隨機(jī)對照研究來評估這種長期治療方式的療效和安全性[24-25]。

2.5 手術(shù)治療 對于上述治療無效或不滿意的壓力性尿失禁患者，可考慮手術(shù)治療。常見的手術(shù)方式包括尿道中段懸吊術(shù)、膀胱頸懸吊術(shù)、尿道填充劑注射術(shù)。手術(shù)醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，充分評估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與療效，個(gè)體化選擇手術(shù)方式。當(dāng)前，TVT術(shù)式已成為全球范圍內(nèi)手術(shù)治療SUI最常見的術(shù)式。一項(xiàng)納入28項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)包括15855例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，恥骨后尿道中段懸吊術(shù)的主觀和客觀治愈率均高于經(jīng)閉孔懸吊術(shù)。尿道填充劑注射術(shù)是治療SUI最微創(chuàng)的術(shù)式，通常適用于無法手術(shù)或希望推遲手術(shù)的女性，但因其療效有限并未廣泛使用[26]。

2.6 其他 Monurelle生物陰道凝膠是一種含有濃度為2.3%的純化牛初乳的凝膠，一些臨床研究證明，其可改善絕經(jīng)后女性的泌尿系統(tǒng)癥狀[27-28]，但仍需大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。

蜂王漿(Royal jelly)是一種具有多種抗性的天然產(chǎn)物，具有抗環(huán)境雌激素的特性，通過抑制雙酚A(一種環(huán)境雌激素)對MCF-7細(xì)胞生長的刺激作用來延緩乳腺癌的進(jìn)展。目前關(guān)于蜂王漿治療GSM癥狀的研究較少。Seyyedi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，陰道蜂王漿乳膏可有效改善絕經(jīng)后婦女的下尿路癥狀和生活質(zhì)量。

3 GSM下尿路癥狀的管理

3.1 健康宣教 對GSM患者進(jìn)行全面的健康宣教十分必要，應(yīng)讓患者認(rèn)識到圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的泌尿生殖道萎縮性變化是由雌激素水平下降引起的，是一種慢性進(jìn)展性疾病，倘若不給予適當(dāng)?shù)闹委煟Y狀很難自行改善。

治療時(shí)還應(yīng)詢問其既往的治療方案——非激素治療和激素治療。同時(shí)可鼓勵(lì)患者參加盆底肌肉訓(xùn)練(pelvic floor muscle training,PFMT)、行為改變及強(qiáng)體健身相關(guān)的培訓(xùn)課程，養(yǎng)成規(guī)律鍛煉的良好習(xí)慣[30]。對于盆底肌肉訓(xùn)練，一般建議患者取平臥位或站立位，雙膝屈曲稍分開，囑其做自然的提肛動作，保持10s后恢復(fù)體位，充分放松腰部，休息10s后進(jìn)行下一組。每天堅(jiān)持5組，如能控制自如，可逐漸增加時(shí)間和組數(shù)。但鍛煉時(shí)切忌繃緊腹、臀、腿部肌肉。

3.2 改變生活方式 吸煙可加速雌激素代謝，使雌激素水平下降，加重尿道萎縮[31]；BMI>27kg/m2且缺乏健身的患者下尿路癥狀風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能與肥胖引起尿道血管分布減少有關(guān)[32]。提倡患者進(jìn)行健康的生活方式,避免吸煙及肥胖兩大危險(xiǎn)因素。健康飲食、規(guī)律社交、強(qiáng)健體魄適用于盆底功能障礙患者，可緩解尿失禁癥狀。此外，穿戴寬松的內(nèi)衣有助于空氣流通，可抑制病菌生長，減少尿路感染的發(fā)生。

3.3 定期接受評估 對于接受干預(yù)治療的GSM患者，應(yīng)自覺配合臨床醫(yī)師的指導(dǎo)建議，定期接受治療監(jiān)測及評估。進(jìn)行雌激素相關(guān)治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測子宮內(nèi)膜和評估乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。如癥狀緩解不佳，應(yīng)同時(shí)考慮其他或伴隨的診斷，如感染或自身免疫性疾病、皮膚病、過敏狀況、腫瘤及其他醫(yī)學(xué)或心理誘因。

4 小結(jié)

GSM作為一種慢性進(jìn)展性疾病，其發(fā)病隱匿，早期多無明顯癥狀和體征，但已出現(xiàn)泌尿生殖道萎縮的表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，相關(guān)癥狀日益凸顯，嚴(yán)重困擾了女性的生活質(zhì)量。對于絕經(jīng)期女性，需注意與膀胱過度活動癥、尿路感染等疾病相鑒別。對于早期無明顯癥狀的女性，可對其進(jìn)行健康宣教，告知其下一階段可能發(fā)生的身體變化，鼓勵(lì)其養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣和進(jìn)行PFMT，以降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；對于有輕度局部癥狀的女性，可推薦使用低劑量的局部雌激素制劑，并結(jié)合生活方式的改變和盆底肌訓(xùn)練；若出現(xiàn)GSM全身癥狀，如血管舒縮癥狀時(shí)，應(yīng)考慮啟動MHT；對于合并壓力性尿失禁的GSM患者，激光治療可作為一種安全有效的選擇，若經(jīng)保守治療無效，則考慮手術(shù)；對于存在雌激素使用禁忌證或子宮惡性腫瘤、乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)者，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑奧培米芬是一種不錯(cuò)的治療選擇；對于反復(fù)尿路感染的GSM患者，可選擇陰道微生態(tài)制劑，并聯(lián)合針對性的抗生素，達(dá)到良好的治療效果。

對于GSM患者下尿路治療的研究，陰道雌激素制劑、SERM、陰道微生態(tài)制劑等藥物具有良好的治療效果，基于能量的激光治療也具有良好的前景。將來還需更多的臨床研究進(jìn)一步探索并驗(yàn)證這些治療方法的安全性及長期療效，為GSM患者的健康治療提供更好的策略。