王雅婷 劉鈺瑩 陳尋 董頻,

急性聲損傷，又稱爆震性聾，是由于驟然發(fā)生的短暫強(qiáng)烈爆震的沖擊波及噪聲，引起淋巴液壓力改變，損傷耳蝸，所產(chǎn)生的聽(tīng)力損傷。耳鳴是急性噪聲暴露后，除了疼痛外，第二常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]，這可能與受損神經(jīng)元的異常興奮抑制活動(dòng)有關(guān)[2]，其次是聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏[3]，主要表現(xiàn)為對(duì)響度的耐受性降低。以往的研究顯示：耳鳴與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏常同時(shí)發(fā)生[4]，但兩者發(fā)生的聲音頻率范圍并不相同，耳鳴大多針對(duì)聽(tīng)力受損頻率，而聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏可以出現(xiàn)在幾乎所有頻率。本文就急性聲損傷致耳鳴與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期能給急性聲損傷后聽(tīng)覺(jué)感知障礙患者的預(yù)后提供幫助。

1 共同通路

耳鳴是在安靜環(huán)境中，沒(méi)有外部聲學(xué)刺激時(shí)僅患者本人可以察覺(jué)的聽(tīng)覺(jué)感知障礙。聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏是指對(duì)聲音響度的耐受性降低，患者往往覺(jué)得正常響度甚至極小的聲響刺耳，難以忍受，需要通過(guò)佩戴耳塞來(lái)減輕癥狀，對(duì)生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。

耳鳴與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏常同時(shí)發(fā)生[4，5]，40%的耳鳴患者伴有聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的癥狀，而86%的聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏患者伴發(fā)耳鳴[4]，提示兩者有著相似的發(fā)病機(jī)制。

1.1 聽(tīng)力損失與耳鳴、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏

無(wú)保護(hù)的急性聲損傷后，70%的患者出現(xiàn)了聽(tīng)力損傷[6]，60%的患者同時(shí)出現(xiàn)聽(tīng)力下降和耳鳴[7]。過(guò)去認(rèn)為這是因?yàn)槁?tīng)力損失后，耳蝸神經(jīng)活動(dòng)減少，引起耳蝸神經(jīng)核，內(nèi)側(cè)膝狀體、下丘腦以及聽(tīng)覺(jué)皮層神經(jīng)活動(dòng)異常級(jí)聯(lián)遞增，特別是下丘腦神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)了中央增益[8]。但一些新的研究發(fā)現(xiàn)，聲損傷后未出現(xiàn)耳鳴的動(dòng)物模型恢復(fù)期也可以檢測(cè)到中央增益[9]。聲損傷14d 的耳鳴小鼠功能性磁共振成像監(jiān)測(cè)顯示大腦皮層活動(dòng)減少[10]，有學(xué)者提出，急性聲損傷后，因大腦皮層高頻自發(fā)性激活神經(jīng)元及低閾值神經(jīng)纖維的嚴(yán)重?fù)p失，聲音處理系統(tǒng)（海馬體），情緒、壓力感知區(qū)域（杏仁核）與聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)的聯(lián)系減少，邊緣系統(tǒng)直接對(duì)腦干聽(tīng)覺(jué)信號(hào)做出響應(yīng)，使中央增益受限，大腦皮層活動(dòng)減少，嚴(yán)重的聽(tīng)覺(jué)活動(dòng)損失才最終導(dǎo)致了耳鳴的發(fā)生[11，12]。也有研究顯示：有無(wú)中央增益決定耳鳴的音調(diào)[13]?？傊伿軗p后，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮抑制紊亂參與了耳鳴的發(fā)生[2]。

急性聲損傷后30%的患者出現(xiàn)了聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏[14]，聽(tīng)力檢查顯示聽(tīng)力下降普遍存在[22]，因而，急性聲損傷是聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)因素。聲損傷聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏時(shí)，大腦皮層五羥色胺的濃度增高，抑制γ-氨基丁酸神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸[16]，大腦皮層的自發(fā)性發(fā)射指數(shù)上升[9]，實(shí)現(xiàn)中央增益[17]。利用單脈沖顱內(nèi)磁刺激來(lái)去極化大腦皮層的特定區(qū)域，可以緩解聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏[18]。低級(jí)別噪聲長(zhǎng)時(shí)間暴露降低聽(tīng)覺(jué)皮層的自發(fā)性聽(tīng)覺(jué)活動(dòng)，也可以一定程度上緩解耳鳴、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏[19]。

Ralli 的研究顯示伴發(fā)聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的耳鳴患者往往耳鳴更響，聽(tīng)力更差[20]，這可能是輸入信號(hào)疊加所致?；谶@一特征，Schecklmanu 提出了一種有趣的說(shuō)法，聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏可以作為定義耳鳴的亞分類的指標(biāo)[5]。有研究顯示隨著聽(tīng)力閾值的升高，耳鳴與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏之間的關(guān)聯(lián)度上升[21]，這可能意味著，嚴(yán)重的聽(tīng)力損傷對(duì)聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏與耳鳴的診斷有混淆作用。

臨床研究顯示，1 年后70%爆震性聾患者聽(tīng)力恢復(fù)[22]，但僅7%的患者耳鳴完全治愈[23]，這提示耳鳴不會(huì)隨時(shí)間推移消失，而是轉(zhuǎn)入慢性病程。這可能是因?yàn)槁晫W(xué)創(chuàng)傷誘導(dǎo)中樞重塑啟動(dòng)。一旦中樞重塑啟動(dòng)，不需要持續(xù)性的外周聽(tīng)力損失刺激維持。

1.2 炎癥與耳鳴、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏

聲學(xué)創(chuàng)傷導(dǎo)致大腦多個(gè)區(qū)域的多種代謝途徑發(fā)生變化[24]。氧化應(yīng)激時(shí)，活性氧（ROS）表達(dá)增多。在Coomber 建立的單側(cè)急性聲損傷鼠模型中，可以觀察到NO 在耳鳴耳與正常耳中表達(dá)水平不相同，而在僅有聽(tīng)力損傷，而無(wú)耳鳴的鼠中，則無(wú)這一現(xiàn)象[8]。

炎癥細(xì)胞因子受到氧化應(yīng)激的影響，異常表達(dá)。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）已被證實(shí)在大腦炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用[25]，研究顯示：急性聲損傷后，TNF 大量釋放[25，26]。通過(guò)藥物阻斷TNF-a 表達(dá)或敲除TNF-a 基因可顯著減少實(shí)驗(yàn)鼠的耳鳴行為[26，27]。僅注射TNF-a 或僅給予噪聲刺激，小鼠聲音驚跳反射、間隙檢測(cè)均無(wú)明顯異常，但兩者相結(jié)合，小鼠皮質(zhì)微膠質(zhì)激活，誘發(fā)聽(tīng)覺(jué)皮層脫脂，可升高中樞對(duì)耳鳴的感知力[25]。爆炸暴露后，炎癥因子如：粒細(xì)胞群刺激因子、巨噬細(xì)胞群刺激因子表達(dá)也顯著增高[35]，此外，耳鳴患者體內(nèi)免疫抑制因子白介素10 水平明顯低于無(wú)耳鳴患者[29]，也佐證了炎癥反應(yīng)參與耳鳴的形成。

目前仍缺乏針對(duì)急性聲損傷后聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏患者炎癥反應(yīng)機(jī)制的研究，但有研究顯示，給慢性聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的患者抗ROS 藥物治療后，聽(tīng)覺(jué)不適閾明顯升高[30]。

1.3 基因與耳鳴、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏

急性聲損傷不一定會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)感知障礙，動(dòng)物模型中僅有半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)耳鳴[31]，這與人類爆炸傷患者出現(xiàn)耳鳴的概率相吻合[32]。爆炸暴露后僅30%的患者出現(xiàn)了聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏[14]。聽(tīng)覺(jué)感知障礙是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，并非由單一的病理變化產(chǎn)生，外傷、遺傳、精神壓力等也是其誘因[15，33]。

耳鳴是一種多基因疾病，相關(guān)基因多達(dá)數(shù)千個(gè)，單個(gè)基因的效果極其微小[34，35]。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與急性聲損傷相關(guān)的基因是Cdh23[36]。此后通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，越來(lái)越多的相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)。GDNF 和BDNF 可用于預(yù)測(cè)女性耳鳴[37]，突變者遭受急性聲損傷后更易發(fā)生耳鳴[34]。

同時(shí)爆震對(duì)基因表達(dá)也有影響。爆炸暴露的患者體內(nèi)PAX8 基因起始區(qū)域DNA 甲基化增加，PAX8 表達(dá)減少[28]，影響患者睡眠。爆炸暴露后，編碼糖蛋白的VCAN 基因，組裝彈性纖維的FBN2 基因，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞粘附的TLN1 和DSC2 基因則表達(dá)增多，以保護(hù)機(jī)體免受損傷[28]。

雖然目前缺乏直接針對(duì)聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的基因研究，但80%染色體遺傳疾病Williams 綜合征的患者備受聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的困擾[38]。提示我們，遺傳因素在聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏中發(fā)揮一定作用。

2 不同通路

耳鳴與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的通路并不完全相同。

耳鳴往往發(fā)生在噪聲暴露的窄帶頻率范圍內(nèi)，而聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏在所有頻率均存在。耳鳴可能僅發(fā)生在單耳，而聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏往往雙耳受累[39]。這些都提示：兩者僅部分發(fā)病機(jī)制共通。如：參與這兩種神經(jīng)感官癥的核團(tuán)并不相同。噪聲暴露后，耳蝸腹側(cè)核前腹從非聽(tīng)覺(jué)結(jié)構(gòu)接收更多的谷氨酸輸入，增加谷胱甘肽性皮膚感官輸入[40]，降低Bushy 細(xì)胞的閾值，從而提高發(fā)射速率并縮短延遲，滿足聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏頻率廣的特性[41]，而耳蝸背側(cè)神經(jīng)核的梭形細(xì)胞傳出神經(jīng)則對(duì)應(yīng)了耳鳴的窄帶頻率[42]。近期Martel 的實(shí)驗(yàn)第一次證明，Bushy 細(xì)胞僅參與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生，而不能導(dǎo)致耳鳴[43]，此外還有研究發(fā)現(xiàn)，聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的患者中腦、丘腦、大腦皮質(zhì)的神經(jīng)活動(dòng)同步增加，而耳鳴患者僅有皮質(zhì)活動(dòng)增加[44]。兩者激活了聽(tīng)覺(jué)中樞的不同區(qū)域。因而耳鳴與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏可能是同一病因觸發(fā)的不同機(jī)制的結(jié)果?？偨Y(jié)與展望

急性聲損傷是急性聽(tīng)力損失、耳鳴、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的高危因素，可以通過(guò)耳蝸損傷、神經(jīng)通路的異常激活抑制、炎癥，基因表達(dá)的變化來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前常用的治療方法包括：認(rèn)知行為療法、聲音療法，但療效均不佳。因而耳鳴與聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步探索，以指導(dǎo)制定針對(duì)性的治療方案。此外，因?yàn)槁?tīng)覺(jué)過(guò)敏并發(fā)耳鳴比例極高，常將兩者混為一談，單純針對(duì)急性聲損傷所致的聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的研究較少，缺乏對(duì)聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏發(fā)病機(jī)制的深入研究。針對(duì)急性聲損傷所致聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制研究，將為揭示聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生的中樞機(jī)制，為臨床提供有效的治療措施，起到積極推動(dòng)作用。