李暢，張慧，李長(zhǎng)賢，吳曉峰，張峰，楊濤，張梅，李相成

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心，江蘇 南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029）

肝移植是肝臟惡性腫瘤與終末期肝病的根治性治療手段之一［1-2］。 器官移植后糖尿?。╬osttransplantation diabetes mellitus，PTDM）作為肝移植術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)9.8% ～ 63.3%［3］，并對(duì)患者預(yù)后造成了負(fù)面影響［4］。近年來(lái)的研究表明，PTDM 發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括年齡、遺傳因素、肥胖、病毒感染等一般性因素， 以及慢性肝病、肝移植手術(shù)、免疫抑制劑等移植特異性因素［5］。 本文旨在研究肝移植后糖尿病發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并分析其對(duì)患者晚期并發(fā)癥和總體生存的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象：2015 年1 月至2020 年9 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心共開(kāi)展公民逝世后器官捐獻(xiàn)（donation after citizen’s death，DCD）肝移植539 例，排除重癥肝炎或暴發(fā)性肝衰竭46 例，二次移植3 例，合并腎移植2 例，術(shù)后因重癥感染、腹腔出血等原因院內(nèi)死亡患者48 例，術(shù)前有糖尿病病史71 例，年齡＜18 歲者5 例，最終有364 例肝移植患者納入分析。其中終末期肝病139例（38.2%），包括乙肝肝硬化78 例、自身免疫性肝硬化16 例、原發(fā)性膽汁性肝硬化13 例、酒精性肝硬化11 例、不明原因肝硬化7 例、多囊肝3 例、丙肝肝硬化2 例、藥物性肝硬化2 例、肝內(nèi)膽管結(jié)石2 例、Wilson 氏病2 例、先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張1 例、原發(fā)性硬化性膽管炎1 例、肝動(dòng)靜脈瘺1 例；肝臟惡性腫瘤225 例（61.8%），包括肝細(xì)胞癌135 例、肝癌切除術(shù)后補(bǔ)救性肝移植72 例、膽管細(xì)胞癌17 例，肝血管肉瘤1 例。

1.2 分組：本研究參照《2022 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》［6］與2014 年《移植后糖尿病國(guó)際共識(shí)會(huì)議記錄：建議和未來(lái)方向》［7］的糖尿病診斷共識(shí)，將PTDM 定義為術(shù)前無(wú)糖尿病史，移植1 個(gè)月后持續(xù)高血糖狀態(tài)的臨床穩(wěn)定患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L 或75 g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）中2 h 血 漿 葡萄糖（plasma glucose， PG）≥11.1 mmol/L 或糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%（48 mmol/mol）。將患者分為PTDM 組與非PTDM 組，其 中PTDM 組67 例，非PTDM 組297 例。PTDM組平均年齡為（52.6±8.2）歲；非PTDM 組平均年齡為（49.2±10.2）歲

1.3 數(shù)據(jù)收集：本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于本院肝膽腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)［8］，連續(xù)納入本中心開(kāi)展的肝移植患者，及時(shí)錄入患者臨床數(shù)據(jù)并開(kāi)展數(shù)據(jù)核查，按每6 個(gè)月1 次的頻率對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，并結(jié)合本院就診記錄整理患者生存狀態(tài)、腫瘤復(fù)發(fā)、用藥及后續(xù)治療情況。移植后免疫抑制治療以他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素三聯(lián)方案或無(wú)激素方案為主。臨床信息主要包括患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、肝病病因、合并慢性病史、既往手術(shù)史、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分、疾病診斷、手術(shù)時(shí)間、無(wú)肝期時(shí)間、腔靜脈阻斷方式、術(shù)中出血量、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、供肝脂肪變性、術(shù)后早期并發(fā)癥（指術(shù)后30 d 內(nèi)發(fā)生的肝移植并發(fā)癥）、術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后晚期并發(fā)癥（指術(shù)后30 d 后發(fā)生的肝移植并發(fā)癥，主要收集術(shù)后感染與術(shù)后膽道并發(fā)癥信息）、免疫排斥等。手術(shù)后并發(fā)癥采用Clavien-Dindo 并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估。隨訪截止日期為2022 年6 月。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本特征：364 例患者中，男性患者285 例（78.3%），女性患者79 例（21.7%），平均年齡為（49.8±9.9）歲，最小為21 歲，最大為73 歲。由表1 可見(jiàn)，非PTDM 組平均年齡為 （49.2±10.2）歲，PTDM 組平均年齡為（52.6±8.2）歲，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.534，P=0.012）；術(shù)后住院＜30 d 患者PTDM 發(fā)生率為15.5%，術(shù)后住院≥30 d 患者PTDM 發(fā)生率為24.0%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.966，P=0.046）；術(shù)后早期無(wú)免疫排斥反應(yīng)患者PTDM 發(fā)生率為17.3%，有免疫排斥患者PTDM 發(fā)生率為34.8%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.384，P=0.036）。隨著體重指數(shù)（bodymass index，BMI）的增加，PTDM 發(fā)生率逐漸升高，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.072，P=0.558）?；颊咝詣e、MELD 評(píng)分、疾病診斷、手術(shù)時(shí)間、無(wú)肝期時(shí)間、腔靜脈阻斷類型、出血量、冷缺血時(shí)間、供肝脂肪變性、術(shù)后早期并發(fā)癥在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

續(xù)表1 非PTDM 與PTDM 組患者特征比較〔例（%）〕

2.2 影響PTDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因素：肝移植術(shù)后1、3、5 年糖尿病的發(fā)病率分別為13.3%、16.9%、27.0%，見(jiàn)圖1A。由表2 可見(jiàn)，考慮死亡為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件的前提下，控制免疫排斥反應(yīng)、術(shù)后住院天數(shù)、疾病診斷后，年齡每增加10 歲，發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)增加45% （SHR=1.45，95% CI=1.17 ～1.80）。有免疫排斥患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)免疫排斥患者的2.06 倍（95% CI=1.00 ～4.24）。術(shù)后住院超過(guò)30 d的患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)增加了62% （SHR=1.62，95% CI=1.01 ～2.59）。肝臟惡性腫瘤發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)比終末期肝病患者減少19% （95% CI=0.49 ～1.33），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1B 給出了競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)的不同年齡組別下PTDM 累積發(fā)生率曲線，隨著年齡的增加，PTDM 發(fā)生率明顯升高。

表2 影響PTDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析結(jié)果（競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型）

圖1 PTDM 發(fā)生率曲線及不同年齡組別下PTDM 累積發(fā)生率曲線

2.3 PTDM 對(duì)患者預(yù)后影響：非PTDM 組和PTDM組晚期感染并發(fā)癥發(fā)生率分別為9.4%（28/297）和20.9%（14/67），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.044，P=0.008）；控制早期感染并發(fā)癥的影響后，PTDM發(fā)生晚期感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是非PTDM 組的2.48 倍（95% CI = 1.22 ～5.04）。 非PTDM 組 和PTDM 組晚期膽道并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.8%（35/297）和17.9%（12/67），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.824，P=0.177）；控制早期膽道并發(fā)癥的影響后，PTDM發(fā)生晚期膽道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是非PTDM 組的1.58 倍（95% CI=0.77 ～3.26）。

364 例肝移植患者1、3、5 年生存率分別為90.9%、74.8%、69.5%，見(jiàn)圖2A。終末期肝病患者1、3、5 年生存率分別為98.6%、91.5%、88.9%；肝臟惡性腫瘤患者1、3、5 年生存率分別為86.2%、64.3%、56.2%。非PTDM 組肝移植術(shù)后1、3、5 年生存率分別為92.9%、75.9%、69.6%；PTDM 組肝移植術(shù)后1、3、5 年生存率分別為82.1%、69.7%、67.3%，見(jiàn)圖2B。調(diào)整疾病診斷因素后，PTDM 組死亡風(fēng)險(xiǎn)為非PTDM 組的1.73 倍 （95% CI=1.07 ～2.77）。

圖2 非PTDM 患者與PTDM 患者總體生存曲線

3 討 論

肝移植術(shù)后1、3、5 年糖尿病的發(fā)病率分別為13.3%、16.9%、27.0%，主要與肝移植時(shí)年齡、免疫排斥反應(yīng)、術(shù)后住院天數(shù)等有關(guān)。有研究者搜集PTDM 危險(xiǎn)因素的觀察性研究進(jìn)行Meta 分析［3］，得出PTDM 的發(fā)生率為9.8% ～ 63.3%。70.1%（47/67）的患者于術(shù)后1 年內(nèi)即發(fā)生糖尿病，其術(shù)前血糖正常，側(cè)面印證了PTDM 患者血糖代謝改變與肝移植圍術(shù)期因素的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)PTDM 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)提升73%有報(bào)道稱，PTDM 患者發(fā)生器官排斥、感染、心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高2 ～ 3 倍［9］。

受者年齡與PTDM 發(fā)生率有關(guān)，年齡每增加10 歲，發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)將增加45%。其他研究也報(bào)道了類似的結(jié)果，認(rèn)為年齡為PTDM 發(fā)生的重要因素［4，10］。研究顯示，歐美肝移植受者的年齡在2004 — 2019 年間中不斷增長(zhǎng)，其原因可能是肝移植結(jié)果改善導(dǎo)致候選人的年齡限制有所放寬，以及新藥使用令部分丙肝相關(guān)肝硬化及腫瘤患者臨床情況改善［11］。近年來(lái)，中國(guó)關(guān)于肝移植受者年齡結(jié)構(gòu)的大規(guī)模臨床研究相對(duì)缺失，但在人口老齡化的社會(huì)背景下，PTDM 發(fā)病率也有進(jìn)一步上升風(fēng)險(xiǎn)，需引起研究者重視。術(shù)后發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)免疫排斥反應(yīng)患者的2.06 倍，該結(jié)果可能與患者發(fā)生免疫排斥反應(yīng)后需使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療并調(diào)整他克莫司使用劑量有關(guān)［12］。《中國(guó)肝移植受者代謝病管理專家共識(shí)（2019 版）》指出［13］，PTDM 發(fā)病與免疫抑制劑有關(guān)，而免疫抑制劑中糖皮質(zhì)激素和他克莫司是最重要的致病因素。糖皮質(zhì)激素對(duì)葡萄糖代謝的影響復(fù)雜，通過(guò)各種機(jī)制發(fā)揮作用，主要包括增加肝糖異生、增加胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能障礙［14］。研究表明，術(shù)后使用潑尼松劑量每增加0.01 mg/kg，PTDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升5%［15］。肝移植術(shù)后3 個(gè)月他克莫司血藥濃度＞8 ng/ml 是PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。他克莫司誘導(dǎo)胰島β 細(xì)胞凋亡、影響線粒體代謝可能與IER3 表達(dá)下調(diào)相關(guān)，并誘發(fā)PTDM［17］，其具體機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，法尼脂X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）在糖代謝中發(fā)揮重要作用，其受體激動(dòng)劑GW4064 可改善他克莫司誘導(dǎo)的PTDM，可能是防治移植后糖尿病的潛在新靶點(diǎn)［18］，為肝移植受者改善預(yù)后提供了新希望。術(shù)后住院＞30 d 的患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)增加62%，提示術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間住院會(huì)提高患PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道稱，低腎小球?yàn)V過(guò)率、高 Meld 評(píng)分、 存在肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）、圍術(shù)期需要腎臟替代治療以及未應(yīng)用麥考酚酯是導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素［19］。發(fā)生免疫排斥反應(yīng)患者往往需要長(zhǎng)時(shí)間住院調(diào)整肝功能指標(biāo)，可能是術(shù)后住院時(shí)間較長(zhǎng)患者PTDM 患病風(fēng)險(xiǎn)提高的原因之一。

非PTDM 與PTDM 組的BMI 值之間的差異無(wú)統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義，BMI ＜18.5 kg/m2、18.5 ～ 23.9 kg/m2、24 ～ 28 kg/m2、≥28 kg/m2的患者PTDM 發(fā)病率分別為14.3%、15.8%、21.1%、22.6%，可見(jiàn)肥胖組和偏胖組PTDM 發(fā)病率高于正常組和超重組，但其差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與終末期肝病及肝臟惡性腫瘤患者病程后期體重減輕有關(guān)。乙型肝炎對(duì)PTDM發(fā)生率無(wú)影響。有報(bào)道稱丙型肝炎病毒感染對(duì)PTDM發(fā)病有影響［20］，但在本研究中，我們認(rèn)為其對(duì)PTDM 發(fā)病率的影響不明顯，可能由于我國(guó)居民丙型肝炎病毒感染率較低，丙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化及肝臟惡性腫瘤患者較少，樣本量不足所致［21］。肝臟惡性腫瘤患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)比終末期肝病患者小，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與肝臟惡性腫瘤患者預(yù)后較差，生存時(shí)間較短有關(guān)。

感染是造成肝移植受者死亡的主要原因之一，高達(dá)80%的肝臟受者在肝移植后的第一年內(nèi)至少會(huì)發(fā)生1 次感染［22］。有報(bào)道稱，PTDM 作為代謝性疾病，是肝移植術(shù)后發(fā)生感染的重要危險(xiǎn)因素，很大程度上影響受者的生存質(zhì)量和長(zhǎng)期存活［23］。研究表明，肝移植術(shù)后96 h 內(nèi)血糖＞9.72 mmol/L 的患者，術(shù)后發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)比其他患者提升3 倍以上［24］。本研究發(fā)現(xiàn)PTDM 患者發(fā)生術(shù)后晚期感染的風(fēng)險(xiǎn)為非PTDM患者的2.48 倍，為PTDM 提升術(shù)后感染率提供了新證據(jù)。PTDM對(duì)術(shù)后晚期膽道并發(fā)癥的發(fā)生影響不大。

PTDM 發(fā)生率高且降低患者總體生存，應(yīng)該為肝移植患者制定個(gè)體化血糖監(jiān)測(cè)與免疫抑制治療方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者血糖異常并予以早期控制，以期改善患者預(yù)后。所有的肝移植患者都應(yīng)該在移植前被告知患PTDM 的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并在移植術(shù)后定期篩查血糖，包括篩查FPG、HbA1c，具有多種危險(xiǎn)因素的高危患者應(yīng)加做OGTT，篩查頻率：術(shù)后4 周內(nèi)每周1次； 隨后 1年中每3個(gè)月1次； 此后每年篩查1次［25］。對(duì)于PTDM 的防治，《中國(guó)肝移植受者代謝病管理專家共識(shí)（2019 版）》提出建議：肝移植術(shù)后靜脈使用糖皮質(zhì)激素以及移植肝功能未完全恢復(fù)時(shí)，建議胰島素治療；胰島素用量降至24 U/d以下，移植肝功能正常時(shí)可給予口服降糖藥物；腎功能正常時(shí)可以選用二甲雙胍或磺酰脲類藥物，腎功能受損時(shí)首選磺酰脲類藥物（如格列吡嗪和格列美脲）；糖皮質(zhì)激素最小化及MPA 聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）減量的方案有助于減少PTDM 的發(fā)生血糖控制不佳；餐后血糖峰值＞11 mmol/L 和HbA1c ＞9%）的肝移植受者，建議將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素［12］。

作為一項(xiàng)回顧性研究，本研究過(guò)程中不免存在一些不足之處。如部分患者無(wú)法在術(shù)前進(jìn)行完善的血糖檢測(cè)，可能使數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，以及本中心肝移植受者在移植術(shù)后立即使用相對(duì)同質(zhì)化的免疫抑制方案，患者間用藥差異較小，相關(guān)數(shù)據(jù)不具有分析價(jià)值。本研究為未來(lái)開(kāi)展相關(guān)前瞻性研究，如免疫抑制劑使用方案優(yōu)化等打下了基礎(chǔ)。

綜上所述，PTDM 發(fā)生與患者年齡、免疫排斥反應(yīng)、住院時(shí)間有關(guān)，提升患者感染風(fēng)險(xiǎn)，降低患者總體生存率。應(yīng)術(shù)后早期篩查血糖并予以個(gè)性化治療，以期改善患者預(yù)后。