羅登科，陳津，蔣鴻濤，王毅

（1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院器官移植科，海南?？?570100；2.海南醫(yī)學(xué)院移植醫(yī)學(xué)研究所，海南 ?？?570100）

腎移植是目前臨床上治療終末期腎病的有效手段［1-2］，但移植后受者仍然存在多種非手術(shù)相關(guān)的慢性并發(fā)癥。移植后糖尿?。╬ost-transplantation diabetes mellitus，PTDM）作為腎移植術(shù)后一種常見且嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，不但損害移植物功能，且對(duì)移植受者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響。PTDM 是引起移植腎功能障礙和死亡的主要原因之一［3］。PTDM 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，2 型糖尿病危險(xiǎn)因素和移植相關(guān)的因素有可能導(dǎo)致其發(fā)生和加重病情［4］。因此，認(rèn)識(shí)PTDM發(fā)病因素能夠?yàn)槠漕A(yù)防和治療提供思路。本文旨在探討腎移植患者術(shù)后并發(fā)PTDM 的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選取2018 年7 月至 2020 年7 月期間于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院接受腎移植手術(shù)的136 例腎移植患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡＞18 歲。② 首次接受腎移植手術(shù)。③ 移植前未確診糖尿病。④ 符合本研究PTDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前存在糖尿病史。② 既往有腎移植手術(shù)史或其他臟器、組織移植手術(shù)史。③ 同種異體肝腎或胰腎聯(lián)合移植術(shù)。④ 長期服用影響血糖的非移植相關(guān)藥物。⑤ 移植后隨訪時(shí)間＜1 年。⑥ 術(shù)后1 年內(nèi)患者死亡或移植腎失功。本研究符合倫理委員會(huì)審查（LW2022088）。

1.2 觀察指標(biāo)：非移植相關(guān)指標(biāo)包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓史、吸煙史、糖尿病家族史、透析方式及時(shí)間、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、空腹血糖、總甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。移植相關(guān)指標(biāo)：供腎類型、急性排斥反應(yīng)、mTOR 抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）。

1.3 免疫抑制方案：移植術(shù)后采用CNI 為主的基礎(chǔ)免疫抑制方案，CNI 藥物選擇他克莫司或環(huán)孢素A，定期監(jiān)測(cè)血清中藥物濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。

1.4 PTDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：本研究參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）［5］，腎移植患者術(shù)后滿足4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任何1 項(xiàng)即可診斷為移植后糖尿病。由于所有腎移植患者均未完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，因此研究以空腹血糖≥7.0 mmol/L 作為判定PTDM 的依據(jù)。根據(jù)是否發(fā)生PTDM 分為PTDM 組（糖尿病組）和non-PTDM 組（非糖尿病組）。同時(shí)為了排除移植后早期一過性高血糖，選擇移植6 周后作為診斷的開始時(shí)機(jī)。

表1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料表示為中位數(shù)（四分位數(shù)）〔M（QL，QU）〕，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料均采用例數(shù) （%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic 回歸分析影響腎移植患者PTDM 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植患者術(shù)后PTDM 的發(fā)生率：136 例腎移植患者中男性69 例（50.7%），女性67 例（49.3%），平均年齡為（38.70±11.34）歲。隨訪期間內(nèi)47 例患者發(fā)生PTDM，89 例未發(fā)生PTDM，腎移植術(shù)后PTDM 發(fā)生率為34.6%。PTDM 組男性30 例（63.8%），女性17 例（36.2%），平均年齡為（44.28±11.78）歲。non-PTDM 組男性39 例（43.8%），女性50 例（56.2%），平均年齡為（35.75±9.97）歲。

2.2 non-PTDM 組和PTDM 組臨床資料比較（表2）：對(duì)于腎移植術(shù)前的非移植相關(guān)資料，2 組患者在高血壓史、吸煙史、糖尿病家族史、透析方式、乙肝病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等方面進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PTDM 組和non-PTDM組在男性（63.8%比43.8%， P=0.026）、年齡（44.28 歲比35.75 歲， P ＜0.001）、年齡≥45 歲（53.2% 比25.8%，P=0.002）、BMI （23.03 kg/m2比21.02 kg/m2，P=0.001）、BMI ≥25 kg/m2（34.0%比12.4%， P=0.003）、糖尿病家族史（27.7%比9.0%，P=0.004）、透析＞1 年（70.2%比49.4%，P=0.02）、丙肝病毒感染（38.3%比18.0%，P=0.009）、總甘油三酯 （1.64 mmol/L 比1.37 mmol/L，P=0.015）、總甘油三酯＞1.7 mmol/L（48.9% 比27.0%，P=0.01）等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表2 非移植相關(guān)資料比較

對(duì)于移植相關(guān)資料，2 組患者在供腎類型、mTOR 抑制劑使用等方面進(jìn)行比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。PTDM 組和non-PTDM 組在發(fā)生急性排斥反應(yīng)（34.0%比12.4%， P=0.003）、CNI 藥物類別（80.9%比53.9%， P=0.002）等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表3。

表3 移植相關(guān)資料比較〔例（%）〕

2.3 單因素Logistic 回歸分析（表4）：將患者臨床資料納入單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：性別、年齡≥45 歲、BMI ≥25 kg/m2、糖尿病家族史、透析＞1 年、丙肝病毒感染、總甘油三酯＞1.7 mmol/L、急性排斥反應(yīng)、使用他克莫司是腎移植患者移植后發(fā)生PTDM 的危險(xiǎn)因素（P ＜0.05），而高血壓史、吸煙史、透析方式、乙肝病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、供腎類型、mTOR 抑制劑等因素對(duì)PTDM 的發(fā)生無明顯影響。

表4 影響PTDM 發(fā)生的單因素Logistic 回歸分析

2.4 多因素Logistic 回歸分析：以是否發(fā)生PTDM 為因變量，將單因素回歸分析中P ＜0.05 的指標(biāo)為自變量（性別、年齡≥45 歲、BMI ≥25 kg/m2、糖尿病家族史、透析＞1 年、丙肝病毒感染、總甘油三酯＞1.7 mmol/L、急性排斥反應(yīng)、使用他克莫司）納入多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示受者年齡≥45 歲（OR = 3.019， 95% CI = 1.123 ～ 8.115， P = 0.028）、BMI ≥25 kg/m2（OR = 3.868， 95% CI = 1.253 ～11.941， P=0.019）、急性排斥反應(yīng)（OR=4.620，95% CI=1.339 ～ 15.940， P=0.015）、使用他克莫司（OR=4.853， 95% CI=1.49 ～ 15.807， P=0.009）均為腎移植患者移植術(shù)后發(fā)生PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ＞1，P ＜0.05），見表5。

表5 影響PTDM 發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析

3 討 論

Starzl 教授于20 世紀(jì)60 年代最先在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)移植后糖尿?。?-7］，后來更多的臨床研究證實(shí)了移植后糖尿病是接受器官移植患者術(shù)后最常見的慢性并發(fā)癥之一，其中腎移植人群中的發(fā)生率可高達(dá)50%［8］。本研究所有對(duì)象隨訪時(shí)間均超過1 年，平均隨訪27.4 個(gè)月，結(jié)果顯示腎移植術(shù)后PTDM 的發(fā)生率為34.6%。國內(nèi)有學(xué)者隨訪了100 例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)移植后糖尿病的發(fā)生率為38.0%，與本研究結(jié)果基本相符［9］。因PTDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間及移植后免疫抑制治療方案等因素的不同，腎移植術(shù)后PTDM 的發(fā)生率在不同的研究中有一定差異。

PTDM 是指器官移植術(shù)后發(fā)現(xiàn)的糖尿病［10］。腎移植患者術(shù)后并發(fā)PTDM 的發(fā)生和發(fā)展受多種因素的影響，可分為移植相關(guān)和非移植相關(guān)因素兩大類。除了應(yīng)用免疫抑制劑外，年齡、BMI、種族、糖尿病家族史、丙肝病毒感染、基因多態(tài)性是PTDM 發(fā)病較為明確的危險(xiǎn)因素［11］。本研究PTDM 組男性、年齡、BMI、糖尿病家族史、丙肝病毒感染、急性排斥反應(yīng)、使用他克莫司等人數(shù)所占比例（或均值）均顯著高于non-PTDM 組患者，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡≥45 歲、BMI ≥25 kg/m2、急性排斥反應(yīng)、使用他克莫司為腎移植患者術(shù)后發(fā)生PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，既有普通人群易患2 型糖尿病的相關(guān)因素，也有移植相關(guān)的因素。

在本研究中，腎移植患者年齡≥45 是PTDM發(fā)生的的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其風(fēng)險(xiǎn)是＜45 歲患者的3.019 倍。研究表明，＞65 歲、45 ～ 65 歲的患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)分別是＜45 歲患者的4.86 和2.9 倍，提示年齡越大，PTDM 風(fēng)險(xiǎn)越高［12］。在不可改變的危險(xiǎn)因素中，年齡被認(rèn)為是PTDM 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［13］。國外研究發(fā)現(xiàn)PTDM 患者的平均年齡明顯大于非PTDM 患者 （51.7 歲比43.2 歲，P ＜0.001）［14］。本研究2 組患者年齡差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高齡與PTDM 的發(fā)生關(guān)系較為密切，機(jī)制可能是年齡的增加伴隨著胰島β 細(xì)胞功能進(jìn)行性下降［15］。肥胖是2 型糖尿病一種已知的危險(xiǎn)因素，在許多研究中被證明與PTDM 的發(fā)生有關(guān)［16］。肥胖患者脂肪組織擴(kuò)張引起組織缺氧，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞死亡、炎癥因子釋放，從而引發(fā)胰島β 細(xì)胞慢性炎癥、纖維細(xì)胞外基質(zhì)積聚，最終導(dǎo)致胰島素抵抗［17］。本研究結(jié)果顯示，BMI ≥25 kg/m2是 腎 移 植 術(shù) 后 并 發(fā)PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.868），其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了2.868 倍，與楊進(jìn)等［18］的Meta 分析結(jié)果一致。控制BMI 在合適的范圍內(nèi)可能是預(yù)防PTDM 的一種策略，方法包括改善生活方式、營養(yǎng)咨詢及加強(qiáng)鍛煉等。

移植后發(fā)生急性排斥反應(yīng)是導(dǎo)致PTDM 的危險(xiǎn)因素［19-20］，與本研究結(jié)果類似。急性排斥反應(yīng)引起PTDM 的發(fā)生機(jī)制有2 種可能，一是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療排斥反應(yīng)會(huì)引起血糖升高；二是急性排斥反應(yīng)引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)體內(nèi)兒茶酚胺、生長激素、胰高血糖素等胰島素拮抗物質(zhì)水平分泌，從而導(dǎo)致血糖水平升高。腎移植受者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、腎功能、移植腎超聲，早期發(fā)現(xiàn)并控制急性排斥反應(yīng)。然而，此類患者血糖升高很難區(qū)分是受急性排斥反應(yīng)的影響還是抗排斥治療的影響，因?yàn)榭古懦庵委煶Ｓ么髣┝刻瞧べ|(zhì)激素沖擊療法和增加CNI藥物劑量。

腎移植術(shù)后使用免疫抑制劑是引起PTDM 的重要誘因，且不同免疫抑制劑產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)不同。本研究中，移植后接受他克莫司治療者PTDM 發(fā)生率為44.2%，高于接受環(huán)孢素治療者的18.0%。以他克莫司和環(huán)孢素為代表的CNI 已被多項(xiàng)研究證實(shí)具有升高血糖作用［11，21］。CNI 與胰島素抵抗、胰島素分泌抑制有關(guān)［22］。他克莫司被認(rèn)為比環(huán)孢素有更高的PTDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［23］。本研究結(jié)果表明，應(yīng)用他克莫司是腎移植受者移植后發(fā)生PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，接受他克莫司治療的患者比接受環(huán)孢素治療的患者更有可能發(fā)生PTDM。然而，Cheng 等［12］指出基于環(huán)孢素方案的患者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)高于接受他克莫司方案的患者，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。賴興強(qiáng)等［24］也沒有觀察到使用他克莫司會(huì)比環(huán)孢素增加PTDM 的發(fā)生率。此外，關(guān)于他克莫司的另一個(gè)爭議是他克莫司的升血糖作用是否具有劑量或濃度依賴性。Yu 等［11］指出，他克莫司未增加PTDM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，他們的研究認(rèn)為，這可能歸因于相對(duì)較低的他克莫司濃度水平。他克莫司濃度與PTDM 發(fā)生的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。對(duì)腎移植受者的免疫抑制劑方案進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整有助于改善移植腎功能，減少免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)，同時(shí)保護(hù)移植物免受排斥反應(yīng)的損傷。

綜上所述，許多因素能夠增加腎移植受者發(fā)生PTDM 的風(fēng)險(xiǎn)。在移植前和移植后早期識(shí)別和優(yōu)化危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防PTDM 的發(fā)病和控制血糖至關(guān)重要，這有助于提高腎移植患者生活質(zhì)量、延長移植物壽命和降低病死率。本研究病例數(shù)有限，未來的研究需要多中心、大樣本數(shù)據(jù)。對(duì)于如何在降低PTDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)避免發(fā)生排斥反應(yīng)，還需深入的研究。