衛(wèi) 菁，蔡 俊，張登山（.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 009；.南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 0008）

文拉法辛經(jīng)過肝臟代謝形成活性代謝產(chǎn)物去甲文拉法辛，通過抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的再攝取發(fā)揮抗抑郁作用，是強效的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。作為首個上市的SNRI類藥物，文拉法辛因其獨特的藥理性質(zhì)，在療效、起效時間方面優(yōu)于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），在安全性方面優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA），在臨床中得到廣泛應(yīng)用[1]。目前文拉法辛適用于各種類型抑郁癥及廣泛性焦慮癥，多國指南均將文拉法辛列為一線治療藥物[2]。隨著該藥在臨床的廣泛應(yīng)用，其安全性得到越來越多的關(guān)注。文拉法辛常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、心悸、多汗、皮疹和食欲不振等，低鈉血癥（患者血鈉< 135 mmol·L-1）為其罕見不良反應(yīng)[3]。目前關(guān)于抗抑郁藥引起低鈉血癥的文獻報道越來越多[4]。因此，本文通過全面檢索相關(guān)文獻報道，分析文拉法辛與去甲文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥的特征規(guī)律及風(fēng)險因素，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“文拉法辛”、“去甲文拉法辛”、“SNRI”、“NE/5-HT再攝取抑制劑”、“5-HT/NE再攝取雙重抑制劑”、“5-HT、NE再攝取雙重抑制劑”、“5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑”、“5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑”、“低鈉血癥”、“抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征”、“抗利尿激素異常分泌綜合征”、“抗利尿激素分泌不適當(dāng)綜合征”、“抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征”、“抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征”等為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫；以“venlafaxine”、“desvenlafaxine”、“SNRI”、“serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor”、“hyponatremia”、“SIADH”、“syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion”等為關(guān)鍵詞檢索PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫。檢索各數(shù)據(jù)庫從建庫至2021年12月31日的相關(guān)原始文獻。納入標準：使用文拉法辛或去甲文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥的個案報道和病例系列研究。排除標準：重復(fù)文獻以及臨床研究、藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫分析、綜述等無法獲得完整信息的文獻。最終納入24篇文獻，其中中文文獻1篇，外文文獻23篇；涉及24例患者，其中文拉法辛致低鈉血癥21例，去甲文拉法辛致低鈉血癥3例。

1.2 統(tǒng)計方法

逐篇查閱原文，提取患者基本信息、文拉法辛或去甲文拉法辛日劑量、合并用藥、不良反應(yīng)出現(xiàn)時間、臨床表現(xiàn)、確診時血鈉、尿鈉、血清滲透壓、尿滲透壓、危險因素、治療、轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評價等信息，使用Excel軟件對上述內(nèi)容進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

24例患者中，女性15例（62.50%），男性9例（37.50%）；年齡分布在30 ～ 92歲，平均年齡66.75歲，60歲以上患者占比66.67%，詳見表1。患者原患疾病包括抑郁癥22例（91.66%），邊緣型人格障礙1例（4.17%）、廣泛性焦慮癥1例（4.17%）。24例患者中5例合并致低鈉血癥風(fēng)險的疾病，其中合并甲狀腺功能減退癥、肺部疾病、充血性心力衰竭、腫瘤各1例，另有1例同時合并甲狀腺功能減退癥及肺部疾病。24例患者中5例存在低鈉血癥史，3例存在飲酒史，1例堅持低鈉飲食（每日氯化鈉攝入量為2 g）。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.2 用藥情況

21例文拉法辛致低鈉血癥病例中17例有明確的藥品用法用量，劑量范圍為37.5 ～ 200 mg·d-1，中位劑量75 mg·d-1，其中4例給藥劑量為37.5 mg·d-1，8例為75 mg·d-1，3例為150 mg·d-1，187.5 mg·d-1和200 mg·d-1各1例。3例去甲文拉法辛致低鈉血癥病例中2例有明確的藥品用法用量，分別為50 mg·d-1和100 mg·d-1。8例患者聯(lián)合使用其他藥物16例次，其中合并使用其他抗抑郁藥物、利尿劑、ACEI/ARB各3例次，合并使用抗精神病藥物、丙戊酸各2例次，合并使用卡馬西平、拉莫三嗪、質(zhì)子泵抑制劑各1例次。

2.3 低鈉血癥發(fā)生時間

24例患者中19例有明確低鈉血癥發(fā)生時間，時間范圍1 d ～ 2年，中位時間為14 d。66.67%的患者在用藥后4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥，詳見表2。5例發(fā)生時間不詳?shù)幕颊咧校?例在文拉法辛劑量由150 mg·d-1加量至200 mg·d-12 d后發(fā)生低鈉血癥，1例在文拉法辛劑量由150 mg·d-1加量至187.5 mg·d-11 d后發(fā)生低鈉血癥。

表2 低鈉血癥發(fā)生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of hyponatremia

2.4 低鈉血癥累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

低鈉血癥主要累及系統(tǒng)/器官包括中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等；主要臨床表現(xiàn)包括意識模糊、嗜睡、癲癇、惡心等。詳見表3。

表3 低鈉血癥累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in hyponatremia and clinical manifestations

2.5 實驗室檢查

24例患者血鈉范圍為99 ～ 127 mmol·L-1，平均血鈉為118 mmol·L-1，其中2例患者< 105 mmol·L-1，6例為105 ～ 114 mmol·L-1，8例為115 ～ 124 mmol·L-1，8例為125 ～ 127 mmol·L-1。10例有明確的尿鈉值，尿鈉范圍為50 ～ 177 mmol·L-1，中位尿鈉為62 mmol·L-1。16例有明確的血清滲透壓和尿滲透壓，血清滲透壓范圍為212 ～ 270 mmol·L-1，平均血清滲透壓為250 mmol·L-1；尿滲透壓范圍為90 ～ 1500 mmol·L-1，中位尿滲透壓為468 mmol·L-1。共18例（75.00%）確診為抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）。

2.6 誘發(fā)低鈉血癥的危險因素

24例患者中有2例在無明顯誘因下出現(xiàn)低鈉血癥，其余22例共存在52例次危險因素。主要包括高齡（16例次，30.77%）、女性（14例次，26.92%）、聯(lián)用其他致低鈉血癥的藥物（8例次，15.38%）等，詳見表4。

表4 誘發(fā)低鈉血癥的危險因素Tab 4 Risk factors for hyponatremia

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

24例患者經(jīng)過限水、靜脈或口服補鈉、使用血管加壓素V2受體拮抗劑、高鈉飲食的治療后血鈉均恢復(fù)正常。19例有明確的低鈉血癥恢復(fù)時間，恢復(fù)時間范圍為2 ～ 60 d，中位恢復(fù)時間為7 d。

2.8 關(guān)聯(lián)性評價

基于諾氏評估量表對不良反應(yīng)與用藥進行關(guān)聯(lián)性評價，其中2例（8.33%）評價為肯定，15例（62.50%）評價為很可能，7例（29.17%）評價為可能。

3 討論

3.1 文拉法辛致低鈉血癥的機制

本研究納入的24例患者中有18例確診為SIADH，表明文拉法辛與去甲文拉法辛導(dǎo)致的低鈉血癥多與SIADH相關(guān)。目前，文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥、SIADH的機制尚不明確，有研究認為文拉法辛等抗抑郁藥導(dǎo)致的低鈉血癥與抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌增加或生理作用增強有關(guān)[5]。文拉法辛與去甲文拉法辛作用于α腎上腺素能受體和5-HT受體，導(dǎo)致體內(nèi)5-HT、NE水平升高[6]，產(chǎn)生NE和5-HT的神經(jīng)激素效應(yīng)。動物試驗表明，ADH的分泌受到5-HT和NE的刺激。文拉法辛與去甲文拉法辛通過抑制5-HT和NE再攝取，升高二者水平，進而刺激ADH分泌[7]。另外，文拉法辛與去甲文拉法辛可能會改變腎小管對ADH的反應(yīng)性，導(dǎo)致生理作用增強[6]。

3.2 患者性別年齡

本研究納入的24例患者中女性患者明顯多于男性患者（62.50% vs 37.50%），這與既往研究結(jié)果基本一致[1,4,7]。在一項納入462 661例使用文拉法辛等神經(jīng)精神類藥物患者的研究中，210例患者發(fā)生低鈉血癥，其中156例（74.29%）為女性，女性占比顯著高于男性（P < 0.001）[7]。這可能是因為女性對ADH及其類似物反應(yīng)性高于男性，且已發(fā)現(xiàn)多種鈉離子跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)存在性別差異，導(dǎo)致女性出現(xiàn)低鈉血癥風(fēng)險更高，以及女性對藥物誘導(dǎo)的低鈉血癥敏感性更高[8]。本研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛與去甲文拉法辛所致低鈉血癥患者多為老年患者，其中60歲以上患者占比達66.67%，既往研究也指出老年患者數(shù)量明顯多于中青年患者[7]，但具體機制尚不明確。

3.3 藥物使用情況

本研究發(fā)現(xiàn)雖然僅有5例患者文拉法辛日劑量大于75 mg·d-1，但其中2例在加量后2 d內(nèi)發(fā)生低鈉血癥，提示對于使用較大劑量文拉法辛的患者在加量時需密切關(guān)注患者新發(fā)癥狀，及時監(jiān)測血鈉。這可能是由于當(dāng)給藥劑量較低時（≤75 mg·d-1），文拉法辛主要表現(xiàn)出5-HT再攝取抑制作用，作用類似于SSRI；隨著劑量增加，文拉法辛逐漸發(fā)揮NE再攝取抑制作用，發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險增加[9]。但也有研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛的高劑量組與低劑量組相比，低鈉血癥風(fēng)險并未增加[10]。不同研究結(jié)果反映出文拉法辛在不同人群中存在較大的個體差異。文拉法辛經(jīng)CYP2D6和CYP2C19代謝，基因多態(tài)性對藥物代謝存在較大影響，而ABCB1（rs2235040）位點與文拉法辛不良反應(yīng)相關(guān)[11]。因此，有指南建議當(dāng)患者在推薦劑量下出現(xiàn)不良反應(yīng)時，可通過血藥濃度監(jiān)測幫助鑒別不良反應(yīng)是否與血藥濃度過高相關(guān)[12]。

3.4 低鈉血癥的發(fā)生時間、臨床癥狀、實驗室檢查

本研究顯示66.67%的患者在使用文拉法辛或去甲文拉法辛4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥。發(fā)生低鈉血癥時最常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)包括意識模糊、嗜睡、癲癇、惡心等，患者平均血鈉為118 mmol·L-1。這些與既往研究基本相似[7,8,13]。值得引起關(guān)注的是當(dāng)血鈉在130 mmol·L-1左右時，患者通常并無明顯癥狀[14]。隨著血鈉繼續(xù)下降至125 mmol·L-1，患者可能出現(xiàn)嗜睡、疲勞等輕微癥狀，易被誤認為是抑郁癥狀的惡化。隨著血鈉繼續(xù)下降至120 mmol·L-1以下，患者可能出現(xiàn)譫妄、癲癇發(fā)作、意識障礙和昏迷等危及生命的嚴重癥狀[7]。因此，在使用文拉法辛與去甲文拉法辛的4周內(nèi)，當(dāng)患者出現(xiàn)上述癥狀時應(yīng)立即監(jiān)測血鈉。

3.5 低鈉血癥的危險因素

本研究結(jié)果顯示文拉法辛致低鈉血癥的危險因素包括高齡、女性、聯(lián)用其他致低鈉血癥的藥物、低鈉血癥史及存在致低鈉血癥風(fēng)險的疾病等，目前對高齡、女性、低鈉血癥史及存在致低鈉血癥風(fēng)險的疾病等研究較為充分[1,4,7,15-17]，對聯(lián)合用藥相關(guān)的研究較少，但有研究提示聯(lián)用其他存在致低鈉血癥風(fēng)險藥物的影響更大。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)高齡（OR：6.3）和同時使用利尿劑（OR：11.2 ～ 13.5）會增加抗抑郁藥引起低鈉血癥的風(fēng)險。Seifert等[7]發(fā)現(xiàn)SNRI聯(lián)合使用ACEI時出現(xiàn)低鈉血癥的風(fēng)險增加16倍，聯(lián)合利尿劑、質(zhì)子泵抑制劑的風(fēng)險增加20余倍，聯(lián)合ARB的風(fēng)險增加42倍。因此使用文拉法辛與去甲文拉法辛的患者應(yīng)避免使用上述高風(fēng)險藥物，以降低低鈉血癥發(fā)生的風(fēng)險。

目前關(guān)于文拉法辛與去甲文拉法辛導(dǎo)致低鈉血癥的文獻報道逐漸增多，建議臨床應(yīng)提高對文拉法辛與去甲文拉法辛的安全性認識，識別高風(fēng)險患者，了解不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律，減少危險因素，密切關(guān)注患者的臨床癥狀，及時進行血鈉監(jiān)測，切實保障患者用藥安全。