孫文芳，夏彬彬，成 華（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是人體內(nèi)胰島素分泌不足伴胰島素抵抗而引發(fā)的慢性進行性疾病。截至2019年，全球糖尿病患者超過4.63億，我國糖尿病患者為1.16億，且呈現(xiàn)逐年增長的趨勢[1]。T2DM通常會伴隨一些慢性并發(fā)癥，其中以微血管和大血管損傷為主，包括失明、腎衰竭、心血管并發(fā)癥等[2]。長期有效控制血糖對于預(yù)防和減少糖尿病并發(fā)癥有重大意義，但是目前仍有很多患者的血糖得不到有效控制，一些降糖藥物甚至?xí)T發(fā)低血糖、胃腸道反應(yīng)、增加心血管疾病死亡風(fēng)險[3]等。因此臨床仍迫切需要更多療效好且不良反應(yīng)少的降糖藥。

替爾泊肽（tirzepatide，TZP）是一種新型的胰高血糖素樣肽-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucagonlike peptide-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GLP-1/GIP）雙受體激動劑，一方面TZP可通過激動GLP-1受體，促進葡萄糖依賴的促胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放并延緩胃排空，實現(xiàn)類似選擇性GLP-1受體激動劑的降糖效果[4]。另一方面，可恢復(fù)胰島β細胞對GIP的反應(yīng)性，繼而發(fā)揮GIP促進第一時相胰島素分泌及改善胰島素敏感性的作用，從而達到更有效、穩(wěn)定的降糖效果[5]。近年來研究表明，GIP與GLP-1受體結(jié)合可以達到互補協(xié)同的作用，從而產(chǎn)生更有效的血糖控制和顯著的減肥效果，并且其在保護心腦血管方面使患者獲益[6]。

目前，國外針對TZP的療效和安全性進行了較多的隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCT），但是尚缺乏較全面的系統(tǒng)評價，尤其是不同劑量藥物對療效和安全性的影響。本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)性評價TZP對比安慰劑或者其他降糖藥治療T2DM的有效性和安全性，為該藥在我國的上市和臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的中文、英文RCT。

1.1.2 研究對象 明確診斷為T2DM的患者，診斷依據(jù)符合世界衛(wèi)生組織或美國糖尿病學(xué)會標準?；颊唛L期服用二甲雙胍或者其他降糖藥物治療，性別、種族、國籍、病程等不限，年齡≥18歲。

1.1.3 干預(yù)措施 實驗組患者皮下注射TZP，劑量分別為5、10、15 mg，每周一次。對照組使用安慰劑或其他降糖藥物治療，療程均≥12周。

1.1.4 結(jié)局指標 療效指標：①糖化血紅蛋白（glycated haemoglobin A1c，HbA1c）；②HbA1c < 7.0%達標率；③空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）；④體重；⑤總膽固醇（total cholesterol，TC）；⑥甘油三酯（triglyceride，TG）；⑦極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）；⑧高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；⑨收縮壓（systolic blood pressure，SBP）；⑩舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）；? 脈搏。安全性指標：①不良事件（adverse event，AE）；②嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）； ③胃腸道不良反應(yīng)；④低血糖事件；⑤注射部位反應(yīng)；⑥過敏反應(yīng)；⑦胰腺炎；⑧膽囊炎；⑨糖尿病性視網(wǎng)膜病變。

1.1.5 排除標準 ①患者既往有胰腺炎、膽囊炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變病史；②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻；③綜述、簡訊、報道；④動物實驗；⑤報道信息少、質(zhì)量差或數(shù)據(jù)無法利用或錯誤的文獻；⑥非RCT。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞“diabetes”、“diabetes mellitus”、“type 2 diabetes mellitus”、“DM”、“T2DM”、“tirzepatide”、“LY3298176”。中文檢索詞“替西帕肽”、“2型糖尿病”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年2月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

兩名研究者獨立進行文獻基本信息的提取并交叉核對，意見不一致時通過討論或聽取第三方意見后解決。提取的信息包括：試驗的基本情況、患者的基線指標、干預(yù)措施、相關(guān)的結(jié)局指標等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0推薦的RCT質(zhì)量評價標準進行方法學(xué)質(zhì)量評價，由兩位評價者獨立進行評價，如有分歧聽取第三方意見達成一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。連續(xù)型變量采用均方差（mean difference，MD）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，二分類變量則采用相對危險度（relative risk，RR）和95%CI表示。用χ2檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P > 0.1或I2< 50%），則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析。反之，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，根據(jù)試驗組給藥劑量的不同進行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及質(zhì)量評價

根據(jù)檢索策略，初檢獲得文獻289篇。經(jīng)過篩選，最終納入7項RCT研究，均為英文文獻，合計患者6556例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究基本特征見表1。方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2 Methodology quality evaluation of the included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of the literature screening

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 HbA1c水平 共納入7項研究[7-13]，各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P < 0.01，I2= 96%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者HbA1c水平低于對照組[MD = –1.12，95%CI（–1.32，–0.92），P < 0.001]。根據(jù)給藥劑量不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，實驗組給藥劑量為5 mg[MD = –0.87，95%CI（–1.26，–0.49），P < 0.001]、10 mg[MD = –1.08，95%CI（–1.42，–0.73），P < 0.001]、15 mg[MD = –1.36，95%CI（–1.69，–1.03），P < 0.001]時，HbA1c水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

2.2.2 HbA1c < 7%達標率 共納入6項研究[7-12]，各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P < 0.01，I2= 97%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，結(jié)果見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者HbA1c < 7%達標率顯著高于對照組[RR = 1.80，95%CI（1.56，2.07），P< 0.001]。根據(jù)給藥劑量不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗組給藥劑量為5 mg [RR = 1.74，95%CI（1.31，2.30），P < 0.001]、10 mg[RR = 1.88，95%CI（1.41，2.50），P < 0.001]、15 mg[RR = 1.84，95%CI（1.41，2.41），P < 0.001]時，HbA1c < 7%達標率均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中10 mg亞組HbA1c< 7%達標率最高。詳見圖3。

圖2 HbA1c水平的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of HbA1c level

圖3 HbA1c達標率的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of compliance rate in HbA1c

2.2.3 FPG水平 共納入7項研究[7-13]，各項研究之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P < 0.01，I2= 96%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者FPG水平低于對照組[MD = –22.81，95%CI（–30.02，–15.59），P < 0.001]。根據(jù)給藥劑量不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗組給藥劑量5 mg[MD = –14.99，95%CI（–28.91，–1.07），P < 0.001]、10 mg[MD =–22.02，95%CI（–35.65，–8.39），P < 0.001]、15 mg[MD= –30.35，95%CI（–42.66，–18.04），P < 0.001]時，F(xiàn)PG水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 FPG水平的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of FPG level

2.2.4 其他療效指標 試驗組患者治療后，體重、TC、TG、VLDL-C、SBP、DBP的降低值均顯著大于對照組（P < 0.05），各亞組之間有劑量依賴關(guān)系?？傮wHDL-C、脈搏較對照組有顯著性差異，各亞組之間與對照組無顯著性差異，見表3。

表3 其他療效指標的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis results of other efficacy indexes

2.2.5 安全性 由表4可知，TZP組AE、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組（P < 0.05），SAE、注射部位反應(yīng)、過敏、胰腺炎、膽囊炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率和對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（P > 0.05）；低血糖事件的發(fā)生率明顯低于對照組[RR = 0.72，95%CI（0.53，0.98），P <0.05]，且不良反應(yīng)的發(fā)生呈劑量依賴性，詳見圖5。

表4 安全性指標的Meta分析結(jié)果Tab 4 Meta-analysis results of safety indexes

圖5 低血糖事件的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of hypoglycemia event

3 討論

本研究系統(tǒng)評價了GLP-1/GIP雙受體激動劑TZP治療T2MD的有效性和安全性。在療效方面，試驗組相比于對照組能更有效降低HbA1c、FPG水平，提高HbA1c < 7%的達標率，并且療效呈劑量依賴性。有研究認為，TZP可通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)胰島β細胞功能，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的細胞內(nèi)濃度，從而活化蛋白激酶A和cAMP直接激活的交換蛋白Epac[14]。Epac有兩種亞型，其中1型可能對β細胞具有保護作用，而2型則可促進葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌[15]，這可能是TZP有更好、更穩(wěn)定的降糖效果的原因之一。長期來看，體重、血脂、血壓的降低有利于減少心血管及微血管病變的發(fā)生和發(fā)展[2,16]。肥胖和超重人群糖尿病患病率顯著增加，GIP可直接激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同于GLP-1作用的神經(jīng)元，進一步增強GLP-1厭食信號肽的作用，增加患者飽腹感并減少對高脂肪食物以及甜食的偏好，起到厭食的作用，從而減輕患者體重[17]。另外，GIP也是脂肪細胞中一種有效的胰島素增敏劑，可以激活脂蛋白脂肪酶，促進泌乳顆粒水解甘油三酯，減少脂肪溢出及異位脂肪的蓄積[18]。所以GLP-1/GIP雙受體激動劑TZP降體重、血脂、血壓的效果明顯優(yōu)于GLP-1受體激動劑。本文納入的研究中，兩項研究[8-9]的對照組為選擇性GLP-1受體激動劑司美格魯肽和度拉糖肽，結(jié)果也證明，無論是降糖效果，體重的減輕以及血壓血脂的降低，TZP的效果均更優(yōu)，并且呈劑量依賴性增加，這一結(jié)果對于臨床用藥選擇有重要意義。

在安全性方面，TZP的AE發(fā)生率略高于對照組，主要是因為胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生較多，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等，但相關(guān)的不良反應(yīng)均為輕至中度，大部分隨著時間推移可自行緩解。在臨床治療過程中，以小劑量開始，緩慢遞增的給藥方案也可在確保療效的前提下，提高患者的藥物耐受性并減少不良反應(yīng)。低血糖的發(fā)生也是降糖藥物常見的不良反應(yīng)之一，近年來，國內(nèi)外各大指南指出在T2DM選擇治療方案時，盡量將患者出現(xiàn)低血糖作為重要的安全性考慮因素[2]。本研究表明，TZP致低血糖的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，小劑量起始的給藥方案同樣可降低低血糖的發(fā)生率。幾項研究中報道了胰腺炎[7-13]、膽囊炎[9-11,13]、過敏[7-10,12-13]及糖尿病視網(wǎng)膜病變[9-11]的發(fā)生，具體機制尚不清楚，可能和GLP-1廣泛分布于胰腺、心臟、血管等多個器官或組織，血糖快速降低導(dǎo)致。但TZP導(dǎo)致這幾種不良反應(yīng)的發(fā)生率和對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，且膽囊炎的發(fā)生率低于對照組。

本次納入的7項研究質(zhì)量相對較高，結(jié)果較可靠。且每項研究都對藥物的各個療效、安全性指標分成不同劑量的亞組進行了較為詳細的分析，減少了統(tǒng)計分析的異質(zhì)性。但本研究仍存在以下局限：各項研究的基線不同，包括受試者的基本情況、持續(xù)時間等。另外，各研究中對照組的藥物各不相同，如對照組使用的司美格魯肽，其降低療效指標的程度可能高于安慰劑。TZP是一種新型的雙受體激動劑，相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)較少，納入的文獻均來自國外，這些可能是偏倚產(chǎn)生的原因。

綜上所述， 替爾泊肽在不顯著增加胃腸道反應(yīng)、低血糖以及其他并發(fā)癥風(fēng)險的前提下，可以更好的控制血糖，降低體重、血脂及血壓，且療效呈劑量依賴性?？紤]到本次Meta分析結(jié)果尚缺少TZP在我國T2DM患者中的應(yīng)用情況，該結(jié)果還需要更多大樣本、多中心、設(shè)計良好的RCT研究加以驗證。