方福生，王 寧，劉星宇，閆雙通，李春霖，田 慧（.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心保健一科，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心內分泌科，北京 00853）

糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是評價糖尿病血糖控制的“金標準”[1]。英國前瞻性糖尿病研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平越高，糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風險越大[2]。胰島素分泌相對不足是2型糖尿病的發(fā)病機制之一。當胰島β細胞功能逐漸衰退時，應用外源性胰島素補充治療是必要的手段[3]。胰島素是目前降糖作用最強的藥物，特別是在糖尿病病程較長時，胰島素治療可能是最主要、甚至是必需的措施[4]。啟動胰島素治療的主要目的是促進血糖控制達標，然而對于臨床上應用胰島素治療的2型糖尿病患者長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的現(xiàn)狀，目前尚不清楚。本研究通過對老年男性2型糖尿病患者進行隨訪觀察，探討胰島素治療在老年男性2型糖尿病患者隨訪期間血糖控制、血糖波動中的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

對2007年1月 – 2011年1月在我院住院的200例老年男性2型糖尿病患者進行回顧性調查，并長期隨訪。納入標準：①老年人（年齡≥60歲）；②男性；③確診2型糖尿病。排除標準：①糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)；②1個月內有手術、外傷、感染及其他應激狀態(tài)。本研究得到解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準（批文號：S2015-038-01），研究方案符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

制定統(tǒng)一調查表，對納入患者進行回顧性調查，登記人口學資料包括年齡、身高、體重、BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）等，采集臨床資料包括糖尿病病程、糖尿病治療方案、既往病史等，收集檢驗結果包括空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 hour-postprandial blood glucose，2hPBG）、HbA1c、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等。采用美敦力公司動態(tài)血糖檢測儀（MMT-7102）對受試者進行連續(xù)3 d血糖監(jiān)測，取監(jiān)測期間第2天0：00 –第3天24：00的48 h數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計算平均血糖（mean blood glucose，MBG）、平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）、血糖標準差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、低血糖指數(shù)（low blood glucose index，LBGI）。根據(jù)基線時是否應用胰島素治療分為胰島素治療組、非胰島素治療組。胰島素治療方案包括基礎胰島素、預混胰島素、胰島素強化治療。對所有受試者進行長期隨訪觀察，平均隨訪12.5年，未進行任何干預，受試者在醫(yī)療機構接受常規(guī)醫(yī)療服務，收集診療過程中檢測的HbA1c，所有數(shù)據(jù)經(jīng)電子病歷系統(tǒng)證實，隨訪至2021年11月，隨訪期間90例（45.0%）死亡、7例（3.5%）失訪。計算每位受試者HbA1c（含基線HbA1c）的均值、標準差、變異系數(shù)。應用HbA1c均值評估長期血糖控制、HbA1c變異系數(shù)評估HbA1c變異性。FPG、2hPBG采用葡萄糖氧化酶法（全自動生化儀）測定，HbA1c采用高效液相色譜分析法（Variant Ⅱ檢測儀，美國Bio-Rad公司）測定。

1.3 診斷標準

根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織診斷標準確診2型糖尿病[5]。參考2022年版中國老年2型糖尿病防治臨床指南[6]，以隨訪期間HbA1c均值< 7.0%作為老年2型糖尿病長期血糖控制達標的判定標準。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組間計量資料比較采用t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，比較采用χ2檢驗。胰島素治療與血糖控制指標的單因素相關性分析采用Spearman相關分析。以長期隨訪期間HbA1c均值、HbA1c變異系數(shù)為因變量，應用非條件多因素Logistic回歸分析胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動指標的相關性，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

共納入老年男性2型糖尿病患者200例，研究對象的基線資料見表1，胰島素治療組的年齡、糖尿病病程、2hPBG、HbA1c、MBG、MAGE、SDBG、TG顯著高于非胰島素治療組（P < 0.05），磺脲類藥物治療的比例低于非胰島素治療組（P < 0.001），其余指標無明顯差異。

表1 患者基線資料Tab 1 Baseline data of patients

2.2 長期隨訪期間血糖控制、HbA1c變異性的差異

比較兩組長期隨訪期間HbA1c控制達標率的差異，胰島素治療組隨訪期間血糖控制達標率為39.13%（36/92），顯著低于非胰島素治療組的65.74%（71/108，P < 0.001）。兩組隨訪期間平均每年HbA1c檢測次數(shù)無明顯差異。比較兩組長期隨訪期間血糖控制、HbA1c變異性的差異，胰島素治療組隨訪期間HbA1c均值明顯高于非胰島素治療組，兩組間HbA1c標準差、HbA1c變異系數(shù)無明顯差異。見表2。

表2 兩組長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的差異Tab 2 Differences of long-term glycemic control and glycemic variability between two groups

2.3 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的單因素相關分析

對胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、HbA1c變異性的相關性進行單因素Spearman分析，結果顯示胰島素治療與長期隨訪期間HbA1c均值、HbA1c標準差相關，與平均每年HbA1c檢測次數(shù)、HbA1c變異系數(shù)無關。見表3。

表3 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的單因素相關分析Tab 3 Spearman correlate analysis of glycemic control, glycemic variability and insulin therapy during long-term follow-up

2.4 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的多因素回歸分析

分別以長期隨訪期間HbA1c均值（HbA1c≥7.0%= 1，HbA1c < 7.0% = 0）、HbA1c變異系數(shù)（Q4 = 1，Q1 ～Q3 = 0）為因變量，以基線時年齡、BMI、糖尿病病程、FPG、MAGE、LBGI、雙胍類藥物治療（應用雙胍類藥物治療= 1，未應用= 0）、磺脲類藥物治療（應用磺脲類藥物治療= 1，未應用= 0）、格列奈類藥物治療（應用格列奈類藥物治療= 1，未應用= 0）、胰島素治療（應用胰島素治療= 1，未應用= 0）為自變量，應用非條件多因素Logistic回歸分析顯示，在調整相關混淆因素后，結果顯示胰島素治療是老年男性2型糖尿病長期隨訪期間HbA1c均值的獨立相關因素（OR =3.23，95%CI：1.33 ～ 7.85，P = 0.010），而與HbA1c變異系數(shù)無關，見表4。

表4 胰島素治療與長期隨訪期間血糖控制、血糖波動的多因素回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of glycemic control, glycemic variability and insulin therapy during longterm follow-up

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與非胰島素治療組比較，胰島素治療組長期隨訪期間HbA1c水平升高、HbA1c變異性無明顯差異。胰島素治療是老年男性2型糖尿病長期HbA1c水平的獨立相關因素，但是與長期血糖波動無關。胰島素治療既是控制高血糖的重要手段，也可能是此后血糖控制達標率下降的相關因素。本研究為臨床上應用胰島素治療提供更多證據(jù)。

胰島素治療可有效改善血糖，51.94%的住院老年糖尿病患者使用胰島素治療[7]。預混胰島素是目前中國2型糖尿病患者最常用的胰島素起始治療方案[8]。一項多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)門冬胰島素30注射液治療24周可顯著降低HbA1c水平[9]。一項研究[10]納入552例口服降糖藥治療不達標的2型糖尿病患者，比較患者主導甘精胰島素劑量調整與醫(yī)生主導劑量調整的差異，結果發(fā)現(xiàn)兩組間療效、安全性均無明顯差異[10]。然而，臨床在啟動胰島素治療后，對患者血糖控制達標狀況調查的研究較少。2009年中國成人2型糖尿病血糖達標狀況調查發(fā)現(xiàn)[11]，應用胰島素治療的2型糖尿病患者血糖控制達標率為27.2%，顯著低于單純口服降糖藥治療的達標率（40.0%）。本研究與該研究結果一致，發(fā)現(xiàn)胰島素治療組長期隨訪期間血糖控制達標率低于非胰島素治療組。其原因可能為：糖尿病病程是血糖控制達標的重要影響因素，胰島素治療組糖尿病病程更長，胰島β細胞功能更差，血糖控制達標難度更大，故HbA1c水平更高。低血糖是胰島素治療最常見的不良反應，本研究中胰島素治療組的低血糖指數(shù)與非胰島素治療組無差異，單因素相關分析也提示胰島素治療與低血糖指數(shù)無關，提示胰島素治療并未增加患者低血糖風險，這可能是HbA1c變異性無明顯增加的主要原因。由于兼顧低血糖風險，或者出于對低血糖的恐懼，可能導致胰島素治療不充分，這也是胰島素治療組HbA1c水平更高的原因[12]。

此外，本研究中胰島素治療組患者年齡更大，病情更復雜，合并癥及并發(fā)癥更多，HbA1c控制目標不宜過于嚴格，導致HbA1c水平更高。更為重要的是，啟動胰島素治療多繼于生活方式聯(lián)合口服降糖藥物干預失敗[13]，這部分2型糖尿病患者，在應用胰島素治療前，已經(jīng)比其它2型糖尿病患者基礎更差，即使啟動胰島素治療，也很難比其它患者實現(xiàn)更有效的血糖控制。本研究結果顯示在調整年齡、糖尿病病程、低血糖風險、血糖波動等諸多混淆因素后，胰島素治療仍然是長期血糖控制達標率下降的獨立相關因素，即胰島素治療本身與長期隨訪期間HbA1c水平升高相關，這需要在老年2型糖尿病治療過程中加以重視。然而由于本研究的樣本量較少，研究結果存在一定的局限性，需要大樣本臨床研究證實。

綜上，本研究通過對老年男性2型糖尿病患者進行長期隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)胰島素治療組HbA1c均值升高，HbA1c變異性無明顯變化，這是目前臨床上應用胰島素治療的老年2型糖尿病患者長期血糖管理的現(xiàn)狀，在以后糖尿病治療過程中應引起重視，進一步優(yōu)化該類患者的長期血糖管理。