劉全義，和 菲，沈 磊*

（1.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000）

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤之一，已成為惡性腫瘤中發(fā)病率及病死率較高的癌種〔1〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌導(dǎo)致死亡人數(shù)占癌癥導(dǎo)致死亡人數(shù)的25%~30%，肺癌患者的5年生存率僅為20%左右〔2〕。肺癌的發(fā)病率及病死率逐年增長(zhǎng)，嚴(yán)重威脅人類的公共健康，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。大多數(shù)肺癌患者確診已是中晚期，而化學(xué)藥物治療是肺癌晚期患者主要的治療方法；正確的方案選擇、個(gè)體化的治療劑量及正確的給藥方式是提高治療效果、降低不良反應(yīng)、改善生存預(yù)后的有效方法，但在臨床工作中抗腫瘤藥物的使用仍存在各種問(wèn)題，導(dǎo)致醫(yī)療成本、不良反應(yīng)發(fā)生率及不良預(yù)后增加。為進(jìn)一步規(guī)范抗腫瘤藥物的使用情況，參照肺癌臨床實(shí)踐指南、專家共識(shí)及藥品說(shuō)明書(shū)，評(píng)價(jià)肺癌晚期患者抗腫瘤藥物使用的合理性，為臨床上合理、規(guī)范地使用抗腫瘤藥物提供參考。

1 資料

通過(guò)醫(yī)院信息檢索系統(tǒng)調(diào)取大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年確診為肺癌晚期的住院患者信息，并收集患者病歷資料，包括患者基本信息、藥物治療方案、抗腫瘤藥物及輔助抗腫瘤治療藥物的實(shí)際用法用量、判定為腫瘤藥物引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生類型及處理措施等信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①主要臨床診斷為肺癌晚期者；②年齡＞18歲者；③住院期間使用化療藥物進(jìn)行全身性抗腫瘤治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為肺癌與其他惡性腫瘤雙原發(fā)者；②住院期間僅進(jìn)行檢查及腫瘤診斷，未行全身抗腫瘤治療者；③身高、體質(zhì)量、藥物用法用量等重要信息缺失者；④因患方原因終止治療者，但不包括因ADR而終止腫瘤藥物治療的情況；⑤未完成腫瘤藥物全身治療方案1個(gè)周期者。

2 方法

2.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》《2020 CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》《2020 CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》《抗腫瘤藥物處方審核專家共識(shí)——肺癌》等指南、專家共識(shí)及藥品說(shuō)明書(shū)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物選擇、化療方案預(yù)處理、用法用量、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)并參照《處方管理辦法》評(píng)判不適宜情況。

2.2 劑量強(qiáng)度（DI）DI是藥物總劑量（mg/m2）與治療持續(xù)期間總周數(shù)的比值，與給藥途徑和用藥方案無(wú)關(guān)，反映患者體表面積每周能接受的化療藥物劑量。臨床抗腫瘤藥物的實(shí)際用量受規(guī)格、患者依從性、耐受性等因素影響，與標(biāo)準(zhǔn)劑量間有一定的差異，且抗腫瘤治療多為聯(lián)合用藥，所以臨床用的劑量強(qiáng)度為相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI）和平均相對(duì)劑量強(qiáng)度（ARDI）。RDI為實(shí)際劑量強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度的比值，ARDI為聯(lián)合化療方案中藥物的RDI總和與化療方案使用的藥物種類數(shù)的比值〔3〕。

2.3 用藥安全性評(píng)價(jià)收集患者住院期間從病歷記錄和檢驗(yàn)結(jié)果中可獲取的藥品不良事件信息，根據(jù)因果性評(píng)價(jià)對(duì)判定為肯定、很可能、可能的結(jié)果納入有效數(shù)據(jù)，并參照美國(guó)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版進(jìn)行不良反應(yīng)分級(jí)。

2.4 數(shù)據(jù)處理采用Excel 2007軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入、整理，計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示。

3 結(jié)果

3.1 患者基本情況共172例患者納入研究，其中男性129例，女性43例；年齡42~75歲，平均年齡（60±8.6）歲?；颊咧饕獊?lái)自腫瘤內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、心胸外科，其中，小細(xì)胞肺癌33例（占19.18%），非小細(xì)胞肺癌139例（占80.82%）。

3.2 化療方案和劑量強(qiáng)度172例患者中，166例（占96.51%）使用的化療方案為含鉑雙藥方案，5例（占2.91%）使用單藥培美曲塞二鈉治療，1例（占0.58%）使用培美曲塞二鈉聯(lián)合紫杉醇治療。見(jiàn)表1。172例患者均使用化療藥物，ARDI為（97.10±9.83）%。其中ARDI﹤85%的患者7例，ARDI為（77.10±0.03）%；85%≤ARDI≤100%的患者134例，ARDI為（94.47±3.85）%；ARDI﹥100%的患者31例，ARDI為（113.00±0.10）%。結(jié)果表明患者治療方案、藥物劑量強(qiáng)度均符合指南推薦。

表1 患者化療方案（n＝172）

3.3 不合理用藥172例患者中，91例（占52.91%）存在不合理用藥情況，其中用法、用量不適宜61例（占67.03%），預(yù)處理不適宜18例（占19.78%），超說(shuō)明書(shū)用藥12例（占13.19%）。見(jiàn)表2。

表2 不合理用藥情況

3.4 抗腫瘤藥物ADR發(fā)生情況172例患者中，用藥后有27例（占15.70%）發(fā)生了不良反應(yīng)，且均為骨髓抑制，多為輕中度的骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少。其中，Ⅰ度骨髓抑制有10例（占37.04%），Ⅱ度骨髓抑制有6例（占22.22%），Ⅲ度骨髓抑制有8例（占29.63%），Ⅳ度骨髓抑制有3例（占11.11%）；發(fā)生骨髓抑制患者中年齡＞50歲的患者居多，且男性多于女性。

4 討論

4.1 方案和劑量強(qiáng)度患者大多選用含鉑雙藥方案進(jìn)行治療，符合目前的指南推薦，但用藥過(guò)程仍有較大的改進(jìn)空間，雖然化療藥物的RDI值越高，患者獲得的生存結(jié)局越好，但不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯升高，治療過(guò)程須根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整，通常建議不低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的80%〔4〕。若單考慮安全性而忽視療效則會(huì)導(dǎo)致耐藥率及疾病復(fù)發(fā)率的升高。在進(jìn)一步分析中，肺腺癌患者選用培美曲塞二鈉治療時(shí)ARDI相對(duì)較高，說(shuō)明書(shū)推薦給藥劑量為500 mg/m2，患者體表面積在1.6 m2左右，且在院制劑為500 mg，很多患者考慮經(jīng)濟(jì)因素使用1 g的劑量，超過(guò)推薦劑量。建議臨床用藥前充分評(píng)估患者耐受程度，給予適宜的劑量保證抗腫瘤治療效果，兼顧經(jīng)濟(jì)性與安全性。

4.2 不合理用藥首先，藥物的穩(wěn)定是保障治療有效性的重要環(huán)節(jié)，pH值、溫度、濃度都會(huì)影響靜脈用抗腫瘤藥物的穩(wěn)定、效價(jià)、安全性，所以正確選擇溶媒品種、溶媒量是合理用藥的重要因素。溶媒選擇不適宜會(huì)增加藥物不穩(wěn)定事件的發(fā)生率；溶媒量的改變會(huì)影響藥物的濃度，導(dǎo)致抗腫瘤藥物的局部刺激性增強(qiáng)，存在較大的安全隱患。本研究中培美曲塞二鈉使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉溶液500 mL做溶媒，培美曲塞二鈉溶解時(shí)pH值應(yīng)為6.6~7.8，且其與含鈣稀釋劑如乳酸林格氏注射液存在物理性質(zhì)不相容，必須用不含防腐劑的0.9%氯化鈉溶液做溶媒，稀釋至100 mL后輸注。其次，藥物輸注有明確的濃度和時(shí)間要求，例如依托泊苷最終輸注濃度≤0.25 mg/mL，輸注時(shí)間＞30 min，吉西他濱輸注濃度﹤40 mg/mL，輸注時(shí)間≤30 min，延長(zhǎng)輸注時(shí)間會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。再次，聯(lián)合用藥治療方案有明確的給藥時(shí)間間隔，縮短或延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生和疾病復(fù)發(fā)，如指南及說(shuō)明書(shū)推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類（GP方案）、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類（NP方案）中，吉西他濱和長(zhǎng)春瑞濱的給藥間隔為第1天、第8天給藥，而本研究中的給藥周期為第1天、第5天給藥，判定為給藥時(shí)間間隔不合理。有文獻(xiàn)報(bào)道縮短給藥時(shí)間間隔可以顯著降低腫瘤標(biāo)志物，縮短住院時(shí)間，降低醫(yī)療支出且不增加毒副反應(yīng)發(fā)生，對(duì)患者遠(yuǎn)期的預(yù)后與推薦給藥時(shí)間間隔相似〔5〕。所以建議院內(nèi)的抗腫瘤藥物進(jìn)行集中配置，嚴(yán)格執(zhí)行說(shuō)明書(shū)的配置要求，保障用藥安全。在惡性腫瘤治療過(guò)程中，說(shuō)明書(shū)的更新不如指南、臨床試驗(yàn)快，超說(shuō)明書(shū)用藥是較為常見(jiàn)的現(xiàn)象之一。本研究中有12例患者使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療非小細(xì)胞肺癌，但該藥只用于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療，且在院內(nèi)尚未申請(qǐng)超說(shuō)明書(shū)用藥備案，所以該藥存在超說(shuō)明書(shū)用藥的情況，應(yīng)加強(qiáng)合理用藥的管理。

4.3 不良反應(yīng)和預(yù)處理抗腫瘤藥物抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)生長(zhǎng)較快的黏膜細(xì)胞、骨髓細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用，在起治療作用的同時(shí)也會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，抗腫瘤藥物不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是消化道反應(yīng)、骨髓抑制，但大多為輕中度，通過(guò)預(yù)處理、對(duì)癥支持治療后均可得到緩解，大多為可防、可治，且防大于治。如紫杉醇、多西他賽、培美曲塞二鈉等用于肺癌治療過(guò)程中提前給予糖皮質(zhì)激素、葉酸、維生素B12、H1和H2受體阻滯劑，可預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制及體液潴留等不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板減少，且發(fā)生率明顯低于國(guó)家監(jiān)測(cè)水平〔6〕。本研究為回顧性研究，主要收集病歷中記載的不良反應(yīng)，存在不良反應(yīng)記錄缺失和不及時(shí)的現(xiàn)象，在臨床工作中重視療效的同時(shí)也應(yīng)關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生、記錄、處理及轉(zhuǎn)歸的分析，提高患者用藥的依從性。

本研究對(duì)172例肺癌患者抗腫瘤藥物治療過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床用藥方案、用量均符合指南推薦，治療行之有據(jù)，用藥原則規(guī)范，但在用藥過(guò)程中仍存在用藥細(xì)節(jié)需優(yōu)化、預(yù)處理不充分、不良反應(yīng)記錄缺失和不及時(shí)、超說(shuō)明書(shū)用藥等問(wèn)題，建議在今后的工作中作以下改進(jìn)：首先，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)抗腫瘤藥物治療相關(guān)管理工作，提高抗腫瘤治療水平；其次，藥師應(yīng)加強(qiáng)與醫(yī)師、護(hù)師的溝通交流，及時(shí)反饋臨床用藥存在的問(wèn)題，積極參與到臨床治療的過(guò)程中；再次，抗腫瘤藥物是一把雙刃劍，要妥善處理好治療作用與不良反應(yīng)的關(guān)系，強(qiáng)化不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及處理；最后，醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步深化藥師的審方工作制度，增加藥師審方的內(nèi)涵、寬度與廣度，促進(jìn)臨床合理用藥。