伍蓉霜，馬安翠，沈 磊*

（1.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 大理 671000）

缺血性腦卒中（又稱腦梗死）是我國成人致死、致殘的首位病因，主要發(fā)病人群為中老年人〔1〕。青年腦卒中者指18~45歲的患者，近年來，全世界每年有超過200萬青年腦卒中患者，且人數(shù)呈逐年上升趨勢〔2〕，其中絕大部分為缺血性腦卒中。缺血性腦卒中人群年輕化提示控制誘發(fā)疾病危險因素的重要性，而關(guān)注治療藥物的使用對青年缺血性腦卒中人群同樣重要。目前對青年缺血性腦卒中的研究大部分集中于分析引起疾病的危險因素，很少關(guān)注患者治療過程中使用藥物的合理性。藥物利用評價（drug utilization review，DUR）和藥物利用評估（drug utilization evaluation，DUE）是近年來常用的藥物評價方法〔3〕，DUR側(cè)重于藥物利用的消耗量和消費結(jié)構(gòu)，關(guān)注患者的用藥特點及規(guī)律；而DUE側(cè)重于藥物利用的有效性和安全性，關(guān)注患者的用藥過程及合理性〔4〕。本研究采用DUR和DUE評價大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018—2020年青年缺血性腦卒中患者的用藥情況，為其合理用藥提供依據(jù)。

1 資料

1.1 來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)中檢索2018—2020年該院神經(jīng)內(nèi)科住院患者的電子病歷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)病年齡18~45歲者；②入院診斷為腦梗死者；③治療期間行頭顱CT和（或）頭顱磁共振成像檢查明確為腦梗死者；④病歷資料完整者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①出血性腦梗死者；②腦梗死合并出血者；③腦梗死繼發(fā)性出血者。

2 方法

2.1 DUR指標(biāo)藥物利用指數(shù)（drug utilization index，DUI）是DUR評價的主要指標(biāo)。采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD，即達(dá)到主要治療目的所需藥物用于成年人的平均日劑量）作為衡量藥物利用的單位〔5-6〕。每種藥物的DDD值以世界衛(wèi)生組織推薦值及《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》〔7-8〕為準(zhǔn)，無上述標(biāo)準(zhǔn)的以藥品說明書限定量為準(zhǔn)，其中中藥注射劑的DDD值以推薦的最高日劑量為準(zhǔn)。根據(jù)DDD值按下面公式計算用藥頻度（DDDs）和DUI。DDDs=患者用藥總量/該藥的DDD；DUI=DDDs/用藥天數(shù)。DDDs值越大，說明該藥的使用頻度越高，臨床對該藥的選擇傾向性越大〔3〕。DUI=1說明日處方量與常規(guī)用量相符；DUI＞1說明日處方量大于常規(guī)用量；DUI＜1說明日處方量小于常規(guī)用量〔3-6〕；DUI值越接近1，表明用藥劑量越合理〔3〕。

2.2 DUE分析從診斷和評價、治療藥物監(jiān)測和治療結(jié)果3個方面進(jìn)行綜合評價〔6〕，診斷和評價內(nèi)容包括既往病史、體征、實驗室檢查、頭顱影像學(xué)檢查、血管病變檢查、神經(jīng)功能缺損程度；治療藥物監(jiān)測包括住院期間對藥物有效性和安全性相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測；治療結(jié)果以患者生命體征情況、出院時影像學(xué)檢查結(jié)果及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分作為評價的參考依據(jù)。NIHSS評分總分0~42分，≤4分為輕度卒中，5~20分為中度卒中，≥21分為重度卒中，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。

2.3 數(shù)據(jù)處理采用Excel 2006軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計數(shù)資料用［n（%）］表示。

3 結(jié)果

3.1 患者的基本情況共75例患者納入研究。其中，最小年齡18歲，平均年齡39.4歲；男性54例（占72.0%），女性21例（占28.0%）。分析誘發(fā)缺血性腦卒中危險因素發(fā)現(xiàn)：有卒中家族史的患者5例（占6.7%），有吸煙史患者25例（占33.3%），有飲酒史患者17例（占22.7%）?；颊呋厩闆r見表1。75例患者中有50例在入院時進(jìn)行了NIHSS功能評分，輕度卒中者15例（占30.0%），中度卒中者35例（占70.0%），無重度卒中者。

表1 青年缺血性腦卒中患者基本情況

3.2 用藥種類75例患者使用的藥物有61種，共13類，見表2。使用比例大于50.0%的藥物品種為：阿司匹林腸溶片（70例，占93.3%），瑞舒伐他汀鈣片（51例，占68.0%），依達(dá)拉奉注射液（51例，占68.0%），維生素B6注射液（43例，占57.3%），維生素C注射液（43例，占57.3%）。

表2 青年缺血性腦卒中患者使用的藥物種類（n=75）

3.3 DUI結(jié)果48種西藥中，有10種藥物的DUI>1，絕大部分為抑酸藥和降壓藥，DUI最高的為抑酸藥泮托拉唑鈉腸溶膠囊，見表3；17種藥物的DUI=1；21種藥物的DUI<1。13種中藥注射劑中，DUI>1的藥物有1種，為血塞通注射液，DUI=1的藥物有7種，DUI<1的藥物有5種，見表4。

表3 青年缺血性腦卒中患者使用DUI>1的西藥

表4 青年缺血性腦卒中患者使用的中藥注射劑DUI

3.4 DUE結(jié)果入院后，75例患者均進(jìn)行了血常規(guī)、心電圖和肝功能的檢查，部分患者進(jìn)行了其他項目的診斷，見表5。藥物治療過程中，對部分患者用藥后的功能指標(biāo)進(jìn)行了監(jiān)測，但是除了對腎功能異常者、電解質(zhì)異常者和凝血功能異常者進(jìn)一步監(jiān)測的監(jiān)測率高于50.0%外，其余指標(biāo)的監(jiān)測率均小于50.0%，見表6。所用藥品出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少，僅有7例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的消化道反應(yīng)；3例患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，1例患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶均升高，提示肝功能異常；1例患者出現(xiàn)皮疹。經(jīng)過藥物治療后，對50例患者入院時和出院時的NIHSS評分進(jìn)行比較以評估其腦功能恢復(fù)水平。與入院時比較，NIHSS評分降低者35例（占70.0%），NIHSS評分增高者1例（占2.0%），NIHSS評分未變化者14例（占28.0%）。同時，74例患者的臨床癥狀 或影像學(xué)結(jié)果顯示好轉(zhuǎn)，另有1例患者轉(zhuǎn)院治療。

表5 青年缺血性腦卒中患者入院后診斷和評價項目（n=75）

表6 青年缺血性腦卒中患者治療藥物監(jiān)測項目

4 討論

4.1 用藥種類和DUR分析治療過程中使用率排前三的藥物種類分別是調(diào)血脂藥、抗血小板藥及腦功能改善藥。絕大部分抑酸藥和降壓藥DUI>1；而DUI<1的藥物種類較多，包括腦血管擴張藥、腦功能改善藥、降壓藥、抗腦水腫藥、抗抑郁藥、降糖藥、營養(yǎng)神經(jīng)藥、抗血小板藥、抗凝藥以及中藥注射劑，主要原因是同類藥物中存在聯(lián)合用藥情況，部分藥物減少了用量。

4.1.1 調(diào)血脂藥和抗血小板藥《缺血性卒中基層診療指南（實踐版·2021）》〔9〕中提倡缺血性卒中患者不論血脂水平高低均須改良生活方式和使用他汀藥物治療。該院青年缺血性腦卒中患者使用調(diào)血脂藥的比例達(dá)到98.7%，基本符合指南要求。瑞舒伐他汀鈣片和阿托伐他汀鈣片的DUI值分別為1.11、1.04，使用劑量無不合理現(xiàn)象。

抗血小板藥物是治療缺血性腦卒中的基石藥物。該院使用抗血小板藥的比例達(dá)到96.0%，其中使用最多的藥物是阿司匹林腸溶片，DUI值為1.04，這是因為1例患者入院時使用了200 mg的阿司匹林腸溶片，另1例患者在治療過程中調(diào)整阿司匹林腸溶片用量為300 mg。由于阿司匹林腸溶片推薦的DDD值為100 mg，故阿司匹林腸溶片DUI值略大于1。

4.1.2 腦功能改善藥和腦血管擴張藥 腦功能改善藥物也是治療缺血性腦卒中的常用藥物，該院使用此類藥物的比例為82.7%，主要品種包括依達(dá)拉奉注射液、胞磷膽堿鈉膠囊、吡拉西坦氯化鈉注射液、注射用奧拉西坦，其中依達(dá)拉奉注射液使用率最高，為68.0%，其DUI值為0.92，其余品種的DUI值均接近1，說明腦功能改善藥使用劑量合理。

腦血管擴張藥中氟桂利嗪和尼莫地平的DUI值均＜1，分別為0.60、0.58，兩種藥均可通過血腦屏障阻止鈣離子內(nèi)流而松弛血管平滑肌，擴張腦血管。氟桂利嗪用于腦動脈硬化、腦梗死恢復(fù)期口服給藥，說明書中推薦劑量為5~10 mg，而本文中DDD值設(shè)置為10 mg，故其DUI值＜1。尼莫地平對腦動脈松弛作用遠(yuǎn)比其他動脈作用強，在高血壓合并腦梗死患者中應(yīng)暫時停用其他降壓藥物，本研究中使用尼莫地平的11例患者均合并使用其他降壓藥物，因此尼莫地平劑量未達(dá)到日處方劑量。

4.1.3 抑酸藥和降壓藥 本研究中DUI>1的藥物多為抑酸藥和降壓藥。在青年缺血性腦卒中患者中應(yīng)用抑酸藥的目的是預(yù)防抗栓藥物引起的應(yīng)激性消化道出血。75例患者中有56例患者預(yù)防性使用了抑酸藥，其中37例患者使用口服劑型，所有使用抑酸藥的患者同時也服用阿司匹林腸溶膠囊，抑酸藥療程與阿司匹林療程基本一致，注射給藥者多為病情嚴(yán)重或伴吞咽困難的患者。泮托拉唑鈉腸溶膠囊、西咪替丁注射液、注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑鈉的DUI值均>1，分別為1.92、1.37、1.21、1.17。查閱醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)，40例患者使用泮托拉唑的劑量為40 mg，bid，而其預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的推薦使用劑量為40 mg，qd。綜上所述，該院使用抑酸藥存在使用劑量偏大的問題。由于腦卒中患者預(yù)防性應(yīng)用抑酸藥可引發(fā)腦卒中相關(guān)性肺炎，且誘發(fā)概率隨使用時間的延長會明顯增高〔10〕，所以該院應(yīng)加強對預(yù)防性使用抑酸藥的監(jiān)測。

本次調(diào)查中有35例高血壓患者，其中23例患者使用了降壓藥物。DUI>1的品種為馬來酸依那普利片和厄貝沙坦片，其DUI值分別為1.54、1.37。世界衛(wèi)生組織推薦馬來酸依那普利的DDD值為10 mg，qd，而說明書中建議輕度高血壓一次10 mg，其他程度的高血壓一次20 mg，qd。本研究中有3例為高危級高血壓，使用馬來酸依那普利劑量為10 mg，bid，故馬來酸依那普利的DUI＞1。厄貝沙坦治療高血壓的推薦維持劑量為150 mg，qd，4例患者根據(jù)病情調(diào)整厄貝沙坦劑量為150 mg，bid，因此厄貝沙坦的DUI>1。1例患者使用馬來酸依那普利、氨氯地平后血壓仍高且患者有干咳，后調(diào)整馬來酸依那普利為厄貝沙坦并加用小劑量特拉唑嗪；僅1例患者因降壓方案控制血壓不佳后聯(lián)用小劑量美托洛爾和特拉唑嗪，故美托洛爾、特拉唑嗪劑量低于推薦劑量，DUI值均＜1?？刂蒲獕菏侨毖阅X卒中一級和二級預(yù)防的重要內(nèi)容，而該院降壓藥物使用率總體偏低，應(yīng)增加降壓藥的使用比例，并密切監(jiān)測血壓變化。

4.1.4 抗抑郁藥 腦卒中抑郁狀態(tài)者9例（占12.0%），度洛西汀、氟西汀和舍曲林DUI值均為1，而阿米替林DUI值為0.33，遠(yuǎn)低于處方日劑量，查閱病歷發(fā)現(xiàn)僅1例抑郁患者使用了阿米替林，其初始劑量25 mg，qn，其頻次未達(dá)到要求但該患者用藥5 d后癥狀消失，可能與其初始癥狀輕微以及家人的積極陪護有關(guān)。對行抗抑郁治療的患者，須密切觀察治療后臨床癥狀及行為的異常變化。

4.1.5 中藥注射劑 共54例患者使用中藥制劑且所用中藥注射劑為含有活血化瘀成分制劑，其中燈盞花素粉針使用率最高，占30.7%。本文中藥注射劑DDD設(shè)置為該藥物的最高限量，13種中藥注射劑中，9種中藥注射劑DUI值接近或等于1，可看出醫(yī)生開具中藥注射劑時常使用最高限量。燈盞花素粉針、血塞通注射液、川芎嗪粉針、醒腦靜注射液的稀釋溶媒常選擇低限劑量，導(dǎo)致這幾種藥物血藥濃度過高，易誘發(fā)不良反應(yīng)。中藥注射劑起效慢，按療程規(guī)律給藥方可達(dá)最佳治療效果，本研究發(fā)現(xiàn)使用丹參多酚酸粉針及苦碟子、紅花黃色素、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺、天麻素、血塞通等注射液的患者絕大部分未達(dá)相應(yīng)治療療程。

4.2 DUE分析本文DUE分析參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》〔11〕和《缺血性卒中基層診療指南（實踐版·2021）》〔9〕。所有患者入院后均進(jìn)行了血壓、血糖、血脂、血常規(guī)等常規(guī)實驗室檢查。頭部影像學(xué)檢查是缺血性腦卒中診斷的重要手段，本研究結(jié)果顯示所有患者均進(jìn)行了頭顱影像學(xué)檢查，其中磁共振平掃占86.7%，CT平掃占81.3%，頸部血管彩超占94.7%，頭顱部CT血管成像占46.7%，磁共振血管成像占41.3%。NIHSS評分是評估神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及預(yù)測患者預(yù)后的重要工具〔12〕，進(jìn)行NIHSS評分的患者僅占66.7%，低于指南要求，故該院在治療中應(yīng)加強對患者的神經(jīng)功能損傷評估。

本研究發(fā)現(xiàn)治療過程中指標(biāo)監(jiān)測率偏低，其中同型半胱氨酸、凝血功能、肝功能、腎功能的監(jiān)測率分別為5.3%、28.0%、36.0%、44.0%，說明對大多數(shù)患者沒有進(jìn)行嚴(yán)格的治療藥物監(jiān)測，可能與患者不愿意配合采血檢查或醫(yī)生不重視有關(guān)。有研究表明同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中的發(fā)生、預(yù)后及復(fù)發(fā)有關(guān)〔13-14〕，與中青年患者卒中后抑郁發(fā)生也相關(guān)〔15〕，監(jiān)測青年患者同型半胱氨酸水平并給予治療可改善患者的預(yù)后，而該院監(jiān)測率僅為5.3%，因此應(yīng)加強對青年缺血性腦卒中患者同型半胱氨酸水平的監(jiān)測?？顾ㄋ幬锸侨毖阅X卒中治療中不可缺少的藥物，其療效和出血風(fēng)險均須監(jiān)測患者的凝血功能。本研究納入的患者在治療期間均使用了抗栓藥物，然而僅有28.0%的患者進(jìn)行凝血功能監(jiān)測，說明該院對抗栓藥物的監(jiān)測率低，應(yīng)著重加強。缺血性腦卒中的治療藥物種類多且經(jīng)常聯(lián)合應(yīng)用，可能會引起肝腎功能的異常。因此治療過程中應(yīng)加強對患者肝腎功能的監(jiān)測，而該院對患者肝腎功能的監(jiān)測率均低于50.0%，有待提高。

4.3 缺血性腦卒中青年患者與老年患者的用藥區(qū)別現(xiàn)有卒中防治指南是依據(jù)以中老年患者為主體的研究結(jié)果而制定的，目前缺少針對青年腦卒中患者的相關(guān)指南〔16〕。缺血性腦卒中的治療藥物類別無年齡差異〔17〕，主要包括溶栓藥、脫水藥、抗血小板藥、抗凝藥、調(diào)血脂藥、改善腦循環(huán)藥、神經(jīng)保護藥、腦血管擴張藥和其他支持療法用藥。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道中的老年卒中患者治療藥物進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：脫水藥〔18-19〕、溶栓藥〔19〕、中藥注射劑〔18〕在老年患者中的使用率高于青年患者，而青年患者對營養(yǎng)神經(jīng)藥物的使用率高于老年患者〔17-20〕，其他類別藥物使用率相似。該院納入的青年患者中有66.7%使用營養(yǎng)神經(jīng)藥物，主要是維生素B6注射液和維生素C注射液。維生素B6作為輔酶參與脂類的代謝，伴有高同型半胱氨酸血癥青年腦卒中患者給予維生素B6，可有效降低患者的血漿同型半胱氨酸水平，改善患者臨床癥狀〔21〕。維生素C是大腦中的關(guān)鍵抗氧化劑，可顯著改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損，并減少腦梗死和腦水腫〔22〕。研究結(jié)果表明該院醫(yī)生注重青年缺血性腦卒中患者的神經(jīng)營養(yǎng)供給。

本研究采用DUR和DUE對該院青年缺血性腦卒中患者進(jìn)行評估，75例患者的治療藥物選擇均符合指南要求，但部分藥物，如抑酸藥、降壓藥、中藥注射劑仍須加強管理；治療過程中應(yīng)加強相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)監(jiān)測力度。