李秋鏡，郭 羽，趙燕菊，沈 磊*

（1.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 大理 671000）

沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril-valsartan，商品名：Entresto）是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）纈沙坦構(gòu)成的雙活性物質(zhì)的共晶體（藥物體內(nèi)過程優(yōu)于復(fù)方制劑），是全球首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）〔1〕。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶活性增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性來擴(kuò)張血管，改善血管重構(gòu)，被中外多個(gè)指南〔2-4〕推薦為射血分?jǐn)?shù)低的慢性心力衰竭的首選藥。與抗心力衰竭的基石藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）相比，ARNI的優(yōu)勢在于多種機(jī)制治療心力衰竭，有效保護(hù)靶器官（尤其是腎臟），控制代謝水平，并在臨床試驗(yàn)中使患者的主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡和心力衰竭住院）風(fēng)險(xiǎn)降低20%，全因病死率風(fēng)險(xiǎn)降低16%〔5〕。目前，沙庫巴曲纈沙坦已經(jīng)被作為射血分?jǐn)?shù)下降的心功能損傷合并腎功能損傷患者的基石藥物使用。該藥于2015年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，并于2017年在我國上市。盡管該藥在歐美國家得到廣泛使用，但是在我國的臨床應(yīng)用資料較少。因此，本研究回顧性分析大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年6—12月住院患者使用沙庫巴曲纈沙坦的情況，以期為該藥的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2020年6—12月該院使用沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭住院患者的電子病歷資料，采集患者以下信息：①基本情況：患者性別、年齡、臨床診斷、住院科室及住院時(shí)間等；②用藥情況：適應(yīng)證、禁忌證、起始劑量、維持劑量、與ACEI或ARB轉(zhuǎn)換情況、藥物不良反應(yīng)等；③體征和實(shí)驗(yàn)室檢查：左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血壓、肝腎功能及紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲者；②使用沙庫巴曲纈沙坦且有適應(yīng)證，無絕對禁忌證者；③基本信息完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用沙庫巴曲纈沙坦但存在絕對禁忌證者；②基本信息不全者；③死亡患者。

1.3 評價(jià)內(nèi)容和合理性用藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合沙庫巴曲纈沙坦藥品說明書和《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》〔3〕，對其臨床應(yīng)用的合理性進(jìn)行評價(jià)。評價(jià)內(nèi)容為：①適應(yīng)證；②禁忌證；③起始劑量；④與ACEI或ARB的轉(zhuǎn)換；⑤目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)：達(dá)藥品說明書最大劑量200 mg，bid，或用藥后血壓達(dá)標(biāo)，即收縮壓（systolic blood pressure，SBP）控制在95～100 mmHg，或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）控制在60～65 mmHg；⑥療效分析：包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、SBP、DBP、心率、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐、血鉀；⑦藥品不良反應(yīng)。合理性用藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 沙庫巴曲纈沙坦合理性用藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用配對t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況2020年6—12月共317例住院患者使用沙庫巴曲纈沙坦，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有213例（占67.19%），其中男性154例（占72.30%），女性59例（占27.70%）；年齡19～87歲，平均年齡62.21歲；平均住院時(shí)間為（10.25±3.89）d。213例患者中171例（占80.28%）無相對禁忌證，42例（占19.72%）有相對禁忌證，其中血鉀＞5.4 mmol/L的有4例（占9.52%），eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的有13例（占30.95%），用藥時(shí)SBP＜95 mmHg有27例（占64.29%）（各類相對禁忌證患者有重復(fù)）。

2.2 用法用量（1）起始劑量：起始用藥劑量為150、100、50、25 mg的分別有1、26、119、67例。由于合理的起始劑量和用藥頻次為50 mg，bid，或100 mg，bid，因此起始劑量使用不合理的共有39例（占18.31%），其中使用150 mg的有1例（占2.56%）；應(yīng)使用50 mg的患者但實(shí)際使用25 mg或100 mg的分別有15例（占38.46%）和4例（占10.26%）；應(yīng)使用100 mg的患者但實(shí)際使用50 mg或25 mg的有19例（占48.72%）。（2）用藥頻次：qd和bid用藥的分別有10例和203例，用藥頻次不合理的有10例（占4.69%），均為qd用藥。見表2。（3）目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)情況：靶劑量不達(dá)標(biāo)的高達(dá)173例（占81.22%），達(dá)標(biāo)的僅40例（占18.78%），均為用藥后血壓值達(dá)標(biāo)，無最大劑量達(dá)標(biāo)（達(dá)到200 mg），其中SBP控制在95～100 mmHg的有21例（占52.50%），DBP控制在60～65 mmHg的有19例（占47.50%）。（4）使用ACEI或ARB后轉(zhuǎn)換為ARNI的時(shí)機(jī)：住院期間使用ACEI或ARB再轉(zhuǎn)換為ARNI的患者有93例（占43.66%），其中轉(zhuǎn)換不合理的有28例（占30.11%）。不合理轉(zhuǎn)換用法中，與ACEI聯(lián)用間隔不到36 h有23例（占82.14%），與ARB聯(lián)用間隔不到24 h有5例（占17.86%）。

表2 沙庫巴曲纈沙坦用法用量（n＝213）

2.3 療效對比（1）心功能：與給藥前相比，有適應(yīng)證而無相對禁忌證患者使用沙庫巴曲纈沙坦后，BNP（輔助判斷慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度）、SBP、DBP和心率均顯著下降（P＜0.05），表明這些患者的心力衰竭程度得到改善；而有適應(yīng)證且有相對禁忌證患者使用藥物后僅心率有較明顯下降（P＜0.05），其余心功能指標(biāo)無明顯變化，說明這些患者用藥后對改善心功能受益有限。見表3。（2）腎功能：與給藥前相比，使用沙庫巴曲纈沙坦后，有適應(yīng)證而無相對禁忌證患者的血鉀含量有較明顯上升（P＜0.05），而有適應(yīng)證且有相對禁忌證患者的eGFR水平顯著上升（P＜0.05），血肌酐值卻顯著下降（P＜0.05），說明藥物能改善有相對禁忌證患者的腎功能指標(biāo)。見表4。

表3 心功能指標(biāo)

2.4 不良反應(yīng)213例患者中發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有49例（占23.00%），其中無相對禁忌證者35例（35/171，占20.47%），有相對禁忌證者14例（14/42，占33.33%），說明有相對禁忌證患者發(fā)生不良反應(yīng)的比例較高。不良反應(yīng)類型包括：低血壓40例（占81.63%），高鉀血癥4例（占8.16%），腎功能損害5例（占10.20%），皮疹1例（占2.04%）（各類不良反應(yīng)有重復(fù)計(jì)數(shù)），說明低血壓發(fā)生率最高。發(fā)生低血壓的患者中無相對禁忌證者29例（29/171，占16.96%），有相對禁忌證者11例（11/42，占26.19%）；發(fā)生高鉀血癥的患者中無相對禁忌證者3例（3/171，占1.75%），有相對禁忌證者1例（1/42，占2.38%）；發(fā)生腎功能損害的患者中無相對禁忌證者3例（3/171，占1.75%），有相對禁忌證者2例（2/42，占4.76%）。

3 討論

3.1 適應(yīng)證和禁忌證沙庫巴曲纈沙坦推薦用于NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級，且LVEF≤40%的患者。多項(xiàng)研究〔6-8〕證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦也可使LVEF＞40%的心力衰竭患者受益，但還沒有相關(guān)指南推薦。本研究納入的213例有適應(yīng)證患者中42例存在用藥相對禁忌證。用藥期間有12例患者因低血壓停藥，其中無相對禁忌證者8例（8/171，占4.68%），有相對禁忌證者4例（4/42，占9.52%）；有1例因血肌酐增高停藥，為有相對禁忌證患者。心功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)和不良反應(yīng)的結(jié)果表明，用藥后，存在相對禁忌證患者的心功能改善不明顯，但腎功能有一定改善，同時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率和停藥比例均高于無相對禁忌證患者。因此，應(yīng)根據(jù)患者的自身?xiàng)l件和用藥目的對有適應(yīng)證患者用藥，以確?；颊叩挠盟幨芤婕鞍踩?/p>

3.2 用法用量本研究納入病例中初始劑量不合理的有39例（占18.31%），而靶劑量不達(dá)標(biāo)（包括血壓不達(dá)標(biāo)）的高達(dá)173例（占81.22%）。從用法用量來看，多數(shù)患者用藥起始劑量偏小，目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率較低。分析不合理用藥原因可能為：患者用藥前的血壓、腎功能等指標(biāo)差異大，使得醫(yī)生用藥較為保守，且患者的依從性也較差，故藥物治療很難達(dá)到目標(biāo)〔9〕。有研究〔10〕表明，低劑量的沙庫巴曲纈沙坦雖不能使患者達(dá)到目標(biāo)維持劑量，但能使其心血管受益。本研究結(jié)果說明對于有適應(yīng)證而無相對禁忌證的患者，盡管部分患者的用法用量不合理，但是藥物治療后，患者心功能指標(biāo)均降低，其心力衰竭癥狀也得到改善。在抗心力衰竭藥物轉(zhuǎn)換使用方面，沙庫巴曲纈沙坦與ACEI聯(lián)用可增加血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故與ACEI類藥物轉(zhuǎn)換須間隔至少36 h〔11〕；此外，沙庫巴曲纈沙坦具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，與ARB類藥物轉(zhuǎn)換須間隔24 h〔12〕。本研究中，213例有適應(yīng)證患者中有93例存在沙庫巴曲纈沙坦與ACEI或ARB轉(zhuǎn)換的情況，轉(zhuǎn)換不合理的有28例，提示臨床轉(zhuǎn)換使用沙庫巴曲纈沙坦仍存在不合理情況，應(yīng)按照指南推薦用法用藥以減少藥物相互作用。

3.3 療效根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，有適應(yīng)證而無相對禁忌證患者用藥后心功能改善明顯優(yōu)于有相對禁忌證患者；而有相對禁忌證患者的腎功能改善優(yōu)于無相對禁忌證患者。引起這些差異的原因可能與患者的病理?xiàng)l件、藥物的用法用量有關(guān)，但具體因素還須進(jìn)一步探究。

3.4 不良反應(yīng)沙庫巴曲纈沙坦最常見的不良反應(yīng)是血管神經(jīng)性水腫、低血壓、高血鉀、咳嗽、頭暈和腎功能損害。此外，還可能與癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生有關(guān)〔13〕。本研究213例有適應(yīng)證患者中發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有49例，有相對禁忌證患者發(fā)生率高于無相對禁忌證患者，發(fā)生類型以低血壓占比最高，其次是腎功能損傷。提示臨床使用該藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者的血壓狀態(tài)和腎功能指標(biāo)，并做好相應(yīng)對策。

沙庫巴曲纈沙坦作為治療心力衰竭的新型藥物，可有效保護(hù)靶器官，控制代謝水平，使患者的終點(diǎn)（心血管死亡和心力衰竭住院）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。該藥在我國的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，應(yīng)加以總結(jié)和調(diào)整。該院用藥不合理現(xiàn)象主要表現(xiàn)在有適應(yīng)證患者中存在相對用藥禁忌證、初始給藥劑量偏低、靶劑量達(dá)標(biāo)率低、藥物轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)不適宜等方面，故臨床使用時(shí)應(yīng)充分評估患者的病理?xiàng)l件，合理選擇用藥劑量并注意藥品不良反應(yīng)，以達(dá)到臨床預(yù)期的治療獲益。