張瑩瑩，王世穎，束慶，嚴(yán)晶，葛衛(wèi)紅，華冰珠*（.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院，南京 0008；.南京鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南京 0008；3.南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 0008；4.南京臨床藥學(xué)中心，南京 0008）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點，如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡[1]。SLE 致病原因較為復(fù)雜，其中B 淋巴細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的免疫復(fù)合物（IgM、IgA、IgG）大量沉積至關(guān)重要[2]。目前臨床的傳統(tǒng)治療藥物主要為糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥等[3]。但是以上傳統(tǒng)的藥物治療存在以下幾點問題：①除糖皮質(zhì)激素外，絕大多數(shù)藥物治療起效較慢；② 約有60%的患者療效不佳；③ 藥物不良反應(yīng)多等[4]。因此，臨床亟待發(fā)現(xiàn)新的治療藥物。

隨著SLE 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，研究者發(fā)現(xiàn)使用靶向B 淋巴細(xì)胞的治療不僅能達(dá)到與傳統(tǒng)療法相似甚至更好的療效，且不良反應(yīng)更小，起效更快[5]。目前國內(nèi)批準(zhǔn)靶向B 淋巴細(xì)胞治療SLE的生物制劑僅有貝利尤單抗及泰它西普兩種。本文將從作用機(jī)制、用法用量、藥動學(xué)、有效性、安全性等方面討論兩者的臨床特征，幫助臨床醫(yī)師了解最新的研究進(jìn)展。

1 作用機(jī)制

B 淋巴細(xì)胞刺激物（B lymphocytes timulator，BLyS）又稱B 細(xì)胞激活因子（B-cell activation factor，BAFF），與增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation inducing ligand，APRIL）同屬腫瘤壞死因子配體家族[6]。研究表明在SLE 患者中BLyS 與APRIL水平升高，且高水平的BLyS 及APRIL 與SLE 患者的高疾病活動度和高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，可能原因為BLyS 與APRIL 共同調(diào)控B 淋巴細(xì)胞存活、增殖、分化及抗體分泌[7-8]。具體作用機(jī)制主要與BLyS 和APRIL 的下游調(diào)控靶點有關(guān)，研究顯示按照結(jié)合強(qiáng)度由強(qiáng)至弱BLyS 依次與BAFF 受體（BAFF receptor，BAFFR）、B 淋巴細(xì)胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）及跨膜蛋白活化物（transmembrane activator and calciummodulator and cyclophilin ligand interactor，TACI）結(jié)合，APRIL 依次與BCMA、TACI 結(jié)合[9]。其中BAFFR 分布于除漿細(xì)胞外的所有B 淋巴細(xì)胞中，研究表明BAFFR 通過介導(dǎo)IκB 激酶 1 和IκB 激酶 2 激活非經(jīng)典和經(jīng)典NF-κB 通路，該通路能夠維持B 淋巴細(xì)胞凋亡抑制因子水平，從而促使幼稚B 淋巴細(xì)胞成熟和記憶細(xì)胞存活[10-11]；BAFFR 缺乏或抗BLyS 治療將阻滯未成熟B 淋巴細(xì)胞發(fā)育和抑制記憶細(xì)胞的存活，這導(dǎo)致成熟B 淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞循環(huán)量減少，進(jìn)一步降低IgM（主要由從頭激活的幼稚B 淋巴細(xì)胞分泌）及IgG（主要由記憶細(xì)胞重新激活分泌）水平，而IgA 的分泌不受BAFFR 的影響，表現(xiàn)為IgA 水平正常或升高[10，12]。TACI 主要分布于邊緣區(qū)B 淋巴細(xì)胞、濾泡性B 淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞中[6]，研究表明TACI 可介導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)漿細(xì)胞分化，影響NF-κB 通路和抑制促凋亡蛋白共同促進(jìn)漿細(xì)胞存活[13-15]；此外，邊緣區(qū)B 淋巴細(xì)胞和濾泡性B 淋巴細(xì)胞中TACI 水平上調(diào)后，IgA 和 IgG 分泌隨之增加[6，16]，原因可能是BLyS 和/或APRIL 與TACI 的結(jié)合增加了激活誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)錄水平，導(dǎo)致多糖特異性抗體同種型轉(zhuǎn)換為IgA 和IgG[6]；記憶細(xì)胞中雖表達(dá)TACI，但其如何影響記憶細(xì)胞尚未可知[6]。BCMA 主要分布于漿細(xì)胞，研究表明BCMA 也可以通過影響NF-κB 通路及上調(diào)抗凋亡蛋白促進(jìn)漿細(xì)胞的存活[6，15]，尤其是長壽漿細(xì)胞的存活[17]。BAFFR、BCMA、TACI 三種受體作用于B 淋巴細(xì)胞發(fā)育的不同時期，共同發(fā)揮促進(jìn)SLE患者抗體異常分泌的作用。泰它西普及貝利尤單抗均為靶向B 淋巴細(xì)胞的生物制劑，具體作用機(jī)制見圖1。

圖1 泰它西普及貝利尤單抗靶向B 淋巴細(xì)胞治療SLE 的機(jī)制Fig 1 Mechanism of telitacicept and belimumab targeting B lymphocytes in the treatment of SLE

泰它西普于2021年3月在國內(nèi)上市，它是非傳統(tǒng)單抗類的新型融合蛋白生物制劑，由BLyS及APRIL 的共同配體TACI 蛋白基因片段與人體IgG 蛋白的可結(jié)晶片段（Fc）融合構(gòu)成，能夠同時阻滯BLyS 及APRIL 與TACI 結(jié)合而抑制漿細(xì)胞分化和存活、邊緣區(qū)B 淋巴細(xì)胞和濾泡性B 淋巴細(xì)胞的抗體同種型轉(zhuǎn)換發(fā)揮治療SLE的作用[13-16，18-19]，對BAFFR 特異性影響的幼稚B 淋巴細(xì)胞及BCMA 影響的長壽漿細(xì)胞作用較小[10，17]。臨床用于治療常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的成年SLE 患者。臨床禁忌證參考貝利尤單抗。

貝利尤單抗是一種重組的完全人源化IgG2λ單克隆抗體，靶向結(jié)合BLyS 并抑制BAFFR、TACI 和BCMA 對幼稚B 淋巴細(xì)胞、記憶細(xì)胞、漿細(xì)胞、邊緣區(qū)B 淋巴細(xì)胞和濾泡性B 淋巴細(xì)胞的分化、存活和抗體分泌作用[20-21]。鑒于APRIL 仍可與TACI 和BCMA 結(jié)合，貝利尤單抗治療中以幼稚B 淋巴細(xì)胞減少最為常見[22]。臨床用于治療5 歲及以上兒童及成年人的活動性、自身抗體陽性的成年SLE 患者及聯(lián)合免疫抑制劑治療活動性狼瘡的成年患者[23-24]。過敏、合并重度活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動性狼瘡腎炎、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、感染、結(jié)核、乙肝、丙肝、低丙種球蛋白血癥及器官或細(xì)胞移植史患者禁用[23-24]。

2 用法用量

泰它西普和貝利尤單抗在用法、用量、用時和用藥頻次方面存在明顯差異。泰它西普目前僅有皮下注射的給藥方式，推薦劑量為每次160 mg[25]，每周一次。貝利尤單抗有靜脈和皮下注射兩種不同給藥方式，靜脈注射或滴注貝利尤單抗推薦劑量為10 mg·kg－1[26]；皮下注射貝利尤單抗推薦劑量為每次200 mg[24]；使用頻次均為每周一次，皮下用藥時間一般為幾分鐘，靜脈用藥時間最少1 h[25，27]。

3 藥代動力學(xué)

中國人群藥代動力學(xué)臨床試驗表明，每周皮下注射泰它西普顯示一級動力學(xué)吸收的二室靶點介導(dǎo)藥物代謝動力學(xué)模型[28]。在此模型下，泰它西普吸收和轉(zhuǎn)運速率與其劑量成正比，進(jìn)入人體后以高親和力與BLyS 緊密結(jié)合后轉(zhuǎn)化為結(jié)合型泰它西普并通過內(nèi)化作用消除，消除程度由泰它西普暴露量及其靶點量的相對大小而定。當(dāng)泰它西普暴露量大于靶點量時，該消除途徑達(dá)到飽和，表現(xiàn)為清除率隨著劑量的增大而減小，藥物代謝曲線呈現(xiàn)出非線性特征，反之呈現(xiàn)為線性藥動學(xué)特征[29-30]。此外，因泰它西普進(jìn)入人體后與BLyS 結(jié)合轉(zhuǎn)化成結(jié)合型泰它西普，因此人體內(nèi)的泰它西普一般描述為總泰它西普、游離型泰它西普和結(jié)合型泰它西普三種類型[30]。首次給藥后，血清總泰它西普和游離型泰它西普濃度在1～2 d 內(nèi)達(dá)到峰濃度（Cmax），經(jīng)多次皮下注射后，患者體內(nèi)藥物積蓄，Cmax隨之升高[19]，達(dá)Cmax后呈指數(shù)下降，消除半衰期（t1/2）分別為19.8 d 和11.7 d，且Cmax和藥時曲線（AUC）變化趨勢近似[19，30]。結(jié)合型泰它西普形成和消除均較緩慢，皮下注射泰它西普后17～63 d 后才可達(dá)Cmax，同時存在蓄積現(xiàn)象，維持7 周后逐漸下降，t1/2為19.4 d，且其t1/2隨泰它西普劑量增加而增加[19]；但也有研究表明結(jié)合型泰它西普在連續(xù)4 周每周皮下180 mg 后，第84日測得結(jié)合型泰它西普濃度仍大于Cmax的50%[19]，此現(xiàn)象提醒臨床醫(yī)師在應(yīng)用泰它西普治療SLE 時應(yīng)特別注意劑量及蓄積效應(yīng)。此外，研究表明在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中，泰它西普也表現(xiàn)出與SLE 患者相似的藥物代謝動力學(xué)特征[18-19]。

貝利尤單抗靜脈注射10 mg·kg－1或皮下注射每周200 mg 患者血清藥物濃度相當(dāng)，但皮下注射給藥方案血清濃度的波動較小[27]。目前僅有靜脈注射用的貝利尤單抗（倍力騰）在中國上市。中國人群的群體藥代動力學(xué)臨床試驗表明，靜脈用貝利尤單抗是無吸收的線性二室藥代動力學(xué)模型[31]。在此模型中，貝利尤單抗在輸注完成時或完成后不久即可達(dá)Cmax（約為221 μg·mL－1），而后向外周組織分布和消除，t1/2約為14.6 d[32]；在日本人群中的藥代動力學(xué)特征與之相近（Cmax222 μg·mL－1、t1/215.7 d）[33]，在美國人群中的數(shù)據(jù)略有不同（Cmax為192 μg·mL－1、t1/2為10.6 d）[34]。皮下注射貝利尤單抗僅有國外研究數(shù)據(jù)，顯示一級動力學(xué)吸收的線性二室藥代動力學(xué)模型，此模型中吸收滯后時間為4.25 h，貝利尤單抗的生物利用度為74%，首次給藥達(dá)峰時間（tmax）為5.1 d，t1/2為18.7～19.4 d[21，27]。兩種藥物的具體藥代動力學(xué)特點對比見表1。

表1 泰它西普與貝利尤單抗藥代動力學(xué)特點對比Tab 1 Pharmacokinetic characteristics of telitacicept and belimumab

4 有效性和安全性

目前，泰它西普雖尚未有Ⅲ期臨床試驗結(jié)果發(fā)布，但泰它西普Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗都顯示出對SLE 患者治療的有效性和安全性。研究人群集中于18～65 歲符合SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)、SELENASLEDAI ≥8 且ANA 和/或抗 dsDNA 抗體陽性、有穩(wěn)定傳統(tǒng)治療方案的SLE 患者，排除過敏、禁忌證、妊娠及哺乳、入組前3 個月內(nèi)使用任何靶向B 淋巴細(xì)胞生物制劑及入組前1 個月內(nèi)行血漿置換或注射疫苗的患者；治療方案為實驗組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用泰它西普，對照組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用安慰劑[19，25，35]。在泰它西普Ⅰ期單中心、隨機(jī)、單盲和安慰劑臨床試驗中，實驗組（n＝9）SLE 患者病情穩(wěn)定，而對照組（n＝3）患者病情惡化，具體免疫學(xué)表現(xiàn)為實驗組患者B淋巴細(xì)胞數(shù)量及IgM、IgA、IgG 水平降低，補體C3、C4 水平增加[19]；安全性方面，大多數(shù)不良事件為輕中度，其中實驗組咽炎、頭痛、疲乏、惡心發(fā)生率小于對照組[19][（33.3%vs66.7%）、（22.2%vs66.7%）、（33.3%vs66.7%）、（22.2%vs66.7%）]；上呼吸道感染（33.3%vs33.3%）、肌肉骨骼疼痛（33.3%vs33.3%）發(fā)生率一致，腰肋骨痛（44.4%vs0%）、帶狀皰疹（22.2%vs0%）、皮疹（55.6%vs33.3%）等發(fā)生率高于對照組[19]。泰它西普Ⅱb 期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床試驗部分實驗結(jié)果顯示，泰它西普80 mg（n＝62）、160 mg（n＝63）、240 mg（n＝62）均觀察到了相似的療效和安全性，實驗組以批準(zhǔn)的每周皮下注射泰它西普160 mg 治療方案為例，在48 周時SLE 患者反應(yīng)指數(shù)4（SRI 4）、SELENASLEDAI 評分降低 ≥ 4 分、研究者總體評價（PGA）無進(jìn)展率均顯著高于對照組[（68.3%vs33.9%）、（77.8%vs50%）、（92.1%vs75.8%）][25]；實驗組和對照組不良事件發(fā)生率相近（92.1%vs82.3%），常見不良事件主要是上呼吸道感染和注射部位反應(yīng)，其中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也無顯著性差異（15.9%vs16.1%）[25]。此外，國內(nèi)泰它西普Ⅱb 期單中心臨床試驗中也觀察到了與上述Ⅱb期多中心臨床試驗相似的療效與安全性[35]，不同的是實驗組在上呼吸道感染、帶狀皰疹、過敏性皮炎發(fā)生率高于對照組[（28.6%vs0%）、（28.6%vs0%）、（14.3%vs0%）][35]。值得注意的是泰它西普也可有效降低RA 患者IgM、IgG 和IgA 水平，但其對甲氨蝶蛉或TNF-α抑制劑反應(yīng)不足的活動性RA 患者無效[18，30]，在SLE 人群中暫未發(fā)現(xiàn)此種趨勢，有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

目前貝利尤單抗在臨床應(yīng)用較為成熟，禁忌和慎用人群研究較為明確。在中、日、韓開展的一項多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑Ⅲ期臨床試驗中，實驗組（n＝451）在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用每周靜脈用貝利尤單抗10 mg·kg－1，對照組（n＝226）在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用安慰劑，實驗組52 周時SRI4 反應(yīng)指數(shù)、SLE 患者反應(yīng)指數(shù)7（SRI7）、SELENA-SLEDAI 評分降低 ≥ 4 分均高于對照組[（53.8%vs40.1%）、（32.4%vs23.5%）、（55.7%vs42.2%）][36]；糖皮質(zhì)激素用量也顯著低于對照組（P＜0.01）；實驗組與對照組總體不良事件發(fā)生率無顯著性差異（75.7%vs74.9%），其中實驗組上呼吸道感染（13.8%vs16.6%）、鼻咽炎發(fā)生率（11.1%vs11.9%），與對照組無顯著性差異，且其余不良事件（腹瀉、帶狀皰疹、惡心等）發(fā)生率均小于10%，然而嚴(yán)重不良事件發(fā)生率實驗組低于對照組（12.3%vs18.3%）[36]。兩種藥物的療效與安全性對比見表2。

表2 泰它西普與貝利尤單抗療效與安全性對比Tab 2 Efficacy and safety of telitacicept and belimumab

5 其他

泰它西普及貝利尤單抗在妊娠、哺乳、兒童、老年等人群方面的研究尚不明確。兩種藥物雖均未開展藥物相互作用研究，但也沒有證據(jù)表明兩者與SLE 常用治療藥物糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（如羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）合用時產(chǎn)生藥物相互作用[25，37]。

6 結(jié)論

從作用機(jī)制上看，泰它西普作用于B 淋巴細(xì)胞的兩個調(diào)控因子BLyS 及APRIL，貝利尤單抗僅靶向BLyS 因子。從用法用量對比看，泰它西普皮下注射僅需幾分鐘，而貝利尤單抗為靜脈滴注時間多為1 h 以上。從藥代動力學(xué)對比看，靜脈用貝利尤單抗吸收及消除速度均快，便于劑量調(diào)控和停藥，而泰它西普Tmax最快也需要1～2 d，連續(xù)使用蓄積且因存在結(jié)合型泰它西普而消除速度較慢，不利于及時調(diào)控藥物作用。從藥效學(xué)對比來看，泰它西普在升高患者SRI4 應(yīng)答率和降低SELENA-SLEDAI 評分等方面均優(yōu)于貝利尤單抗。從安全性對比來看，泰它西普和貝利尤單抗的總體不良事件發(fā)生率與對照組相比無顯著性差異，但泰它西普組中帶狀皰疹、上呼吸道感染發(fā)生率高于對照組，且出現(xiàn)了不同于貝利尤單抗的腰肋骨痛不良事件。

值得注意的是Atacicept 作為首個進(jìn)入臨床試驗的靶向BLyS 及APRIL 的生物制劑，其結(jié)構(gòu)與泰它西普相似，區(qū)別僅在于泰它西普與Fc 結(jié)合的TACI 片段稍長于Atacicept[38-39]，該結(jié)合方式顯著增強(qiáng)TACI 與BLyS、APRIL 的結(jié)合力[18]。既往研究表明Atacicept 在降低中、重度SLE 患者復(fù)發(fā)率方面的作用較顯著，在降低輕度SLE 患者復(fù)發(fā)率方面的作用不明顯，甚至?xí)蜻^度抑制B 淋巴細(xì)胞功能而增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險和復(fù)發(fā)率[8]。此外AtaciceptⅢ期臨床試驗療效與安全性方面數(shù)據(jù)表明，SLE 患者每周應(yīng)用Atacicept 150 mg 時，雖能顯著降低SLE 患者B 淋巴細(xì)胞數(shù)量及IgG、IgA、IgM、抗dsDNA 抗體水平、升高補體C3、C4 水平，卻因其出現(xiàn)致命性肺部感染及嚴(yán)重的丙種球蛋白血癥，導(dǎo)致實驗終止[38]。然而有研究表明出現(xiàn)此種現(xiàn)象可能與合用狼瘡腎炎首選藥物嗎替麥考酚酯有關(guān)，聯(lián)合Atacicept 時導(dǎo)致自身感染風(fēng)險加劇[40-42]。而目前的泰它西普臨床試驗中未曾提到合用嗎替麥考酚酯的相關(guān)信息，因此作為相似結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的泰它西普在后續(xù)臨床試驗或治療中可能呈現(xiàn)出相似的治療效果和不良事件，醫(yī)師應(yīng)特別注意。

相比泰它西普，2011年已在國外批準(zhǔn)用于治療SLE 的貝利尤單抗在臨床應(yīng)用已較為成熟[3]。開展的多項大型多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的貝利尤單抗Ⅲ期臨床試驗和上市后臨床試驗表明[43-45]，在美洲、亞洲、歐洲、非洲等人群中應(yīng)用貝利尤單抗治療活動性SLE（尤其是血清學(xué)活動、疲勞、皮膚關(guān)節(jié)受累的患者）均可顯著降低疾病活動度、預(yù)防疾病嚴(yán)重發(fā)作、減少糖皮質(zhì)激素劑量、改善患者疲勞和健康評分，且患者不良反應(yīng)可耐受。尤其對于非重度活動性的狼瘡腎炎患者，貝利尤單抗（聯(lián)合或不聯(lián)合嗎替麥考酚酯）可顯著降低蛋白尿、減少器官損傷[4，46]；2019年EULAR 發(fā)布的SLE 治療指南也肯定了貝利尤單抗作為一線治療后疾病仍持續(xù)活動或反復(fù)發(fā)作或糖皮質(zhì)激素不能減量至≤7.5 mg·d－1的狼瘡腎炎患者的備選治療藥物[47]。然而SLE 患者累及腦部出現(xiàn)神經(jīng)、精神方面的癥狀時，應(yīng)用貝利尤單抗易出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（如進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)病、抑郁、自殺）[48]，因此應(yīng)用前需認(rèn)真權(quán)衡。

綜上所述，結(jié)合泰它西普及貝利尤單抗作用機(jī)制、用法用量、藥代動力學(xué)、有效性和安全性，醫(yī)師應(yīng)在充分考慮患者病情嚴(yán)重程度、疾病表現(xiàn)、緊急情況等諸多因素，選擇最適藥物，保證臨床用藥安全有效。但泰它西普研究數(shù)據(jù)有限，且缺乏直接比較兩種生物制劑療效與安全性方面的數(shù)據(jù)，因此后續(xù)應(yīng)繼續(xù)開展大型臨床試驗進(jìn)一步驗證。