周佳琦，王巖，劉浩然，蘇穎杰（.南通市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 600；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院乳腺外科，上海 007；.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥學(xué)部，上海 000；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 007）

乳腺癌是女性發(fā)病率和病死率最高的癌癥[1]。隨著治療手段的發(fā)展，乳腺癌患者的生存率逐步上升，CONCORD-3 研究顯示，多數(shù)國(guó)家乳腺癌患者5年生存率已超過(guò)80%[2]。然而，隨著生存期的延長(zhǎng)，長(zhǎng)期治療導(dǎo)致的毒性風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步增加。骨髓抑制、心臟毒性、周圍神經(jīng)毒性、骨質(zhì)疏松等是乳腺癌治療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)，而聽力損傷在乳腺癌患者中罕見。本文就1例乳腺癌患者經(jīng)長(zhǎng)期抗腫瘤治療后導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾的病例進(jìn)行分析，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，女，51 歲，身高158 cm，體質(zhì)量43 kg，已絕經(jīng)，因“確診乳腺癌8年，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移2年余”于2021年7月22日入院。患者主訴6月初出現(xiàn)聽力下降，7月20日聽力檢查提示聽力喪失。

患者于2013年3月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)。2013年4月行左乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：浸潤(rùn)性小葉癌，大小4 cm×3 cm×3 cm，淋巴結(jié)（12/20）見癌轉(zhuǎn)移，免疫組化：ER（90%，強(qiáng)）、PR（70%，強(qiáng)）、HER2（1＋）、KI67（30%），F(xiàn)ISH：無(wú)擴(kuò)增。診斷為“左乳腺浸潤(rùn)性小葉癌（pT2N3M0，ⅢC 期，HR＋/HER2－型）”。術(shù)后行輔助化療，具體方案為：CEP 方案（環(huán)磷酰胺＋表柔比星＋順鉑）4 周期，后序貫單周紫杉醇方案3 周期（12次）?；熀蠓盟舴?年。2018年11月患者腫瘤指標(biāo)明顯升高，PET-CT 示腹主動(dòng)脈左旁多發(fā)微小淋巴結(jié)。MRI 見左側(cè)腦膜異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，性質(zhì)待排。提示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能，遂換用氟維司群。2019年6月復(fù)查腹部MRI：腹膜后見散在小淋巴結(jié)，較前增大。頭顱MRI：左顳葉腦膜強(qiáng)化結(jié)節(jié)伴鄰近顱骨信號(hào)異常，同前相仿，腦膜轉(zhuǎn)移待排。療效評(píng)估PD（疾病進(jìn)展），改用卡培他濱至2020年11月；期間因腫瘤標(biāo)志物CA153 明顯升高（111 U·mL－1）于2020年7月加用來(lái)曲唑，服用3 個(gè)月。2020年11月患者CA153 進(jìn)一步升高至220 U·mL－1，卡培他濱改為口服長(zhǎng)春瑞濱，治療期間CA153 等腫瘤標(biāo)志物下降。2021年5月腫瘤標(biāo)志物再次升高，CA153 ＞300 U·mL－1。復(fù)查腹部MRI：升結(jié)腸壁增厚強(qiáng)化，轉(zhuǎn)移累及腸壁可能；右側(cè)結(jié)腸旁溝區(qū)局限腹膜增厚和小結(jié)節(jié)較前相仿。頭顱MRI：未見顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。PET-CT：① 右側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②多處腸道腸壁增厚，建議行腸鏡及18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（18F-FDG PET）；③ 腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移可能；④ 左側(cè)顳葉腦膜結(jié)節(jié)，右側(cè)頭頂部皮下結(jié)節(jié)，請(qǐng)結(jié)合頭顱MRI 判斷；考慮右側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)、結(jié)腸轉(zhuǎn)移，2021年5月28日開始服用哌柏西利聯(lián)合依西美坦治療。6月初患者雙耳聽力開始下降，未予重視，進(jìn)一步加重后7月20日于耳鼻喉科就診，行雙耳聽力檢查，診斷為雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾不可逆，純音聽閾測(cè)定：右耳聽力51 dB、左耳聽力43 dB，為中度耳聾。

患者既往健康狀況良好，否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)耳聾耳鳴史，近期無(wú)感冒發(fā)燒，除抗腫瘤藥物外近期未服用其他藥物。

2 分析與討論

2.1 患者聽力損失的原因分析

感音神經(jīng)性聽力損失與內(nèi)耳病變有關(guān)，常見的病因有感染、腫瘤、噪音暴露、氣壓傷、創(chuàng)傷、自身免疫性聽力損失、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、耳毒性物質(zhì)以及放療等[3]。本例患者無(wú)耳聾耳鳴史，根據(jù)頭顱MRI 結(jié)果，顱內(nèi)病變導(dǎo)致耳聾的可能性?。淮送?，患者近期未發(fā)生感染，否認(rèn)自身免疫病、卒中、糖尿病、甲亢等可能引起聽力損失的疾病，也未暴露在噪音、強(qiáng)氣壓、放療等危險(xiǎn)因素下；詢問患者用藥史，排除氨基糖苷類藥物、速尿等耳毒性藥物導(dǎo)致聽力受損的可能。

化療藥物是導(dǎo)致聽力損失最常見的藥物種類之一，內(nèi)分泌藥物則可能通過(guò)影響雌激素水平而損傷聽力，該患者基本排除其他可能造成聽力損傷的原因，對(duì)可能導(dǎo)致本例患者出現(xiàn)神經(jīng)性耳聾的藥物分析如下。

2.1.1 抗腫瘤藥物耳毒性分析 患者因乳腺癌長(zhǎng)期接受抗腫瘤藥物治療，病程較長(zhǎng)，多種藥物均可能引起神經(jīng)性耳聾。根據(jù)諾氏（Naranjo’s）評(píng)分量表[4]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，本例患者聽力損傷與哌柏西利和依西美坦“可能有關(guān)”，長(zhǎng)春瑞濱和順鉑等細(xì)胞毒藥物為“可疑”藥物，具體見表1。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表及各藥物得分情況（分）

哌柏西利和依西美坦是治療激素受體陽(yáng)性乳腺癌的兩種常用藥物。哌柏西利為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑，常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少[5]；依西美坦屬于甾體類芳香化酶抑制劑，主要不良反應(yīng)包括潮熱、關(guān)節(jié)痛、疲勞、頭痛等[6]。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前尚無(wú)哌柏西利和依西美坦或同類藥物導(dǎo)致聽力損傷的報(bào)道。本例患者使用這兩種藥物1 周后開始出現(xiàn)聽力下降，并隨著服用時(shí)間的延長(zhǎng)，聽力損傷逐漸加重，連續(xù)用藥1 個(gè)多月后診斷為中度神經(jīng)性耳聾不可逆。從不良反應(yīng)的出現(xiàn)和進(jìn)展上看，與這兩種藥物有合理的時(shí)間關(guān)系。除這兩種藥物之外，患者曾使用過(guò)長(zhǎng)春瑞濱、順鉑等耳毒性藥物，不能完全排除這些藥物導(dǎo)致或加重聽力損傷的可能。根據(jù)患者癥狀及純音聽閾測(cè)定，該不良反應(yīng)有客觀證據(jù)支持。綜合以上，哌柏西利和依西美坦的諾氏量表得分為2 分，判定不良反應(yīng)與這兩種藥物“可能有關(guān)”。

與本例患者聽力損傷發(fā)生時(shí)間相近的另一藥物為長(zhǎng)春瑞濱。長(zhǎng)春瑞濱屬于長(zhǎng)春堿類，該類藥物已有致聽力損傷的報(bào)道，包括長(zhǎng)春新堿[7-10]、長(zhǎng)春堿[11]和長(zhǎng)春瑞濱[12]。根據(jù)已有文獻(xiàn)，長(zhǎng)春堿類相關(guān)耳毒性通常發(fā)生在化療后的4 周期內(nèi)，一般表現(xiàn)為雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，可引起一過(guò)性的輕度聽力下降，也可導(dǎo)致重度或不可逆的耳聾，這可能與藥物品種、累積劑量、患者年齡和基線聽力水平等有關(guān)[7-12]。目前，關(guān)于長(zhǎng)春瑞濱致耳毒性的報(bào)道僅有1 例，且該例患者合并使用了聽力損傷更為常見的紫杉醇，該名54 歲的乳腺癌患者在使用長(zhǎng)春瑞濱和紫杉醇治療2 周期后出現(xiàn)雙側(cè)急性耳鳴和輕度聽力喪失，第3 周期化療后癥狀進(jìn)一步加重，由于內(nèi)耳感音神經(jīng)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不可逆的損傷，停藥后患者的聽力損失和耳鳴并沒有減輕[12]。本例患者服用長(zhǎng)春瑞濱半年余，用藥期間未發(fā)生聽力相關(guān)不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)聽力降低時(shí)已停藥1 周余。根據(jù)諾氏評(píng)分量表，得分為0 分，判斷為 “可疑”。

順鉑是臨床應(yīng)用中最具耳毒性的藥物之一，可導(dǎo)致永久性雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失，發(fā)生率在20%～75%[13]，通常在治療后的幾天至幾周后出現(xiàn)[14]，但也可能出現(xiàn)在順鉑停藥2年后[15]。研究顯示，順鉑具有長(zhǎng)期耳毒性，較高水平的血清殘留鉑可在治療后持續(xù)5～20年，并有可能加重耳毒性[16-17]。本例患者2013年曾使用順鉑進(jìn)行術(shù)后輔助化療，距今已有8年，與不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，但參考相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果，考慮順鉑導(dǎo)致或加重該患者神經(jīng)性耳聾亦不排除。根據(jù)諾氏評(píng)分量表，得分為0 分，判斷為 “可疑”。

該患者還曾使用過(guò)卡培他濱、紫杉醇、環(huán)磷酰胺和表柔比星等細(xì)胞毒藥物，但目前尚無(wú)卡培他濱導(dǎo)致聽力損傷的報(bào)道，其他藥物也無(wú)停藥多年后出現(xiàn)耳毒性的報(bào)道，因此這些藥物導(dǎo)致耳聾的可能性小。

2.1.2 內(nèi)分泌藥物引起聽力損傷的機(jī)制分析 目前尚無(wú)文獻(xiàn)表明內(nèi)分泌藥物與耳毒性相關(guān)。但幾項(xiàng)評(píng)估乳腺癌治療對(duì)聽力水平影響的研究顯示，乳腺癌患者在接受化療和內(nèi)分泌治療后較治療前聽力敏感度降低，其可能原因是乳腺癌治療導(dǎo)致雌激素水平的變化[18-19]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過(guò)雌激素受體對(duì)聽力產(chǎn)生影響、促進(jìn)內(nèi)耳感覺上皮細(xì)胞的修復(fù)和生成、維持耳蝸內(nèi)血管紋的正常功能、對(duì)聽神經(jīng)的保護(hù)等，雌激素缺失會(huì)導(dǎo)致聽力受損[20]。內(nèi)分泌藥物中，芳香化酶抑制劑通過(guò)阻斷身體組織中雌激素的產(chǎn)生而起作用，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可阻斷雌激素受體[19]，最終對(duì)聽力產(chǎn)生影響。本例患者已絕經(jīng)，術(shù)后長(zhǎng)期使用內(nèi)分泌藥物，先后應(yīng)用他莫昔芬、氟維司群、來(lái)曲唑，更換為哌柏西利和依西美坦后不久出現(xiàn)聽力下降，存在雌激素水平下降或阻斷了雌激素受體通路導(dǎo)致患者聽力損傷的可能性。

2.2 神經(jīng)性耳聾的處理與建議

患者乳腺癌晚期且已行多線治療，目前可用藥物有限，鑒于哌柏西利和依西美坦是引起耳聾的可能藥物，可根據(jù)患者意愿和生存結(jié)局綜合考慮是否繼續(xù)維持原方案或更換為其他藥物進(jìn)行治療。若選擇更換治療方案，吉西他濱無(wú)耳毒性且患者既往未使用過(guò)該藥，可考慮換用該藥治療[21-22]。新型抗腫瘤藥物艾立布林和優(yōu)替德隆亦是可選擇的有效藥物，但由于均屬于微管蛋白抑制劑，與紫杉類藥物作用相似，亦有損傷聽神經(jīng)的可能，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。藥物導(dǎo)致的神經(jīng)性耳聾破壞的是感知聲音最重要又最脆弱的部位耳蝸毛細(xì)胞，很難治愈，目前尚無(wú)理想的治療方法[22-23]?；颊吣壳耙旬a(chǎn)生不可逆的聽力下降，因此建議盡早佩戴助聽器或植入人工耳蝸以提高生活質(zhì)量[22-23]。

3 小結(jié)

本案例是1 例乳腺癌患者并發(fā)神經(jīng)性耳聾的罕見病例，患者最初出現(xiàn)聽力下降未予重視，導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾無(wú)法逆轉(zhuǎn)。該患者出現(xiàn)不可逆神經(jīng)性耳聾的因素較為復(fù)雜，根據(jù)患者疾病史、用藥史，結(jié)合相關(guān)檢查，聽力損傷可能與哌柏西利和依西美坦有關(guān)，進(jìn)一步分析原因發(fā)現(xiàn)這可能也與雌激素水平降低相關(guān)。此外，長(zhǎng)春瑞濱及順鉑引起耳毒性的可能性亦不完全排除。

因?yàn)樯袩o(wú)有效的治療藥物，所以預(yù)防耳聾的發(fā)生更為關(guān)鍵。盡管已有研究使用硫代硫酸鈉和氨磷汀等藥物預(yù)防或減少耳毒性[22]，但目前尚未批準(zhǔn)腫瘤患者可使用的耳保護(hù)劑，因此不推薦患者在使用耳毒性藥物的同時(shí)使用耳保護(hù)劑來(lái)預(yù)防。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提醒患者在治療期間若出現(xiàn)聽力下降需及時(shí)就診，并根據(jù)患者意愿、生存結(jié)局、生活質(zhì)量等綜合考慮是否需繼續(xù)使用可疑藥物，從而使獲益最大化。