王英迪，付宇，程潤，劉偉潔，繆明星，顏天華*（.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院生理教研室，南京 0009；.中國藥科大學(xué)國家藥學(xué)實驗教學(xué)示范中心，南京 0009）

迄今為止，已經(jīng)有至少五種主要的程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）被發(fā)現(xiàn)和深入研究，包括凋亡、自噬或自噬性細(xì)胞死亡、壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡。PCD 受基因或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，對體內(nèi)平衡的維持發(fā)揮著重要作用，而當(dāng)PCD 失調(diào)時，則會引起神經(jīng)退行性疾病、癌癥和一系列其他疾病，因此針對細(xì)胞死亡途徑的治療有著巨大的前景[1]。

1997年，Nagakubo 等[2]發(fā)現(xiàn)了一種新的與c-myc 相互作用的蛋白，將其命名為DJ-1 蛋白，之后越來越多的研究表明該蛋白介導(dǎo)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與多種細(xì)胞死亡方式，從而影響疾病狀態(tài)[3-4]。DJ-1 蛋白與自噬之間的關(guān)系在許多研究中已經(jīng)得到了證明，即DJ-1 蛋白對自噬產(chǎn)生正負(fù)調(diào)節(jié)兩種相反的作用，這種差異可能是由于DJ-1 蛋白在不同細(xì)胞類型中的作用不同所致[4]。DJ-1 蛋白已經(jīng)被證明通過下游調(diào)節(jié)因子，如凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1）、Akt、死亡域相關(guān)蛋白Daxx 和P53等，防止由多種凋亡刺激物觸發(fā)的細(xì)胞凋亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)DJ-1 蛋白還可對焦亡[6]、鐵死亡[7]及壞死性凋亡[8]產(chǎn)生影響?？傊?，DJ-1 蛋白參與PCD 過程（見表1），現(xiàn)就DJ-1 蛋白在PCD 中的作用進(jìn)行綜述，以期為靶向DJ-1 蛋白的藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用提供借鑒。

表1 DJ-1 蛋白在PCD 中的作用Tab 1 Role of DJ-1 protein in PCD

1 DJ-1 蛋白概述

1.1 DJ-1 蛋白結(jié)構(gòu)

DJ-1 蛋白由189 個氨基酸殘基組成，分子量在20 kDa 左右，屬于ThiJ/PfpI 超家族，主要以同型二聚體形式存在，最初被鑒定為癌基因產(chǎn)物，后來發(fā)現(xiàn)DJ-1 蛋白的基因PARK7突變時可導(dǎo)致常染色體隱性早發(fā)性帕金森病[3]。編碼DJ-1 蛋白的基因——PARK7，在人類1 號染色體1p36.23 處，包含17 個內(nèi)含子和7 個外顯子，在小鼠染色體4E 上發(fā)現(xiàn)了基因同源物。當(dāng)DJ-1 蛋白的基因發(fā)生突變時，將會影響DJ-1 蛋白的二聚化、蛋白的穩(wěn)定性及其他功能，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了DJ-1 蛋白的幾種突變，包括M26I、A104T、D149A、E163K 和L166P 等[4]。DJ-1 蛋白單體蛋白具有螺旋-折疊-螺旋結(jié)構(gòu)，包含11 個β鏈（β1～β11）和8 個α-螺旋（αA～αH）。β-折疊位于結(jié)構(gòu)中心，分子的一端是α-螺旋和一個β3-4發(fā)夾，另一端是三股反平行β-折疊[3-4]。

1.2 DJ-1 蛋白功能

DJ-1 蛋白作為一種高度保守且廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，在人體胰腺、腎臟、肝臟、睪丸和心臟等器官組織中存在[3]，具有多種功能，參與多種生物學(xué)過程，如調(diào)節(jié)線粒體功能、參與氧化還原平衡、調(diào)節(jié)凋亡和自噬等。就其分子功能而言，DJ-1蛋白可介導(dǎo)PI3K/Akt、ASK1、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）、P53 等信號通路，在細(xì)胞存活、抗氧化防御和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用[5]。

1.2.1 氧化還原調(diào)節(jié) 在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，DJ-1蛋白作為一種抗氧化劑，在對氧化最為敏感的106 位半胱氨酸（Cysteine 106，Cys106）殘基處發(fā)生氧化。Cys106 可在輕度氧化應(yīng)激下從還原形式（Cys106-SH）氧化為亞硫酸（Cys106-SO2H），并可在更強烈的氧化條件下進(jìn)一步氧化為磺酸（Cys106-SO3H），使DJ-1 蛋白的等電點從6.2 變化至5.8[9]。既往研究認(rèn)為，線粒體參與許多關(guān)鍵的細(xì)胞調(diào)控過程，如活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，因此，確保線粒體功能正常對維持氧化還原平衡至關(guān)重要。在生理條件下，DJ-1 蛋白主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞核和線粒體中僅少量存在，然而在氧化應(yīng)激時，DJ-1 蛋白可易位到線粒體的不同部位，對調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)和功能及對細(xì)胞的存活起重要作用[3-4]。此外，DJ-1 蛋白可以抑制Nrf2（抗氧化轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子）與其抑制劑Kelch 樣ECH 關(guān)聯(lián)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）的相互作用，從而抑制Nrf2 的降解，導(dǎo)致Ⅱ期解毒酶和抗氧化酶的上調(diào)[9]。在缺氧條件下，DJ-1 蛋白還可以穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）并增加其轉(zhuǎn)錄活性，從而增加細(xì)胞對缺氧應(yīng)激的抗性[10]。

1.2.2 MAPK 通路 MAPK 信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的重要通路，通過高度保守的三級激酶級聯(lián)傳遞信號，包括MAPK 激酶的激酶（MAPKKK）、MAPK 激酶（MAPKK）和MAPK[5]。MAPK 主要包括3 個亞族：ERK、JNK 和P38MAPK。DJ-1 蛋白可直接與c-Raf 結(jié)合激活MEK 和ERK1/2；也可作用于ERK的上游或直接與ERK 結(jié)合激活ERK1/2；還可作用于P53，抑制DUSP1（一種絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶，介導(dǎo)MAPK 去磷酸化）的表達(dá)，從而激活ERK1/2[11]。ASK1 是MAPKKK，其下游是MAPKK，可以激活JNK 和P38MAPK，在應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。DJ-1 蛋白可通過與ASK1 直接結(jié)合、增加ASK1 抑制劑Trx1 的表達(dá)或在細(xì)胞核中與Daxx 相互作用，阻止Daxx 向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運來抑制ASK1 活化并減少細(xì)胞死亡[11]。

1.2.3 PI3K/Akt DJ-1 蛋白通過與10 號染色體上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）結(jié)合并抑制其磷酸酶活性來抑制PTEN的功能，使得PI3K 和Akt 磷酸化激活，有利于細(xì)胞存活[9]。DJ-1 蛋白還可在S/G2 核自身抗原（SG2NA）的作用下，與Akt 相互作用形成復(fù)合物，促進(jìn)Akt 信號傳導(dǎo)活性。P53、DJ-1 蛋白和Akt 之間可能存在復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)。P53 能夠抑制DJ-1 蛋白的表達(dá)和活化，而DJ-1 蛋白能與P53 結(jié)合或通過PI3K/Akt 途徑抑制P53 活性；P53 通過增加靶基因如IGF-BP3或PTEN的轉(zhuǎn)錄來負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/Akt 途徑，而Akt 激活E3 泛素連接酶MDM2，誘導(dǎo)P53 降解[5]。此外，DJ-1 蛋白還可通過PI3K/Akt 信號通路調(diào)節(jié)其下游凋亡抑制因子survivin 的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖[12]。

1.2.4 P53 P53 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。DJ-1 蛋白通過與P53 的DNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合來抑制P53 轉(zhuǎn)錄活性；DJ-1 蛋白還可以直接與沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，Sirt1）結(jié)合并激活Sirt1 的去乙酰酶活性，隨后，Sirt1 作用于P53 并抑制P53 的轉(zhuǎn)錄。此外，DJ-1蛋白還可與Topors/P53BP3 結(jié)合，從而釋放P53的泛素化形式，促進(jìn)P53 的轉(zhuǎn)錄[13]。

2 DJ-1 蛋白與PCD

2.1 DJ-1 蛋白與自噬

自噬是將細(xì)胞組分或整個細(xì)胞器送入到溶酶體中以降解的過程，是應(yīng)對細(xì)胞應(yīng)激時的自我保護(hù)現(xiàn)象。迄今為止，已經(jīng)鑒定了三種不同形式的自噬——大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）[14]。

2.1.1 DJ-1 蛋白正調(diào)節(jié)自噬 DJ-1 蛋白通過促進(jìn)自噬對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，并因此改善疾病狀態(tài)。α-syn 的沉積是帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）的典型病理學(xué)特征，且α-syn 主要通過CMA 途徑降解，因此，CMA 的損傷與PD的發(fā)病機制密切相關(guān)。研究表明，使用shRNA敲除溶酶體相關(guān)膜蛋白2A（lysosomeassociated membrane protein 2A，LAMP2A） 可使DJ-1 蛋白表達(dá)下調(diào)，使神經(jīng)元細(xì)胞對氧化應(yīng)激的刺激敏感，影響神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)；然而DJ-1 蛋白表達(dá)的下調(diào)也可加速LAMP2A 的降解，抑制CMA 途徑，增加α-syn 的積累[15-16]。DJ-1 蛋白敲除還使自噬受體蛋白P62 和細(xì)胞自噬蛋白LC3 的自噬依賴性降解受損，不僅導(dǎo)致α-syn 積聚，還更容易對α-syn產(chǎn)生促炎反應(yīng)，使炎癥因子IL-6 和IL-1β的分泌增加，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，加重PD[17]。此外，DJ-1蛋白還可通過ERK 途徑，增加自噬水平，保護(hù)小鼠中腦多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞（MN9D）免受魚藤酮的侵害，保護(hù)神經(jīng)元[18]?？傊?，這些研究證明了DJ-1 蛋白在自噬反應(yīng)中的重要性，為PD 治療策略的發(fā)展提供了新的視角。

DJ-1 蛋白上調(diào)自噬還可在其他疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。如Chen 等[19]研究表明，DJ-1 蛋白的過表達(dá)通過p-VHL 上調(diào)IKKβ的表達(dá)p-Tau，逆轉(zhuǎn)了Aβ1-42抑制的自噬和下調(diào)了Aβ1-42誘導(dǎo)的P-Tau 蛋白表達(dá)，改善了阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）。DJ-1 蛋白還可通過AMPK/mTOR 信號通路上調(diào)自噬，發(fā)揮糖尿病大鼠缺血后處理誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用[20]。而DJ-1 蛋白敲除導(dǎo)致的自噬受損，可惡化心肌肥厚[21]。

2.1.2 DJ-1 蛋白負(fù)調(diào)節(jié)自噬 自噬水平的降低與腫瘤密切相關(guān)，許多癌基因產(chǎn)物抑制自噬，如DJ-1 蛋白就可抑制自噬。DJ-1 蛋白過表達(dá)通過介導(dǎo)JNK/Bcl2/Beclin1 信號通路，抑制JNK 的磷酸化和Bcl2 的表達(dá)，抑制Beclin1 和Bcl2 的解離，從而抑制自噬過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，而沉默DJ-1 蛋白的效果則完全相反[22]。自噬還可以增強某些腫瘤細(xì)胞在化療期間獲得的抵抗力，從而限制抗腫瘤藥物的療效，產(chǎn)生化療耐藥性。Zhou 等[23]研究表明抗腫瘤藥物環(huán)吡洛胺（ciclopirox olamine，CPX）可下調(diào)DJ-1 蛋白，激活A(yù)MPK 通路和抑制mTOR，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞（colorectal cancer，CRC）發(fā)生自噬，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，促進(jìn)細(xì)胞存活。因此，靶向DJ-1 蛋白為腫瘤發(fā)生和耐藥性的研究提供了新的方向。此外，DJ-1 蛋白過表達(dá)還可通過PTEN/PI3K/Akt 促生存途徑通路來抑制自噬，減少細(xì)胞死亡，降低C2-神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[24]。也可降低DJ-1 蛋白，增強自噬，改善肝缺血再灌注損傷[25]。

2.2 DJ-1 蛋白與凋亡

細(xì)胞凋亡是一個依賴半胱氨酸蛋白酶（caspase）高度調(diào)控的細(xì)胞死亡過程，不會引起炎癥反應(yīng)，有內(nèi)源性和外源性兩種途徑[1]。細(xì)胞凋亡的失衡可導(dǎo)致許多疾病，如凋亡過激會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，而凋亡功能失活會導(dǎo)致腫瘤不受控制的增殖和耐藥。因此，了解凋亡機制對于開發(fā)有效的化學(xué)治療劑非常重要。

2.2.1 DJ-1 蛋白/PI3K/Akt DJ-1 蛋白過表達(dá)可能通過PI3K/Akt/mTOR 信號通路改善線粒體功能，降低ROS 的產(chǎn)生，降低促凋亡蛋白p-P53 和活化的caspase-3 的表達(dá)，保護(hù)視網(wǎng)膜周細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的凋亡[26]。DJ-1 蛋白還可調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)促進(jìn)CRC 細(xì)胞在缺氧條件下存活，而當(dāng)DJ-1 蛋白敲除后，細(xì)胞凋亡率明顯增加[10]。DJ-1蛋白的下調(diào)可降低腫瘤細(xì)胞中K-RAS、H-RAS和N-RAS 的表達(dá)，其下游通路ERK1/2 和Akt的磷酸化均下降，且用厄洛替尼處理后，Akt 和ERK1/2 的磷酸化進(jìn)一步降低，細(xì)胞凋亡增加[27]。此外，miR142 還可與DJ-1 蛋白結(jié)合，抑制DJ-1蛋白的表達(dá)，使抗凋亡蛋白survivin 的表達(dá)降低，從而增加胰腺癌細(xì)胞的凋亡，降低對化療藥的耐藥性[12]。表明DJ-1 蛋白可通過抑制凋亡來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活及增強化療耐藥，因此靶向DJ-1 蛋白可能為腫瘤的治療提供新的思路。

2.2.2 DJ-1 蛋白/P53 DJ-1 蛋白可通過與P53直接作用來抑制P53 的轉(zhuǎn)錄活性，降低促凋亡蛋白Bax 的表達(dá)，抑制caspase 的活化，從而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。而DJ-1 蛋白的敲除則上調(diào)了Bax 蛋白表達(dá)并加速了紫外線照射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[28]。DJ-1 蛋白還可維持結(jié)腸炎上皮屏障的穩(wěn)態(tài)，Zhang 等[29]研究表明炎癥性腸病患者和急性結(jié)腸炎小鼠模型的腸道DJ-1 蛋白表達(dá)降低，導(dǎo)致P53 和P21 的表達(dá)增加，腸上皮細(xì)胞凋亡增加，從而導(dǎo)致腸上皮屏障的破壞，加重炎癥性腸病。因此，DJ-1 蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)可能是炎癥性腸病的潛在治療策略。此外，有研究表明白藜蘆醇可通過DJ-1 蛋白/Sirt1/P53 通路，減少缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的H9c2 細(xì)胞的凋亡，增強細(xì)胞活力，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用，而DJ-1 蛋白敲除則抵消了白藜蘆醇的抗凋亡和心臟保護(hù)作用[30]。

2.2.3 DJ-1 蛋白/ASK1 DJ-1 蛋白是P38 調(diào)節(jié)活化蛋白激酶（P38 regulated/activated protein kinase，PRAK）的下游相互作用靶點，在氧化應(yīng)激反應(yīng)中，PRAK 可能通過促進(jìn)DJ-1 蛋白和細(xì)胞核Daxx相互作用，阻止Daxx 的易位，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，抑制細(xì)胞死亡[31]。DJ-1 蛋白過表達(dá)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，在H2O2誘導(dǎo)情況下，與未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞相比，DJ-1 蛋白的過度表達(dá)抑制了ASK1 及P38 MAPK 的激活。Gao 等[32]研究同樣表明DJ-1 蛋白通過Akt 磷酸化抑制P38MAPK 的激活，對ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有預(yù)防作用，并起到神經(jīng)保護(hù)的作用。

2.2.4 其他 在人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，DJ-1蛋白可與Cezanne 相互作用并負(fù)調(diào)節(jié)Cezanne，激活非經(jīng)典NF-κB 通路，抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖[33]。DJ-1 蛋白與pro-caspase-8 競爭結(jié)合Fas 相關(guān)死亡域蛋白（Fas-associated protein death domain，F(xiàn)ADD）的DED 結(jié)構(gòu)域，通過阻斷FADD 和pro-caspase-8 之間的相互作用來調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[34]，對TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有抗性。DJ-1 蛋白上調(diào)還可激活Nrf2 通路，抑制氧化應(yīng)激，保護(hù)SH-SY5Y 細(xì)胞免受利多卡因誘導(dǎo)的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[35]；誘導(dǎo)Nrf2 依賴的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和Bcl-2 的表達(dá)，促進(jìn)藥物主動外排，增強細(xì)胞的抗凋亡能力[36]。

綜上，DJ-1 蛋白可通過不同的信號通路抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用或增加腫瘤細(xì)胞的增殖及耐藥，因此，靶向DJ-1 蛋白為不同疾病治療藥物的研究提供了方向。

2.3 DJ-1 蛋白與其他PCD

2.3.1 DJ-1 蛋白與焦亡 與凋亡不同，焦亡是促炎性的PCD，且依賴的是caspase-1（經(jīng)典途徑）和caspase-4/5/11（非經(jīng)典途徑）。Ji 等[37]研究表明DJ-1 蛋白敲除顯著抑制Nrf2 的表達(dá)，同時促進(jìn)NLRP3 的表達(dá)，增加炎癥反應(yīng)，加重PD 癥狀。而腦內(nèi)DJ-1 蛋白的過表達(dá)可降低氧化應(yīng)激，降低caspase-1、IL-1β和IL-18 的水平，同時減少轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)元死亡和Aβ沉積，并改善認(rèn)知功能，但不影響caspase-3 的表達(dá)，表明DJ-1蛋白對AD 的保護(hù)作用可能與抑制焦亡有關(guān)[6]。

2.3.2 DJ-1 蛋白與鐵死亡 鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物水平積累所致的新的細(xì)胞死亡形式。DJ-1 蛋白 C 末端最后3 個氨基酸（DJ-1 蛋白ΔC3）對其同型二聚化非常重要，當(dāng)DJ-1 蛋白ΔC3 缺失時，對由erastin（一種鐵死亡誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS 的積累幾乎沒有影響，對鐵死亡的抑制作用消除[38]。DJ-1 蛋白還被證明通過抑制S-腺苷-同型半胱氨酸水解酶（SAHH，在轉(zhuǎn)硫途徑中催化S-腺苷-同型半胱氨酸水解為同型半胱氨酸和腺苷酸）和S-腺苷同型半胱氨酸水樣蛋白1（AHCYL1，負(fù)調(diào)節(jié)SAHH）的相互作用，恢復(fù)SAHH 的四聚體結(jié)構(gòu)和SAHH 活性，維持轉(zhuǎn)硫途徑中合成的半胱氨酸水平來降低脂質(zhì)ROS，從而抑制erastin 誘導(dǎo)的鐵死亡[39]。值得注意的是，DJ-1 蛋白低表達(dá)顯著增強了體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，表明DJ-1 蛋白可作為腫瘤治療的潛在靶標(biāo)，且靶向DJ-1 蛋白二聚化的抑制劑可作為腫瘤治療的新藥物。此外，DJ-1 蛋白通過調(diào)節(jié)Nrf2/GPX4 信號通路抑制鐵死亡，在子癇前期的發(fā)病機制中發(fā)揮保護(hù)作用[7]。

2.3.3 DJ-1 蛋白與壞死性凋亡 壞死性凋亡是一種不依賴于caspase 酶的促炎性細(xì)胞死亡。使用DJ-1 蛋白 siRNA 轉(zhuǎn)染骨髓瘤細(xì)胞后，測量caspase-3 活性，作為凋亡的指標(biāo)，但是未觀察到caspase-3 活性的顯著增加，而用50 μmol·L－1necrostatin-1（壞死性凋亡抑制劑）處理后，顯著降低了DJ-1 蛋白 siRNA 轉(zhuǎn)染引起的細(xì)胞死亡[8]，表明DJ-1 蛋白是通過抑制壞死性凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用的。

3 治療藥物

DJ-1 蛋白是一種多功能蛋白，參與調(diào)節(jié)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并對不同形式的PCD 產(chǎn)生影響，從而影響多種疾病狀態(tài)。目前，已有許多靶向DJ-1 蛋白的藥物處于臨床試驗中，包括中藥和小分子化合物（見表2）。

表2 靶向DJ-1 蛋白的治療藥物Tab 2 Therapeutic drugs targeting DJ-1 protein

姜黃素和迷迭香酸是酚類化合物，可靶向抑制DJ-1 蛋白的表達(dá)，通過外源性和內(nèi)源性兩種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，發(fā)揮抗腫瘤作用[40-41]。白藜蘆醇可上調(diào)DJ-1蛋白的表達(dá)，并促進(jìn)DJ-1 蛋白與Sirt1 的相互作用，恢復(fù)Sirt1 活性和降低P53 的乙?；?，抑制細(xì)胞凋亡，對心臟起到保護(hù)作用[30]。肉桂可在體內(nèi)代謝成苯甲酸鈉（natrium benzoate，NaB），并且能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過上調(diào)DJ-1 蛋白，在MPTP 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善運動功能，并減少多巴胺能神經(jīng)元的死亡，同時使PD 小鼠模型的黑質(zhì)和紋狀體中的多巴胺水平正?；已芯窟^程中小鼠沒有表現(xiàn)出任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[42]。此外，NaB 還能減輕大鼠創(chuàng)傷性脊髓損傷中ROS 誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[32]。肉蓯蓉提取物可改善突變型DJ-1 蛋白轉(zhuǎn)染的SH-SY5Y 細(xì)胞中過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，為PD 的治療提供可能[43]。

富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，DMF，商品名Tecfidera），用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥和銀屑病，最近在臨床試驗用于治療淋巴瘤和白血病[44]。DJ-1 蛋白可能是DMF 的直接靶標(biāo)，高濃度的DMF 降低DJ-1 蛋白的表達(dá)，引起氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗腫瘤作用[45]。FDA 批準(zhǔn)的一種戒酒藥物雙硫侖（disulfiram，DSF）可以與DJ-1 蛋白-Cys 殘基的巰基共價結(jié)合，顯著抑制DJ-1 蛋白的功能，增強不同類型腫瘤細(xì)胞中N-（4-羥基苯基）維生素甲酰胺[N-（4-hydroxyphenyl）retinamide，4-HPR]誘導(dǎo)的凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，為腫瘤的協(xié)同治療提供選擇[46]。TPEN和TPGS 的聯(lián)合治療可以顯著誘導(dǎo)DJ-1 蛋白-Cys106 殘基處的氧化，增加細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的凋亡，為不同類型的白血病患者開發(fā)更有效的治療策略[47]。DPMQ [2-（4（二甲基氨基）苯基亞氨基）甲基）喹啉-8-醇]以Cu2＋依賴性方式穩(wěn)定DJ-1 蛋白，增加Nrf2 的核轉(zhuǎn)位和SOD1 的表達(dá)，抑制魚藤酮或過氧化氫處理后的氧化應(yīng)激并改善線粒體功能，降低神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[48]。紫杉醇和褪黑素聯(lián)合使用顯著降低DJ-1 蛋白，減少乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，且優(yōu)于使用單一藥物[49]。環(huán)吡酮胺（ciclopirox，CPX）是一種合成的抗真菌藥物，能劑量依賴性地降低DJ-1 蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS積累，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。

通過計算機虛擬篩選技術(shù)，Yanagida 等[50]發(fā)現(xiàn)了一個可以和DJ-1 蛋白相互作用的小分子化合物UCP0054278，可顯著地抑制ROS 的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡并改善局灶性缺血損傷。Molcho 等[51]基于DJ-1 蛋白的結(jié)構(gòu)，設(shè)計了一種命名為ND-13 的肽，并用ND-13 處理內(nèi)皮素-1 誘導(dǎo)的局灶性缺血小鼠模型，發(fā)現(xiàn)參與調(diào)節(jié)線粒體功能的幾種蛋白質(zhì)的表達(dá)改變，使線粒體功能恢復(fù)，顯著改善小鼠局灶性缺血后的運動功能。同時，有學(xué)者基于DJ-1 蛋白的同源二聚體結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成了一系列雙靛紅衍生物，如DM2、DM4、DM6、DM8、DM10 和DM12，其 中DM10 對DJ-1 蛋白同源二聚體抑制作用最顯著，還可以顯著增強4-HPR 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和erastin 誘導(dǎo)的鐵死亡，為抗腫瘤藥物的協(xié)同治療提供了可能[52]。

4 小結(jié)與展望

細(xì)胞不適當(dāng)?shù)乃劳隹蓪?dǎo)致許多疾病的產(chǎn)生，目前已經(jīng)研究了多種疾病狀態(tài)下細(xì)胞的不同死亡方式及死亡機制。DJ-1 蛋白對自噬和凋亡的調(diào)節(jié)，可對神經(jīng)退行性疾病及癌癥產(chǎn)生重要影響，DJ-1蛋白還可調(diào)節(jié)其他死亡方式，但目前相關(guān)的研究比較少，還需要進(jìn)一步研究。已經(jīng)有許多靶向DJ-1 蛋白的藥物被研究，尤其是中藥，其不良反應(yīng)少，具有很大的臨床價值。此外，體外DJ-1 蛋白 siRNA 的研究為其輔助治療選擇的潛在應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)?？傊?，DJ-1 蛋白可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)相關(guān)因子的表達(dá)，改變細(xì)胞的存活狀態(tài)，對疾病的研究及靶向治療藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用具有重要意義。