陳 靜，李燕燕，袁 祥，葉 超，彭遠義

(西南大學 動物醫(yī)學學院，重慶 400715)

近年來，人們發(fā)現(xiàn)越來越多嚴重呼吸道疾病由多種細菌和病毒等致病因子共同感染所致，細菌和病毒共感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病正在嚴重威脅人類健康和畜牧養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展。臨床上，呼吸道病毒和細菌混合感染常引起嚴重的呼吸道疾病綜合征，比如人類的流感以及豬、牛和雞等畜禽的各種呼吸道疾病綜合征等，并最終導致人和動物的高死亡率。研究表明，流感病毒和呼吸道合胞體病毒等病毒感染后常伴隨細菌感染，引起繼發(fā)細菌性肺炎，導致感染者死亡，特別在老年人和兒童中更為顯著。據(jù)統(tǒng)計，流感病毒感染合并繼發(fā)細菌性肺炎每年可導致全球約兩萬人死亡[1]，對人類的生命健康構成了很大威脅。當前正在全球流行的SARS-CoV-2也引起呼吸道癥狀，導致肺炎、急性呼吸綜合征、腎衰竭、甚至死亡，表現(xiàn)出較強的傳染性、隱蔽性和變異性，嚴重影響了正常的社會秩序和全球經濟發(fā)展[2-3]。近期研究表明，SARS-CoV-2感染者的咽拭子中細菌豐度顯著增加，其中有51種細菌豐度增加超過8倍，而且這些細菌能夠刺激SARS-CoV-2受體ACE2表達進而促進病毒感染，暗示新冠肺炎患者咽部細菌在SARS-CoV-2感染中參與了病毒和宿主的相互作用，繼而調節(jié)SARS-CoV-2感染[4]。

豬呼吸道疾病綜合征(PRDC)和牛呼吸道疾病綜合征(BRDC)是嚴重危害生豬和肉牛產業(yè)的呼吸道疾病，這類疾病是由病毒、細菌、應激和免疫力低下等多因素引發(fā)。其中，PRDC是豬繁殖與呼吸綜合征病毒等病毒感染后繼發(fā)多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌等細菌感染所致，表現(xiàn)為呼吸急促、發(fā)熱、間質性肺炎等癥狀，病死率高，成為威脅養(yǎng)豬業(yè)的一大頑疾[5]；BRDC則主要由多殺性巴氏桿菌、溶血性曼氏桿菌等細菌，牛傳染性鼻氣管炎病毒、牛副流感病毒3型和牛呼吸道合胞體病毒等病毒混合感染引起，多種病原體通過復雜的機制共同致病，臨床癥狀多表現(xiàn)為流鼻涕、咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀，嚴重制約了全球養(yǎng)牛業(yè)的發(fā)展[6]。

由此可見，無論是人類，還是動物，都存在呼吸道細菌與病毒共感染的情況，但是以上這些致病因子是如何通過復雜的相互作用機制引起疾病的發(fā)生發(fā)展，仍然不是很清楚?，F(xiàn)將從病原相互作用、宿主免疫調控和病理損傷機制等方面，對近年來呼吸道病毒和細菌協(xié)同感染分子機制研究進展進行綜述，為病毒和細菌共感染機制研究及呼吸道感染性疾病防控提供借鑒。

1 病毒可直接或間接影響細菌黏附

1.1 病毒介導的細胞脫落可促進細菌非特異性黏附早在1949年，病理學家就注意到病毒侵入上皮細胞能夠致使細胞斑塊脫落并介導細菌黏附。HERS 和 PARKER在1961和1963年也分別發(fā)現(xiàn)，流感病毒介導的細胞脫落會暴露非常適合細菌附著的細胞基底膜組分，同時上皮再生也會產生過量透明樣變化和纖維蛋白原、纖粘連蛋白以及細菌可以結合的其他基質物質，這些都能夠促進細菌的黏附。在非流感病毒也發(fā)現(xiàn)有類似的情況，比如呼吸道合胞體病毒、人副流感病毒3型和副黏病毒，同樣也會誘導類似的細胞斑塊脫落模式[7]。

1.2 病毒與細菌直接相互作用促進彼此感染人呼吸道合胞體病毒和肺炎鏈球菌是引發(fā)兒童和老年人肺炎的主要病原。研究表明，呼吸道合胞體病毒感染時能夠與肺炎鏈球菌發(fā)生相互作用，其通過與細菌青霉素結合蛋白1a直接相互作用并結合到肺炎鏈球菌的表面，從而增強細菌對上皮細胞的黏附[8]；進一步研究發(fā)現(xiàn)，單獨的呼吸道合胞體病毒糖蛋白即可增強肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌對上皮細胞的結合與黏附[9]，表明病毒糖蛋白參與了病毒與細菌間互作并促進細菌黏附。

其他呼吸道感染病毒也能夠通過直接相互作用促進相應共感染菌的黏附。豬流感病毒通過識別豬鏈球菌莢膜多糖中的α-2，6唾液酸促進細菌黏附和感染[10-11]。流感病毒能夠與在呼吸道定殖的革蘭陽性菌(如肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌)、革蘭陰性菌(如卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌)表面直接相互作用，促進細菌在呼吸道上皮細胞的黏附[12]。類似的，多種腸道感染病毒也能夠與共感染的細菌直接結合，通過細菌與細胞的黏附作用促進相應病毒感染。比如，脊髓灰質炎病毒可通過與多種細菌的膜組分如脂多糖或肽聚糖相結合，從而促進自身的感染，但是細菌與脊髓灰質炎病毒表面表位結合的具體情況還有待研究[13]。雖然病毒和細菌之間直接相互作用的機制尚未被充分認識，但是二者通過直接相互作用促進彼此感染，很可能是病毒和細菌共感染的普遍策略。

1.3 病毒通過調控細胞受體表達影響細菌黏附病毒能夠通過改變某些宿主蛋白的表達，調節(jié)共感染中細菌的黏附和入侵。研究表明，呼吸道合胞體病毒、冠狀病毒和流感病毒等感染后，可通過調節(jié)某些細胞受體如細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、癌胚抗原相關細胞黏附分子、纖連蛋白和血小板激活因子受體(PAFR)等的表達(顯著上調)，從而促進繼發(fā)性感染細菌對呼吸道上皮細胞的黏附[14]。特別是PAFR可作為多種呼吸道細菌如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌等感染的識別分子[15-17]，因此病毒誘導的PAFR表達上調對于促進多種細菌黏附起著重要調控作用。在獸醫(yī)相關病原共感染研究方面，牛呼吸道合胞體病毒感染牛原代氣管、支氣管和肺上皮細胞后，也能夠影響共感染多殺性巴氏桿菌的黏附，表現(xiàn)為促進細菌在下呼吸道(支氣管和肺上皮細胞)的黏附，而抑制其在上呼吸道(氣管上皮細胞)的黏附[18]。進一步研究顯示，牛呼吸道合胞體病毒和牛冠狀病毒感染均能夠使牛下呼吸道上皮細胞PAFR的表達上調，而且引起牛BRDC的細菌性病原如多殺性巴氏桿菌等對細胞的黏附也依賴于PAFR的表達[19-20]，這表明動物病毒感染也可通過改變相應動物宿主蛋白表達以促進共感染細菌的黏附。

更深入的研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒的神經氨酸酶蛋白(NA)能夠通過去除宿主蛋白TGF-β唾液酸基序來觸發(fā)TGF-β激活，而TGF-β激活會顯著增加細菌黏附細胞相關受體分子整聯(lián)蛋白、纖連蛋白和整合素的表達，從而促進鏈球菌等細菌的黏附[21]。另外，半乳糖凝集素Gal1和Gal3均能夠與流感病毒和肺炎鏈球菌結合，并且流感病毒感染或其編碼NA蛋白處理均可增加半乳糖凝集素介導的肺炎鏈球菌對細胞表面的黏附。在流感病毒感染后，可通過宿主細胞表面分子與病毒NA蛋白、肺炎鏈球菌三者之間的相互作用，從而增強肺炎鏈球菌對氣道上皮表面的黏附[22]。

不過，在有些情況下某些病毒感染會降低細菌對上皮細胞的黏附。比如，牛呼吸道合胞體病毒感染上呼吸道上皮細胞時，可通過下調牛氣管上皮細胞(bTEC)上ICAM-1的表達，從而顯著減少多殺性巴氏桿菌的黏附。在正常生理條件下，bTEC在上呼吸道能夠捕獲多殺性巴氏桿菌，而牛呼吸道合胞體病毒感染導致bTEC對細菌的捕獲功能被破壞，這進一步促進了細菌侵入下呼吸道并導致繼發(fā)性或更嚴重的呼吸道感染[23]。以上研究表明，病毒感染后通過調控宿主呼吸道不同部位細胞表面受體的表達，抑制或促進細菌對上、下呼吸道上皮細胞的黏附，從而增強細菌繼發(fā)性感染的能力。

2 病毒通過破壞呼吸道上皮及屏障促進細菌繼發(fā)感染

2.1 病毒可破壞呼吸道上皮的生理功能作為抗感染的第一道防線，呼吸道上皮具有屏障作用，能夠抵擋大多數(shù)病原體感染。但是，研究發(fā)現(xiàn)流感病毒感染可直接導致呼吸道上皮損傷，引起肺炎球菌在鼻咽部過量累積，進而促進細菌向肺部傳播[24]。而且，病毒引起的上皮細胞損傷和脫落，增加了細菌與細胞受體的結合，促進細菌定殖和疾病發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒可通過NA蛋白剝離肺部組織上的唾液酸，從而暴露細胞上的細菌黏附受體，促進細菌增殖和加劇肺炎發(fā)展[25]。此外，流感病毒感染能導致肺部發(fā)生多種變化，包括上皮損傷、表面活性物質破壞和細胞脫落到氣道，這給繼發(fā)感染的細菌提供了入侵機會和豐富的營養(yǎng)來源，能促進細菌的快速生長。而且隨著纖維蛋白質材料釋放和黏蛋白的分泌，小氣道開始發(fā)生堵塞，不僅減少了氧氣和二氧化碳的擴散能力，使得肺功能也發(fā)生障礙，同時黏膜纖毛擺動頻率下降、纖毛運動不協(xié)調，使其對細菌的清除能力下降，最終導致宿主氧交換減少、氣道高反應性和細菌機械性清除減少[26]。牛呼吸道合胞體病毒感染牛也能夠增加相關繼發(fā)性感染細菌黏附的數(shù)量，這主要是通過破壞呼吸道上皮細胞正常運輸機制，導致細菌順利通過下呼吸道并到達肺部，引起繼發(fā)性并發(fā)癥和嚴重的肺炎[27-29]。

常年附著在呼吸道的菌群能夠抵抗呼吸道致病菌的定植，在維持呼吸道生理和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。研究表明，呼吸道中的微生物組還可能與宿主對流感病毒易感性密切相關。例如，小鼠口服抗生素治療后細支氣管上皮層退化增強，而且鼻內感染流感病毒后死亡風險增加。類似的，人類新生兒喂養(yǎng)益生元和益生菌的呼吸道感染發(fā)生率會顯著降低。進一步的研究顯示鼻咽微生物組成差異可影響個體對流感的易感性，鼻咽中的微生物組或是未來開發(fā)有效抑制流感擴散的新型靶點[30]。

2.2 病毒感染可破壞呼吸道屏障病毒-細菌雙重感染會導致上皮-內皮屏障功能障礙，從而導致體液、紅細胞和白細胞滲出到肺泡空間，導致氣體交換障礙和嚴重的肺呼吸功能不全，在臨床上主要表現(xiàn)為嚴重的肺水腫和出血。目前已知，呼吸道上皮的物理屏障功能由4種類型的細胞連接提供：緊密連接、黏附連接、間隙連接以及橋粒。研究表明，流感病毒感染誘導的肺物理屏障破壞就與claudin-4(一種緊密連接蛋白)的完整性喪失有關。此外，禽流感病毒NS1蛋白的PDZ結合基序與宿主細胞緊密連接蛋白中存在的 PDZ 結構域之間可以發(fā)生相互作用，病毒通過這種互作機制也能夠破壞上皮細胞連接的完整性。最新研究證明，流感病毒感染誘導宿主鈣蛋白酶calpain和轉錄因子Snail1的激活，而這兩種蛋白分別負責宿主細胞連接蛋白的降解和轉錄抑制；病毒感染后大大增加了細菌跨越上皮屏障的機會，為繼發(fā)性細菌通過細胞旁連接處轉移到更深的組織中提供了途徑[31]。不過，目前涉及病毒誘導細胞上皮功能障礙促進細菌感染的分子機制研究仍然較少，還需進一步的探究。

3 病毒通過調控宿主免疫應答促進細菌感染

宿主除了依靠上皮細胞等組成的物理屏障抵御病原體感染外，還能夠依賴巨噬細胞等白細胞組成的先天性免疫防線抵御感染。FISHER和WALSH等研究人員很早就注意到豚鼠和人類感染流感病毒后白細胞募集會顯著減少，而后SELLERS及其同事發(fā)現(xiàn)流感病毒感染后淋巴細胞功能受損是細菌感染增加的原因。這些早期的研究表明，繼發(fā)性細菌感染不僅是由上皮組織物理改變引起，而且還可由一個復雜的異常免疫信號級聯(lián)系統(tǒng)引起[7]。事實上，病毒感染后先天性和適應性抗菌免疫失調確實在細菌繼發(fā)感染上起著重要作用，下面將從病毒影響細胞因子、趨化因子和免疫細胞等功能方面進行概述(圖1)。

圖1 病毒和細菌共感染過程涉及的免疫應答機制

3.1 病毒影響免疫介質的表達

3.1.1Ⅰ型干擾素 Ⅰ型干擾素包括多種干擾素α蛋白和一種干擾素β蛋白，它們通過與Ⅰ型干擾素受體作用誘導多種抗病毒因子的表達。不過，雖然普遍認為Ⅰ型干擾素主要與先天抗病毒應答有關，但它們也可作為感染流感病毒后細菌感染的關鍵免疫介質發(fā)揮作用。在肺炎球菌單獨感染宿主鼻咽部時，宿主通過核苷酸結合寡聚化結構域蛋白質2(NOD2)識別肺炎球菌肽聚糖，然后激活核轉錄因子NF-κB以促進單核細胞CCL2/CCR2(趨化因子配體2及其受體)結合，這種結合有助于抗菌單核細胞或巨噬細胞募集和分泌Ⅰ型干擾素，從而促進鼻咽部細菌的清除。而流感病毒和細菌共感染時會誘導過量的Ⅰ型干擾素產生，其通過阻斷 NOD2 介導 CCL2的表達，減少單核細胞和巨噬細胞向上呼吸道的募集，從而減弱宿主的殺菌能力。有趣的是，敲除NOD2 或缺失肺炎球菌溶血素(用于NOD2 識別肺炎球菌)，可以消除過量的干擾素產生并使細菌載量返回到正常水平。這表明病毒和細菌共感染引起的Ⅰ型干擾素過量累積反而會關閉宿主抗菌免疫通路，使宿主失去了早期控制細菌增殖的機會[7]。

此外，在共感染期間過量產生的干擾素α，能夠抑制肺角質形成細胞源性趨化因子(KC)和巨噬細胞炎性蛋白-2(MIP-2，有效的中性粒細胞趨化信號)的產生，而以上因子是宿主有效清除肺部細菌所必需的相關細胞因子。因此，共感染引起肺部產生過量干擾素α能夠進一步加劇下呼吸道細菌性肺炎[7]。鼻咽組織和肺組織中過量Ⅰ型干擾素產生的獨特效果，也表明在同一宿主內免疫過程的復雜性和組織異質性。

3.1.2Ⅱ型干擾素 Ⅱ型干擾素(γ干擾素)主要由自然殺傷細胞、CD4+T輔助細胞和CD8+細胞毒性T淋巴細胞產生。在共感染模型中，當流感病毒感染7 d后進行細菌接種，病毒誘導的吲哚胺2，3-二氧化酶(IDO)可促進IL-10表達增加，這會進一步間接導致過量γ干擾素的產生。抑制IL-10信號后，則可以顯著減少γ干擾素的分泌，提高細菌的肺清除率和存活率。然而，在原發(fā)性細菌感染期間，IL-10分泌增加具有典型的抗炎作用，并抑制干擾素γ應答，對抗肺部細菌清除。值得注意的是，流感病毒感染期間Ⅰ型干擾素的分泌增加了IL-12p70的產生，其是一種γ干擾素和Th1極化的主要誘導物，因此在繼發(fā)性細菌感染期間，過度γ干擾素應答也可能是過度Ⅰ型干擾素應答所致[7]。

3.1.3促炎細胞因子 在流感病毒感染期間，細胞因子IL-1信號通路的激活會加劇急性肺組織免疫病理損傷，但是它在對侵襲性肺炎球菌感染的免疫防御中能起到保護性作用，最終提高動物的存活率[32]。進一步研究表明，在沒有流感病毒感染情況下，肺泡巨噬細胞能夠有效清除肺炎球菌的感染。致死性流感病毒和肺炎球菌混合感染時則抑制了肺泡巨噬細胞的抗菌活性，而細胞因子IL-1信號通路通過防止肺泡巨噬細胞的耗竭，從而參與宿主對流感病毒和肺炎球菌協(xié)同感染的抵抗[33]。

在獸醫(yī)臨床上，豬繁殖與呼吸綜合征病毒可使豬繼發(fā)感染副豬嗜血桿菌，二者混合感染可促進促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-8的表達[34]。另外，副豬嗜血桿菌的RNA單獨能夠誘導IL-1β表達和分泌，并顯著增強豬繁殖與呼吸綜合征病毒感染細胞IL-1β、TNF-α和IL-6等的表達[35]。這暗示在自然條件下由這兩種病原體引起的呼吸系統(tǒng)疾病與促炎因子介導的免疫病理學結果密切相關。此外，豬圓環(huán)病毒2型在與胸膜肺炎放線桿菌共感染過程中，也可促進細菌對豬肺泡巨噬細胞的黏附和侵襲。具體來說，豬圓環(huán)病毒2型通過抑制細胞膜NADPH氧化酶活性來抑制活性氧(ROS)的產生，可提高豬肺泡巨噬細胞中細菌的存活率。在共感染期間，豬圓環(huán)病毒2型還通過降低TNF-α、IFN-γ 和IL-4的表達來減弱宿主炎癥反應和巨噬細胞抗原呈遞，從而降低宿主對入侵細菌的清除能力[36]。

3.2 共感染改變免疫細胞的功能

3.2.1中性粒細胞 在流感病毒感染后的肺炎球菌感染期間，中性粒細胞的作用可能是有益的，也可能是有害的。許多研究表明，在這類感染過程中，中性粒細胞募集會減少或增加。當肺炎鏈球菌感染發(fā)生在接種流感病毒后3 d內，中性粒細胞有助于細菌的肺部清除和存活。但是在共感染6～10 d時，則產生了過度但無效的應答，無法控制細菌感染。而這種殺菌功能的損害可能是因為IL-10分泌增加或過度趨化，招募成熟和未成熟的中性粒細胞混合到一起，而未成熟的中性粒細胞無法引發(fā)適當?shù)目咕烙耓7]。此外，中性粒細胞具有一種稱為胞外誘捕網的獨特胞外殺菌活性結構，其通過使中性粒細胞經歷一種稱為NETosis的細胞死亡形式，將與顆粒蛋白結合的染色質釋放到胞外形成網狀結構，從而捕捉和殺死細菌。研究表明，肺炎球菌與流感病毒共感染能夠促進誘捕網的形成和降解，誘捕網降解由細菌內切酶介導，使細菌能夠從誘捕網纏結中釋放。盡管NETosis有助于在非復雜感染期間控制細菌感染，但在病毒細菌共感染期間，它則會導致上皮和內皮損傷，從而增加肺和中耳炎癥、敗血癥和小血管炎，最終損害肺部的肺泡毛細血管表面[7]。

3.2.2NK細胞、單核巨噬細胞和相關T細胞 過量的Ⅰ型干擾素不僅能促使機體形成抗病毒狀態(tài)，而且能抑制NK細胞對細菌感染的應答和 TNF-α 等炎性因子的產生，抑制巨噬細胞和中性粒細胞正常的吞噬活性，從而削弱宿主的抗菌能力[37-38]。過量分泌Ⅰ型干擾素也可通過抑制γδ-T細胞IL-17的分泌而降低細菌清除率，因為IL-17是宿主有效清除細菌的關鍵因子。此外，在金黃色葡萄球菌與流感病毒共感染期間，Ⅰ型干擾素可抑制NF-κB介導的IL-1β和IL-23的產生，這2種細胞因子對T輔助型17(Th17)細胞極化至關重要；共感染還會導致IL-17、IL-22和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)產生減少，并抑制單核細胞和巨噬細胞的募集以及對金黃色葡萄球菌的清除[7]。由于γ干擾素過量產生和相關促炎性細胞因子分泌減少，單核細胞吞噬功能顯著降低，氧化自由基濃度增加，肺泡巨噬細胞中清道夫受體MARCO的表達降低，宿主有效清除下呼吸道入侵者的能力下降[39]。

3.2.3免疫細胞凋亡 盡管繼發(fā)感染期間的白細胞減少可能是由于趨化因子介導的白細胞募集減少所致，但也可能是由于細胞凋亡所致。研究表明，繼發(fā)感染可引起肺泡巨噬細胞顯著表達半胱天冬酶-8和-3激活劑fas相關蛋白并引發(fā)細胞凋亡，這可導致90%以上的肺泡巨噬細胞在流感病毒感染后14 d 內短暫丟失。在非流感病毒感染模型中，淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒與細菌共感染模型的研究結果表明，骨髓粒細胞凋亡后，中性粒細胞募集會顯著減少，致使許多種類細菌的繼發(fā)性感染增加[7]。

4 共感染細菌對病毒感染的調節(jié)

盡管上述討論的大多數(shù)機制涉及的是病毒促進隨后的細菌超感染，但是共感染細菌也能通過相關機制影響病毒感染。細菌對病毒感染的調節(jié)方式主要包括二者直接相互作用、細菌干擾抗病毒免疫和通過與病毒具有類似功能的毒力因子協(xié)同或互補來介導調節(jié)。動物模型顯示，在病毒感染后由細菌激發(fā)的細菌超感染期間，流感病毒感染滴度會明顯增加。然而，如果細菌先于病毒感染，其可通過自身毒力因子誘導抗病毒先天免疫反應，病毒感染則會被抑制，動物發(fā)病率則會降低[26]。目前，細菌通過毒力因子干擾抗病毒免疫仍是一個很少被探索的領域，相關研究數(shù)據(jù)支撐較少，但是鑒于細菌具有廣泛干擾先天免疫的機制，其很可能在共感染期間影響宿主對病毒的免疫應答。還有證據(jù)表明，微生物組可通過改變宿主抗病毒應答的激活閾值和影響適應性免疫的發(fā)展，進而改變宿主對流感的免疫反應[40-41]。肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌等病原體在定殖期間是否具有相似的作用是一個值得探索的有趣領域。另外，有些病毒和細菌的相關基因產物(例如，病毒性和細菌性神經酰胺酶和細胞毒素等)具有相似的功能。在共感染期間，二者在相關基因的功能方面可能會相互協(xié)同或互補，以促進細菌生長或病毒復制、避免宿主免疫監(jiān)視或引起宿主的炎癥和損傷等[42-43]。

5 展望

當前，人類各種呼吸道疾病特別是大多數(shù)肺炎多為細菌和病毒共感染所致，動物呼吸道病毒與細菌共感染的現(xiàn)象也越來越普遍，人們對共感染機制的研究也在不斷加強。但是共感染往往涉及到多種病原體、宿主免疫系統(tǒng)和微生物組之間復雜的相互作用，這不僅打破了長期以來被廣泛接受的一個病原體對應一種疾病的科赫法則，也對現(xiàn)有的研究手段和方法提出了挑戰(zhàn)。同時在動物病毒與細菌共感染疾病中，單一病原體的動物實驗難以重現(xiàn)臨床上的疾病表征，導致這類疾病的主要病原體仍難以鑒定，它們之間在感染致病中的相互作用機制仍需要進一步研究。

在以后的研究中，在研究手段方面，可運用激光共聚焦技術、電鏡技術、多組學測序技術等技術手段，以及建立呼吸道上皮細胞氣液界面培養(yǎng)、離體組織培養(yǎng)等培養(yǎng)平臺開展多種病原體共感染分子機制研究；在研究內容方面，可側重病毒與細菌的互作機制、病毒(細菌)對宿主屏障結構、抗感染免疫應答機制的影響以及宿主反應對細菌(病毒)感染機制的影響等，以闡釋不同病原體進行協(xié)同感染的不同分子機制，逐步揭開多種病原體共同感染導致呼吸道感染疾病發(fā)生機制的神秘面紗。

通過研究病毒與細菌共感染的機制，將有助于鑒定引起各類畜禽呼吸道疾病的主要病原體，闡明多種病原體導致嚴重呼吸道疾病的分子機制，為更好防控該類疾病奠定重要的理論基礎。更重要的是，除了研究了解呼吸道病原體共感染的生物學基礎外，通過對該領域的重點研究可為避免下一場類似新冠肺炎疫情的大流行做好積極準備和應對策略。