曲云青，馮曉玲，韓智宇

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)發(fā)生2 次或以上的自然流產(chǎn)，在育齡期婦女中的患病率約為1%～3%，且近年來呈上升趨勢(shì)。反復(fù)流產(chǎn)可導(dǎo)致患者子宮內(nèi)膜損傷、感染及宮腔內(nèi)粘連等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不孕［1］。不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指發(fā)病原因尚不明確的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，除給患者身體健康造成嚴(yán)重?fù)p害外，另因其病因不詳，患者常擔(dān)憂是否再次流產(chǎn)，精神心理壓力較大，不利于家庭幸福及社會(huì)和諧［2］。近年來，臨床上治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的方法多樣，西醫(yī)及中醫(yī)療法均在此類患者的治療中取得一定療效，本研究對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 西醫(yī)治療

1.1 免疫治療

免疫治療法在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床治療中較常見，主要包括主動(dòng)免疫治療、被動(dòng)免疫治療及粒細(xì)胞集落刺激因子等。

1.1.1 主動(dòng)免疫治療 主動(dòng)免疫治療是指利用淋巴細(xì)胞懸液（丈夫或第三方血液中）行前臂皮內(nèi)注射，刺激患者機(jī)體出現(xiàn)免疫應(yīng)答，從而抑制母體對(duì)胎兒的免疫排斥反應(yīng)。目前，臨床上關(guān)于淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療的方案較多，且取得了一定成效。陳建玲［3］研究表明，對(duì)380 例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，再流產(chǎn)率為10.3%，妊娠成功率為89.7%，說明淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療可改善未明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局。馬征兵等［4］研究顯示，對(duì)190 例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者行淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，妊娠前2 個(gè)月開始，3～5 次，間隔2 周/次，直到封閉抗體復(fù)查時(shí)轉(zhuǎn)為陽性，對(duì)少數(shù)仍是陰性者則不再注射，囑其備孕，待妊娠后再次主動(dòng)免疫治療3 次，當(dāng)患者6 個(gè)月內(nèi)未受孕時(shí)，則臨時(shí)免疫治療一次，經(jīng)治療后有158 例患者孕28 周產(chǎn)前篩查顯示無異常，7 例孕中期產(chǎn)前篩查顯示胎兒畸形或染色體異常而行引產(chǎn)術(shù)，保胎成功率83%，胎兒異常率3.7%，表明淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的保胎成功具有積極作用。

1.1.2 被動(dòng)免疫治療 被動(dòng)免疫治療是指靜脈注射免疫球蛋白，激活補(bǔ)體系統(tǒng)、降低外周血中自然殺傷細(xì)胞數(shù)目與活性以及抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而促進(jìn)孕卵著床以及發(fā)育。此種療法治療同種免疫因素或外周血自然殺傷細(xì)胞升高的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者具有一定的效果，如呂春紅等［5］研究表示，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者靜脈注射丙種球蛋白，臨床妊娠成功率為64.44%。以上研究結(jié)果證實(shí)被動(dòng)免疫治療在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中可取得一定成效，但效果不理想，加上靜脈注射免疫球蛋白成本昂貴，其是否應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中尚存在爭(zhēng)議。

1.1.3 粒細(xì)胞集落刺激因子 粒細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)分葉核粒細(xì)胞增殖及分化，對(duì)胎盤代謝以及滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長(zhǎng)具有積極作用，并可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜修復(fù)，有利于妊娠成功。有研究表明，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜患者行腔灌注粒細(xì)胞集落刺激因子，可改善子宮內(nèi)膜厚度［6］。Mekinian 等［7］研究顯示，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在排卵后至妊娠第9 周給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，其活產(chǎn)率為82.8%，而接受安慰劑治療者的活產(chǎn)率為48.5%。但Zafardoust等［8］研究顯示，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者宮內(nèi)注射粒細(xì)胞集落刺激因子，其臨床妊娠率、流產(chǎn)率與未使用粒細(xì)胞集落刺激因子患者無明顯差異。粒細(xì)胞集落刺激因子在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床應(yīng)用效果尚需進(jìn)一步探討及評(píng)估。

1.2 免疫抑制治療

免疫抑制治療用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床治療中已取得一定療效，主要包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、腫瘤壞死因子-α 抑制劑等。

1.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素藥物可對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬作用產(chǎn)生抑制效果，阻滯免疫細(xì)胞增殖，減少漿細(xì)胞抗體生成，并對(duì)胎盤組織腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生具有抑制作用，且可促使子宮內(nèi)膜自然殺傷細(xì)胞毒性降低。目前，此種療法已應(yīng)用于臨床中，其中醋酸潑尼松為常用糖皮質(zhì)激素，賈新轉(zhuǎn)等［9］研究顯示，對(duì)原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)用醋酸潑尼松聯(lián)合阿司匹林治療后的持續(xù)妊娠>12 周的百分率明顯高于應(yīng)用安慰劑聯(lián)合阿司匹林治療者，證明使用潑尼松有利于改善未明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局。歐華等［10］研究表明，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者使用阿司匹林、潑尼松、愛樂維維生素片治療后，妊娠滿12 周見胎芽、胎心、頸項(xiàng)透明層值正常即治療成功率為83.8%，而應(yīng)用葉酸者的治療成功率為54.1%，表明潑尼松在改善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局中具有一定作用。但長(zhǎng)期使用潑尼松可出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用價(jià)值尚有待進(jìn)一步探討。

1.2.2 環(huán)孢素 環(huán)孢素A 作為選擇性免疫抑制劑已廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病及器官移植的治療中。近年來有研究［11］顯示，環(huán)孢素A 能夠誘導(dǎo)母體對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫耐受，以防止胎兒受到母體的攻擊，提高胎兒活產(chǎn)率。Azizi 等［12］研究表明，環(huán)孢素A 治療Th1/Th2 比值升高的反復(fù)性流產(chǎn)患者的分娩成功率為81.5%，可促進(jìn)妊娠結(jié)局改善。但目前將環(huán)孢素A 應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床研究尚少，其臨床療效及安全性評(píng)估仍需大量樣本進(jìn)行研究驗(yàn)證。

1.2.3 腫瘤壞死因子-α 抑制劑 腫瘤壞死因子-α 表達(dá)水平過高可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲及增殖，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞及蛻膜螺旋動(dòng)脈四周的血管平滑肌細(xì)胞凋亡，不利于妊娠。有研究顯示，原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)患者外周血中腫瘤壞死因子水平明顯升高［13］。另有研究表明，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者懷孕期間繼續(xù)應(yīng)用腫瘤壞死因子-α 抑制劑依那西普治療，能控制病情，且?guī)椭晒Ψ置湟换町a(chǎn)男嬰［14］。但腫瘤壞死因子-α 抑制劑在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床應(yīng)用仍需大量前瞻性研究以給予準(zhǔn)確評(píng)估。

1.3 抗凝治療

抗凝治療指應(yīng)用抗凝藥物以改善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者機(jī)體高凝狀態(tài)，從而預(yù)防胎盤梗死，以提高臨床妊娠率。近年來，低分子肝素及阿司匹林已被廣泛應(yīng)用在此類患者的臨床治療中，且取得一定效果。

1.3.1 低分子肝素 低分子肝素為抗凝血酶抑制劑，可改善血液循環(huán)，預(yù)防胎盤微血栓形成，并能調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)及分裂，誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖。有研究［15］表明，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)抗磷脂抗體陰性患者早期開始應(yīng)用低分子肝素治療，可降低妊娠前20 周的流產(chǎn)率。Abou-Saif 等［16］研究表明，低分子肝素具有改善伴子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)升高的反復(fù)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的潛力。另有研究表明，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用低分子肝素聯(lián)合傳統(tǒng)安胎治療安全有效，可延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，提高治療成功率［17］。此外，黃珊珊等［18］研究顯示，對(duì)高凝狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在阿司匹林、黃體酮及人絨毛膜促性腺激素安胎治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣，其妊娠成功率為92.65%，明顯高于未使用低分子肝素鈣治療患者（68.0%）。低分子肝素在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療中具有積極作用，常與其它保胎治療手段聯(lián)合使用。

1.3.2 阿司匹林 阿司匹林可抑制抗血小板聚集及血栓形成、減少血栓素生成、緩解血管收縮，具有一定的保胎功用，可促進(jìn)臨床妊娠結(jié)局改善。有研究表明，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者使用預(yù)防劑量的肝素鈣和阿司匹林，可增加安全度過妊娠早期3 個(gè)月的機(jī)會(huì)［19］。另有研究表明，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在黃體酮、人絨毛膜促性腺激素、維生素E 及中藥黃芪湯治療的基礎(chǔ)尚上，加用肝素及阿司匹林治療，可提高妊娠成功率［20］。趙駿達(dá)等［21］研究表明，在常規(guī)保胎治療基礎(chǔ)上，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦加用阿司匹林及潑尼松治療，可有效改善妊娠結(jié)局。阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合用藥的效果更佳，但治療過程中需監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)，觀察有無瘀斑、牙齦出血、血小板減少等不良反應(yīng)。

1.4 孕激素治療

孕激素是臨床治療未明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的重要方法之一，常用包括地屈孕酮、黃體酮、人絨毛膜促性腺激素等。

1.4.1 地屈孕酮 地屈孕酮同內(nèi)源性孕激素的結(jié)構(gòu)相似，可與孕激素受體結(jié)合而發(fā)揮保胎作用，且生物利用度高及代謝穩(wěn)定，治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有積極意義。有研究表明，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用地屈孕酮輔助主動(dòng)免疫療法治療后的保胎成功率及流產(chǎn)率分別為97.37%、2.63%，而單純主動(dòng)免疫療法分別為76.32%、23.68%，證實(shí)地屈孕酮在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中有效［22］。Ismail 等［23］研究表明，對(duì)有不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史婦女在懷孕之前的黃體期給予孕酮，可降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。另有研究表明，在黃體功能不全所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，單純應(yīng)用地屈孕酮治療的保胎成功率為62.7%，而應(yīng)用地屈孕酮聯(lián)合中藥滋腎育胎丸治療的保胎成功率為85.3%，表明地屈孕酮單獨(dú)應(yīng)用與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者效果欠佳［24］。在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床治療中，多將地屈孕酮與其他療法聯(lián)合使用。

1.4.2 黃體酮 黃體酮作為天然孕激素，可補(bǔ)充黃體功能，降低妊娠子宮興奮性及調(diào)節(jié)母體、胎兒免疫環(huán)境，是臨床保胎的主要治療手段。有研究表明，對(duì)30 例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者給予黃體酮（20 mg/d）肌肉注射，于孕56 d 行B 超檢查顯示保胎成功（有胎心）的有22 例（73.33%）［25］。另有研究表明，對(duì)原因不明性復(fù)發(fā)流產(chǎn)患者采用固腎安胎丸聯(lián)合黃體酮膠囊治療后的妊娠成功率及活胎分娩率均較單純應(yīng)用黃體酮膠囊治療患者提高［26］。黃體酮在改善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局方面具有積極作用，但需聯(lián)合其他藥物以提高妊娠成功率。

1.4.3 人絨毛膜促性腺激素 人絨毛膜促性腺激素屬于黃體功能刺激劑，可增加孕酮合成以及延長(zhǎng)黃體功能，并可刺激雌激素與孕激素分泌，促進(jìn)內(nèi)膜著床條件改善，對(duì)保護(hù)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育具有積極作用。有研究表明，于黃體中期注射人絨毛膜促性腺激素的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的持續(xù)妊娠機(jī)會(huì)較未接受人絨毛膜促性腺激素支持患者明顯增加，且接受人絨毛膜促性腺激素支持患者的流產(chǎn)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［27］。另有研究表明，在凍融胚胎移植前行阿托西班靜推及人絨毛膜促性腺激素宮腔灌注，可提高胚胎著床率及活產(chǎn)率［28］。在臨床實(shí)際治療中，人絨毛膜促性腺激素常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。

2 中醫(yī)治療

不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在中醫(yī)屬“數(shù)墮胎”、“滑胎”等范疇，其病因病機(jī)復(fù)雜，多由脾腎虧虛所致，亦與氣血兩虛、氣血瘀滯、寒凝等有關(guān)［29］。治療以補(bǔ)腎健脾為主，兼補(bǔ)益氣血、理氣活血化瘀、溫經(jīng)散寒等。

2.1 中醫(yī)藥

2.1.1 補(bǔ)腎健脾法 有研究表明，菟絲子、白術(shù)等中藥具有補(bǔ)腎健脾安胎的功效［30］。楊慧等［31］研究表明，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可給予黃體酮肌內(nèi)注射聯(lián)合補(bǔ)腎健脾法（黨參、菟絲子、白術(shù)、淮山藥、杜仲、黃芪、陳皮）綜合治療。黨參、菟絲子及淮山藥健脾補(bǔ)中益氣，杜仲補(bǔ)益肝腎，白術(shù)健脾安胎，陳皮健脾，黃芪補(bǔ)氣安胎，通過補(bǔ)腎健脾安胎能顯著提高臨床妊娠率及胎兒活產(chǎn)率。楊秀芳等［32］研究表明，對(duì)原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用黃體酮、人絨毛膜促性腺激素保胎聯(lián)合中醫(yī)補(bǔ)腎健脾益氣養(yǎng)血方（熟地、紫河車、枸杞子、山萸肉、覆盆子、淫羊藿、山藥、當(dāng)歸、白芍、香附、紅花）治療后的妊娠成功率高達(dá)89.55%，較單純西藥組68.29%明顯升高。陳晶晶等［33］研究顯示，對(duì)不明原因早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用補(bǔ)腎健脾中藥（桑寄生、白術(shù)、懷山藥、黨參、菟絲子、續(xù)斷、杜仲、制首烏、白芍、黃芩、陳皮、甘草）與西醫(yī)（葉酸片、天然維生素E）結(jié)合治療，其成功妊娠率為62.85%，較單純西藥治療（42.85%）明顯提高。

2.1.2 補(bǔ)腎活血法 有研究表明，益母草、當(dāng)歸等中藥具有補(bǔ)血、活血、止血的功用，能夠改善血液循環(huán)，防止血栓形成，并可止血，避免胎盤剝離的發(fā)生［34］。馮曉玲等［35］研究顯示，治療抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在使用地屈孕酮的基礎(chǔ)上，可加用補(bǔ)腎活血方（丹參、菟絲子、阿膠、續(xù)斷、桑寄生、黃芪）治療。丹參活血調(diào)經(jīng)，可抑制血小板聚集及血栓形成；菟絲子、續(xù)斷及桑寄生則補(bǔ)腎安胎，可增強(qiáng)正常免疫功能，亦可對(duì)過度免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用；阿膠、黃芪補(bǔ)益氣血，以上共奏補(bǔ)腎活血安胎之效，顯著提高了臨床效果及胎兒活產(chǎn)率。楊學(xué)紅研究表明，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女使用西藥（潑尼松、阿司匹林）聯(lián)合補(bǔ)腎養(yǎng)血活血方（雞血藤、當(dāng)歸、地龍、白芍、桂枝、甘草、通草、全蝎、細(xì)辛）治療，可明顯改善患者子宮內(nèi)膜與卵巢的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高臨床療效［36］。向英等［37］研究顯示，對(duì)封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)用中藥補(bǔ)腎活血方（菟絲子、桑寄生、益母草、杜仲、續(xù)斷、當(dāng)歸、生地黃、白芍、白術(shù)、丹參、川芎、柴胡、黃芩、黃芪）加穴位貼敷（菟絲子、桑寄生、女貞子、山茱萸、杜仲研末蜂蜜配制貼敷于雙側(cè)太沖穴、涌泉穴）治療后的妊娠成功率為82.0%，較單純中藥補(bǔ)腎活血方治療（62.0%）增高。另有研究表明，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠患者給予補(bǔ)腎活血方（菟絲子、川續(xù)斷、黨參、丹參、阿膠、桑寄生、黃芪）聯(lián)合地屈孕酮治療，保胎成功率高達(dá)93.33%［38］。

2.2 針灸療法

中醫(yī)針灸療法治療未明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者亦具有一定的應(yīng)用價(jià)值。有研究表明，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)用中醫(yī)針灸治療，選取腎俞、氣海、關(guān)元、三陰交、足三里及大赫穴位進(jìn)行針刺，針灸后可調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞CD4+、CD4+/CD8+數(shù)量及比值，降低異常免疫水平，促使流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低［39］。另袁曉蘭等［40］研究顯示，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用阿司匹林聯(lián)合中醫(yī)腹針（主穴：氣海、關(guān)元、中脘、下脘、中極、子宮穴、地機(jī)；辨證加減：血瘀者另加三陰交、血海，肝腎不足者另加天樞、足三里，肝郁氣滯者另加太沖、氣穴）治療，可提高患者機(jī)體免疫力，改善妊娠狀態(tài)。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為臨床妊娠較為常見的并發(fā)癥之一，其病因復(fù)雜且常存在多種致病因素，臨床可充分利用生殖免疫學(xué)發(fā)展來完善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療。西醫(yī)免疫治療、免疫抑制治療、抗凝治療、孕激素治療及中醫(yī)中藥、針灸均是目前臨床治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要手段。中醫(yī)藥治療有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，在繼承祖國(guó)醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證施治的優(yōu)勢(shì)同時(shí)加以發(fā)揚(yáng)創(chuàng)新。中西醫(yī)聯(lián)合多途徑治療，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，求因治本，個(gè)體化治療，從而提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再妊娠后保胎成功率，促進(jìn)妊娠結(jié)局改善。

作者貢獻(xiàn)度說明：

曲云青：撰寫初稿。馮曉玲：仔細(xì)審閱初稿后提供中肯修訂意見，加以完善，形成修訂稿。韓智宇：查閱文獻(xiàn)資料，提供數(shù)據(jù)，論文格式排版、修訂。