于宗良，孫春全，劉福梅，劉龍濤，謝雁鳴，陳 澍

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；3. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院，北京 100872）

生脈注射液由五味子、麥冬、紅參三味中藥提取制成，主要化學(xué)成分包括五味子醇甲、麥冬皂苷和人參皂苷等［1-3］，由傳統(tǒng)名方生脈散化裁而成。研究表明，生脈類制劑具有養(yǎng)陰益氣，復(fù)脈固脫的作用［4］，廣泛應(yīng)用于心源性休克、心力衰竭等心血管疾病及腫瘤化療中［5-7］。臨床研究及系統(tǒng)評價證實，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用生脈注射液可以顯著提高冠心病心絞痛患者治療的總有效率，并能夠降低血清炎性因子釋放，改善血液流變學(xué)狀態(tài)［8，9］。

然而，當(dāng)前針對生脈注射液治療冠心病心絞痛的有效性研究仍存在樣本量過少、高質(zhì)量隨機對照研究缺乏等問題?；诖罅颗R床研究數(shù)據(jù)的真實世界研究，可以有效驗證隨機對照試驗的研究結(jié)果。因此，本研究采用傾向評分法，通過3 種Logis?tic 回歸分析平衡混雜因素，基于真實世界數(shù)據(jù)探究生脈注射液治療冠心病心絞痛的真實療效。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與標(biāo)準(zhǔn)化

研究數(shù)據(jù)基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的大型HIS 數(shù)據(jù)庫（hospital infor?mation system，HIS），涵蓋全國22 家大型三甲醫(yī)院。研究提取生脈注射液使用者全人群中出院診斷為冠心病病心絞痛的住院患者信息，共包括5 部分：患者基本信息、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、醫(yī)囑記錄及理化指標(biāo)等。提取數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化主要包括：重復(fù)數(shù)據(jù)、無效記錄的剔除，診斷名稱及醫(yī)囑名稱的標(biāo)準(zhǔn)化、用藥名稱的標(biāo)準(zhǔn)化等。西醫(yī)診斷參照ICD-10 編碼，西藥統(tǒng)一采用化學(xué)名，中成藥僅保留原始名稱。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究從數(shù)據(jù)庫中提取生脈注射液使用者全人群數(shù)據(jù)，以主要診斷為冠心病心絞痛，治療結(jié)局為治愈、好轉(zhuǎn)、無效、死亡和其他的患者作為研究對象。本研究剔除冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、治療結(jié)局缺失的患者。

1.3 病例匹配與分組

采用非隨機對照匹配的方法，按照性別相同、年齡±5 歲、入院病情相似的原則，對使用和未使用生脈注射液的冠心病心絞痛患者進行1∶1 匹配。匹配后使用生脈注射液的冠心病心絞痛患者組（A 組）為2 214 例，未使用生脈注射液的冠心病心絞痛患者組（B 組）也為2 214 例。

1.4 混雜因素的界定

采用專家訪談法，結(jié)合HIS 數(shù)據(jù)實際情況進行混雜因素的界定，主要包括性別、年齡、費別、入院病情、合并疾病、病重天數(shù)以及聯(lián)合用藥等。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

以冠心病心絞痛的治療結(jié)果作為本研究的結(jié)局評價指標(biāo)，將“治愈”、“好轉(zhuǎn)”重新編碼為治療有效人群，“其他”、“無效”、“死亡”編碼為治療無效人群，以重新編碼后的治療結(jié)局作為兩組間比較的結(jié)局變量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計軟件采用SAS 9.0 軟件和R 2.15 軟件。對匹配后的2 組冠心病心絞痛人群的基線數(shù)據(jù)進行描述性分析和t檢驗，對結(jié)局變量進行卡方檢驗。為客觀評價生脈注射液治療冠心病心絞痛的療效，平衡兩組間68 個可能的混雜因素分布，分別采用不考慮任何混雜因素的一般Logistic 回歸分析，平衡大部分混雜因素的傾向性評分加權(quán)Logistic 回歸分析，和帶協(xié)變量的傾向性評分加權(quán)Logistic 回歸分析3 種方法，通過構(gòu)建事后隨機對照環(huán)境，消除觀察性數(shù)據(jù)中由于混雜因素分布不均衡造成的偏倚，使得觀察性數(shù)據(jù)達到隨機化數(shù)據(jù)的效果［10，11］。這一方法利用自適應(yīng)算法估計所關(guān)注的處理變量和大量協(xié)變量之間的非線性關(guān)系，當(dāng)模型中協(xié)變量很多、協(xié)變量與處理變量之間線性、非線性或交互效應(yīng)等函數(shù)形式無法確定時，此方法優(yōu)勢較大。分析流程圖見圖1。

圖1 研究數(shù)據(jù)分析流程圖Figure 1 Flow diagram of data analysis

2 結(jié)果

2.1 卡方檢驗

不考慮混雜因素的影響，通過卡方檢驗評價生脈注射液與未使用生脈注射液對冠心病心絞痛的療效是否存在差異，見表1。結(jié)果顯示，生脈注射液組治療結(jié)果有效率為79.1%，對照組有效率54.7%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），說明在未平衡混雜因素影響的情況下，可認為生脈注射液與未使用生脈注射液對冠心病心絞痛的療效有非常顯著的差異。

表1 兩組治療結(jié)果［n=2 214，n（%）］Tab 1 The treatment results of the two groups［n=2 214，n（%）］

2.2 傾向性評分的結(jié)果

臨床上，冠心病心絞痛的治療受多種因素的影響，這些因素均可能成為研究的混雜因素。在生脈注射液治療組與對照組間，混雜因素的分布可能不均衡，因此采用傾向性評分的方法對2 組共有的混雜因素進行平衡，得到2 組中各混雜因素對2 組隨機分配的相對影響程度。相對影響程度值越高，說明該混雜因素對分組的隨機分配影響的貢獻越大。2 組影響因素最大的前10 種因素見表2、圖2，由圖表可見2 組人群中“病情狀態(tài)”的影響程度最大，其次是“病重天數(shù)”、“入院科室名稱”、“心力衰竭”、“職業(yè)”、“費別”、“住院天數(shù)”、“硝酸異山梨酯”、“氯化鉀”和“乙酰水楊酸”。

表2 混雜因素對處理分配的影響程度（前10 位）Table 2 The affecting degree of confounding factors on treatment distribution（Top 10）

圖2 混雜因素對處理分配的影響程度（前10 位）Fig 2 The effect degree of confounding factors on treat?ment distribution（Top 10）

通過K-S 與P 評價傾向性評分加權(quán)前后各混雜因素的平衡效果，見表3。加權(quán)前，許多混雜因素在2 組間有差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；加權(quán)后，大多數(shù)混雜因素在2 組間的差異不顯著，可以認為經(jīng)過加權(quán)，2 組混雜因素的分布差異得到較好的平衡。圖3 展示了傾向評分加權(quán)前和加權(quán)后效應(yīng)量的變化，只有很少變量，加權(quán)后效應(yīng)都有大幅度的降低（藍色線條所示），部分變量效應(yīng)量有所上升（紅色線條所示），紅色實心點代表差異具有統(tǒng)計顯著性。圖4 展示了加權(quán)前后混雜因素的分布狀態(tài)與均勻分布值的比較情況，實心點代表加權(quán)前的混雜因素，大多P值接近于0，說明組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；空心點代表加權(quán)前的混雜因素，大多P值都沿均勻變量的累積分布分散開?？梢哉J為經(jīng)過加權(quán)后，2 組患者混雜因素的分布差異得到了明顯改善。

圖3 傾向評分加權(quán)前后協(xié)變量兩組間效應(yīng)量的變化Fig 3 Variation in effect size between covariate groups be?fore and after propensity score weighting

圖4 傾向性評分加權(quán)前后兩組K?S 檢驗協(xié)變量平衡情況Fig 4 K?S test for covariate balance of the two groups be?fore and after weighting of propensity score

表3 傾向評分加權(quán)前后協(xié)變量平衡情況Tab 3 Covariate balance before and after propensity score weighting

續(xù)表

2.3 logistic 回歸分析

采用3 種Logistic 回歸分析方法，比較2 組冠心病心絞痛患者之間的療效差異。見表4。結(jié)果表明Logistic 回歸、不帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic回歸、帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic 回歸3 種分析方法的回歸系數(shù)均大于0，P值均小于0.05，其中Logistic 回歸、帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic 回歸P值均小于0.001，差異顯著，使用生脈注射液治療冠心病心絞痛效果顯著。

3 討論

3.1 基于真實世界的生脈注射液治療冠心病心絞痛的有效性分析

為了解臨床實際應(yīng)用中聯(lián)合使用生脈注射液對冠心病心絞痛的治療效果，本研究對全國22 家大型三甲醫(yī)院HIS 數(shù)據(jù)進行分析。通過嚴(yán)格的年齡、性別、入院病情控制后進行1∶1 匹配得到2 組各2 214 例患者。不考慮人口學(xué)變量及病情狀態(tài)、合并疾病、用藥等混雜因素的情況下，進行簡單地卡方檢驗，得到兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異。但是由于混雜因素的存在在組間分布不均衡，所得結(jié)果并不能真實反映生脈注射液組與對照組療效的差異，且夸大或縮小治療效果的方向不可預(yù)知。本研究采用3 種Logistic 回歸分析方法探究生脈注射液治療效果，其中一般Logistic 回歸方法沒有考慮任何混雜因素對分析的影響，準(zhǔn)確性較差，其風(fēng)險與卡方檢驗類似，即假定的理想情況與臨床實際不符，分析結(jié)果不能有效代表臨床實際［12，13］。不帶協(xié)變量的傾向性評分加權(quán)Logistic 回歸方法平衡了大部分混雜因素，具有一定準(zhǔn)確性，但結(jié)果分析顯示心力衰竭、呼吸衰竭、慢性腎功能不全等混雜因素經(jīng)傾向性評分加權(quán)后并未被完全平衡，采用帶協(xié)變量的傾向性評分加權(quán)Logistic 回歸方法，將未被平衡的混雜因素納入分析，考慮了可知的混雜因素對研究結(jié)果造成的影響，得出的結(jié)論更加可靠、更接近臨床實際療效［14］。

臨床研究表明，生脈注射液能夠有效改善冠心病心絞痛患者治療的總有效率和血流動力學(xué)指標(biāo)［15，16］，然而生脈注射液治療冠心病心絞痛的研究仍缺乏大樣本多中心隨機對照試驗，證據(jù)質(zhì)量不足?！豆谛牟》€(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》［17］中將生脈注射液列為氣陰兩虛證B 級證據(jù)，強度為有條件推薦，體現(xiàn)了生脈注射液在冠心病心絞痛的有效性。然而中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會編著的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［18］中涉及中成藥推薦依舊較少，未提及生脈注射液的推薦，其原因與中藥注射劑療效研究證據(jù)質(zhì)量不高有關(guān)［19，20］。本研究采用真實世界方法，通過嚴(yán)格匹配形成大樣本的回顧性隊列研究［21，22］，同時采用傾向性評分方法結(jié)合協(xié)變量處理的Logistic 回歸分析構(gòu)建事后隨機對照環(huán)境，消除觀察性數(shù)據(jù)中由于混雜因素分布不均衡造成的偏倚，結(jié)合真實世界大樣本特征，構(gòu)建大型隊列研究，避免樣本量不足造成的偏倚，質(zhì)量等級較高，基本證實了生脈注射液在冠心病心絞痛治療中的作用，生脈注射液的臨床效果和安全性問題在進一步前瞻性研究證實后，有望沖擊穩(wěn)定性冠心病診療指南。

通過對研究數(shù)據(jù)的回顧，可以注意到在進行傾向性評分平衡混雜因素的過程中，對于心律失常、心力衰竭、呼吸衰竭、慢性腎功能不全、惡性腫瘤、呋塞米、氯化鉀、硝苯地平、注射用胰島素及其類似藥物等混雜因素，未得到充分平衡，其原因可能與混雜因素、生脈注射液本身存在的相互關(guān)聯(lián)有關(guān)。在合并疾病方面體現(xiàn)了生脈注射液的多靶點系統(tǒng)治療特點。臨床研究及系統(tǒng)評價證實生脈注射液治療緩慢性心律失常具有良好效果，能夠顯著提升患者的24 h 平均心率、改善冠脈供血，從根本上減輕患者的臨床癥狀［23-25］。另有系統(tǒng)評價認為，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生脈注射液能夠有效改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀，提高左室射血分?jǐn)?shù)和臨床總有效率［26］，其機制與糾正血管緊張素分泌和腦鈉肽含量，改善心肌重構(gòu)有關(guān)［27］。同時有研究指出，生脈注射液能夠顯著改善急性心力衰竭無創(chuàng)正壓通氣患者氧分壓和二氧化碳分壓，防止呼吸衰竭和酸堿平衡紊亂的發(fā)生［28］。同時有研究表明，生脈注射液在缺血性心肌病合并腎功能不全患者治療中同樣能夠發(fā)揮良好的腎臟保護作用，改善患者血肌酐、尿素氮、血清胱抑素等腎功能指標(biāo)［29，30］。此外，研究表明生脈注射液能夠改善腫瘤患者的免疫功能［31］，在肺癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤治療及化療、放療副反應(yīng)的治療同樣可以發(fā)揮重要作用［32-34］。由此可見，生脈注射液在心血管疾病、腎臟疾病和呼吸系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤中可能發(fā)揮重要作用，尤其在多器官衰竭方面，聯(lián)合使用生脈注射液得到臨床較為廣泛的應(yīng)用。在聯(lián)合用藥方面，未得到平衡的主要混雜因素主要集中于高血壓、心力衰竭心血管的臨床用藥，如硝苯地平、呋塞米、氯化鉀等，與合并疾病高度重合，同樣證實了上述結(jié)論，值得注意的是，進行傾向性評分平衡過程中糖尿病作為混雜因素得到了充分的平衡，而注射用胰島素及類似物作為糖尿病核心藥物未得到充分平衡，其可能與使用胰島素的重型糖尿病患者長期血糖控制不佳的心血管損害有關(guān)［35，36］。

3.2 生脈注射液治療冠心病心絞痛的機制研究

生脈注射液由經(jīng)典名方生脈散化裁提取而成，近年來，針對經(jīng)典名方的研究得到研究人員的廣泛關(guān)注。生脈散由人參、麥冬、五味子三味藥物構(gòu)成，方名始見于金代張元素《醫(yī)學(xué)啟源》，經(jīng)歷代醫(yī)家加減化裁形成諸多驗方，臨床應(yīng)用廣泛，“一補一潤一斂”的巧妙組方是臨床加減的基礎(chǔ)，《醫(yī)方集解》中“人有將死脈絕者，服此能復(fù)生之”的記載充分體現(xiàn)了生脈散的急癥應(yīng)用價值，近年來的研究同樣證實，采用生脈類方治療冠心病心絞痛臨床效果顯著［37-39］。

動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展是冠心病心絞痛的病理基礎(chǔ)，現(xiàn)代研究表明，人參皂苷Rg3 能夠調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體信號通路，降低血清炎癥因子水平，抑制主動脈內(nèi)膜的巨噬細胞浸潤，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用［40］，針對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病大鼠模型的研究則認為人參皂苷Rg1能夠提高機體抗氧化酶活性，改善大鼠冠狀動脈病理損傷狀態(tài)［41］。而人參皂苷Rb1 能夠促進白介素-4/白介素-13 的分泌誘導(dǎo)M2 巨噬細胞極化，增加動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性［42］，類似的研究則認為人參皂苷Rb1 通過調(diào)節(jié)腺苷酸激活蛋白激酶通路激活巨噬細胞自噬發(fā)揮動脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)和斑塊穩(wěn)定作用［43］。近年來，麥冬、五味子提取物治療動脈粥樣硬化的研究得到了研究人員的重視，任佳等研究發(fā)現(xiàn)五味子丙素能夠顯著降低高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠血清腫瘤壞死因子-α、白介素-6 等炎癥因子的表達水平，發(fā)揮血管內(nèi)皮的保護作用［44］，針對北五味子的研究則認為北五味子醇提物能夠促進大鼠血脂代謝，調(diào)節(jié)機體氧化應(yīng)激水平并維持內(nèi)皮細胞功能，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用［45］，另有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)聯(lián)合實驗研究證實麥冬、五味子聯(lián)用防治動脈粥樣硬化的分子機制可能與抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷有關(guān)。由此可見，參類中藥、麥冬及五味子提取物多種活性成分均能夠發(fā)揮良好的血管保護作用，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，減少冠心病心絞痛的發(fā)生。

生脈注射液治療冠心病心絞痛臨床療效確切，在氣陰兩虛型心絞痛患者中應(yīng)用廣泛，在臨床及實驗研究方面均得到證實，其機制與調(diào)脂、抗炎、抑制氧化應(yīng)激保護血管內(nèi)皮有關(guān)。同時，針對冠心病心絞痛合并多系統(tǒng)疾病患者，生脈注射液同樣能夠發(fā)揮良好作用效果［46，47］。

3.3 研究的局限性

本研究的數(shù)據(jù)屬于回顧性的非隨機的觀察性數(shù)據(jù)，大量混雜因素的存在是當(dāng)前研究的主要阻礙之一。本研究所采用的傾向評分加權(quán)法，能夠估計關(guān)注變量和大量的協(xié)變量之間的非線性關(guān)系，進而使分析的結(jié)果更加真實。然而，生脈注射液治療冠心病心絞痛的過程影響因素較多，盡管本研究納入68 個可知的變量，仍有可能隱藏有未被觀察的到的混雜，這無疑會降低本研究的結(jié)果的可信性，針對生脈注射液針對冠心病心絞痛的影響尚還需要大樣本前瞻性研究進一步證實。