謝吐秀，呂菁君，張新奇，許 欣，嚴(yán)貴敏，王 靜

心搏驟停、缺血性腦卒中和休克后的腦缺血可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和組織損傷，已成為全球致死和致殘的主要原因。目前治療腦缺血的關(guān)鍵手段是盡快恢復(fù)缺血區(qū)的血供，防止神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的死亡[1]，然而早期腦組織再灌注會(huì)釋放大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)和炎性因子，導(dǎo)致腦水腫和神經(jīng)功能缺陷等[2]。腦缺血/再灌注(ischemia/reperfusion， I/R)損傷的機(jī)制主要包括線粒體功能障礙、鈣超載、興奮性氨基酸的毒性作用、鐵死亡等[3-4]。鐵死亡(Ferroptosis)于2012年由Dixon等[5]首次提出，是由鐵依賴的多不飽和脂肪酸的消耗、膜脂過(guò)氧化物的累積及隨后的膜損傷引起。近年來(lái)的研究表明，鐵死亡參與腦I/R損傷的發(fā)生發(fā)展，抑制鐵死亡具有神經(jīng)保護(hù)和抗氧化等特性，已成為防治相關(guān)疾病的研究熱點(diǎn)。本文主要從鐵死亡概述、鐵死亡與腦I/R損傷和鐵死亡調(diào)控腦I/R損傷的機(jī)制進(jìn)展三方面進(jìn)行綜述，以期為治療腦I/R損傷相關(guān)疾病提供參考。

1 鐵死亡概述

鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式，由谷胱甘肽(glutathione， GSH)耗竭或谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase 4， GPX4)活性降低、異常的鐵代謝(如鐵超載)誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化以及含多不飽和脂肪酸的磷脂(polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids， PUFA-PLs)的累積所致，可被鐵螯合劑、親脂抗氧化劑和一些特定抑制劑逆轉(zhuǎn)[5]。其通常表現(xiàn)為壞死樣的形態(tài)變化[6]，包括胞膜完整性喪失、細(xì)胞質(zhì)腫脹、中度染色質(zhì)凝聚、線粒體凝結(jié)或腫脹，膜密度增加，線粒體嵴減少或消失[5]。既往的研究表明，鐵死亡在形態(tài)學(xué)、生化和遺傳特征方面具有其獨(dú)特性，不同于其他受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，如細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和自噬。然而，近年來(lái)的研究表明，鐵死亡與壞死性凋亡均涉及膜脂成分調(diào)控，兩者間可能存在串?dāng)_。這可能由于混合系激酶區(qū)域樣蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein， MLKL)可通過(guò)消耗多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid， PUFA)來(lái)發(fā)揮抗鐵死亡作用，而?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員 4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4， ACSL4)則通過(guò)抵抗MLKL驅(qū)動(dòng)的增強(qiáng)膜通透性來(lái)發(fā)揮抗壞死性凋亡作用[7]。此外，脂質(zhì)過(guò)氧化可誘導(dǎo)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3轉(zhuǎn)位和自噬體形成，而過(guò)度的自噬和溶酶體活動(dòng)可通過(guò)鐵累積或脂質(zhì)過(guò)氧化促進(jìn)鐵死亡[8]?？梢?jiàn)，鐵死亡與自噬間亦可能存在串?dāng)_。

鐵是細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)所需的關(guān)鍵元素之一，但是鐵超載會(huì)導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化途徑異常激活，且在合成ATP時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量ROS[9]。當(dāng)ROS水平超過(guò)抗氧化系統(tǒng)胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白System Xc-的抵御能力時(shí)，可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞膜上的PUFA發(fā)生過(guò)氧化，產(chǎn)生致命性脂質(zhì)ROS累積，直接或間接破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能?？梢?jiàn)，鐵死亡是一種受GPX4嚴(yán)格調(diào)控的、呈壞死樣的細(xì)胞死亡方式，與GSH代謝、鐵代謝和脂質(zhì)過(guò)氧化密切相關(guān)。

2 鐵死亡與腦I/R損傷

鐵死亡作為一種鐵依賴性的、非凋亡的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，在腫瘤、退行性病變、I/R損傷性疾病[10]等發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在腦I/R損傷過(guò)程中，腦組織中可檢測(cè)到過(guò)量游離鐵累積[11]。鐵超載一方面通過(guò)產(chǎn)生ROS來(lái)引發(fā)氧化損傷和隨后的細(xì)胞死亡；另一方面，通過(guò)催化羥自由基的形成來(lái)觸發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化和隨后的鐵死亡[11]。Guo等[12]的研究亦發(fā)現(xiàn)，腦I/R損傷大鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腦損傷和神經(jīng)功能缺陷，伴有鐵死亡的典型分子特征，包括GSH紊亂、鐵異常累積和脂質(zhì)過(guò)氧化物增加。

2.1GSH的耗竭 System Xc-作為細(xì)胞中重要的抗氧化系統(tǒng)組分，廣泛分布于磷脂雙分子層中，是由兩個(gè)亞基 SLC7A11和 SLC3A2組成的異源二聚體，可調(diào)控GSH的合成。抑制System Xc-活性可通過(guò)抑制胱氨酸的吸收來(lái)影響GSH的合成，導(dǎo)致GPX活性降低，細(xì)胞抗氧化能力下降，脂質(zhì)ROS累積，繼而發(fā)生氧化損傷和鐵死亡。在GPX家族中，GPX4在鐵死亡的發(fā)生中起著舉足輕重的作用。Yuan等[13]的小鼠腦I/R模型發(fā)現(xiàn)，GPX4蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ(NADPH)/氧化型輔酶Ⅱ(NADP+)和GSH/氧化型谷胱甘肽(GSSG)比率均顯著降低，腦組織中游離鐵和ROS累積，線粒體嵴減少和線粒體膜密度增加，細(xì)胞活力降低，細(xì)胞死亡增多。香芹酚可通過(guò)增加GPX4的表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡，繼而保護(hù)沙鼠神經(jīng)元免受I/R損傷[14]。高良姜素作為一種黃酮類化合物，可通過(guò)上調(diào)SLC7A11來(lái)間接增加GPX4的表達(dá)，從而抑制鐵死亡并減輕沙鼠腦I/R損傷[15]。此外，在小鼠大腦中動(dòng)脈栓塞(middle cerebral artery occlusion， MCAO)模型中，F(xiàn)errostatin-1(Fer-1)可通過(guò)阻斷胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)和抑制GSH的消耗來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]?？梢?jiàn)，在腦I/R損傷過(guò)程中，增加細(xì)胞內(nèi)GSH水平和上調(diào)GPX4的表達(dá)均可有效逆轉(zhuǎn)鐵死亡，有望為治療腦I/R損傷相關(guān)疾病提供新思路。

2.2鐵代謝異常 鐵廣泛存在于腦組織中，參與氧運(yùn)輸、DNA生物合成和ATP生成，對(duì)維持神經(jīng)元正常功能和活動(dòng)至關(guān)重要。然而，鐵因具有氧化還原活性，可產(chǎn)生ROS，觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動(dòng)對(duì)細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡至關(guān)重要的信號(hào)通路。關(guān)鍵鐵代謝基因包括鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin， TF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1 (transferrin receptor 1， TfR1，TFRC)、二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1(divalent metal transporter 1， DMT1， SLC11A2)、膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin， Fpn、SLC40A1)和鐵調(diào)素 (hepcidin， HAMP)，其穩(wěn)態(tài)是一個(gè)復(fù)雜的、受高度調(diào)控的過(guò)程[17]。鐵蛋白作為一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，由鐵蛋白輕鏈 (ferritin light chain， FTL)和鐵蛋白重鏈1 (ferritin heavy chain 1， FTH1)組成，可將細(xì)胞內(nèi)的鐵以無(wú)活性的形式濃縮備用。有研究表明，腦缺血患者腦內(nèi)鐵離子水平顯著升高，且如果腦缺血24小時(shí)后的患者血清鐵蛋白水平升高，則提示預(yù)后欠佳[18]。這可能是由于I/R損傷可以直接誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放大量炎性因子，引起神經(jīng)炎癥，而炎性因子的上調(diào)反過(guò)來(lái)又通過(guò)HAMP影響腦鐵穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致大腦中游離鐵的進(jìn)一步累積，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生氧化損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腦I/R損傷過(guò)程中，線粒體鐵蛋白水平呈顯著上調(diào)，敲低線粒體鐵蛋白可通過(guò)促進(jìn)鐵離子濃度升高來(lái)加重鐵死亡，表現(xiàn)為更嚴(yán)重的腦損傷和神經(jīng)功能缺陷；而過(guò)表達(dá)線粒體鐵蛋白可逆轉(zhuǎn)此變化[11]。多項(xiàng)研究表明，鐵螯合劑作用于缺血性腦卒中動(dòng)物模型，可顯著減輕其腦損傷，且在腦卒中患者中亦可發(fā)揮抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用[19]?？梢?jiàn)，線粒體鐵蛋白和鐵螯合劑可通過(guò)抑制鐵累積來(lái)有效抑制腦I/R誘導(dǎo)的鐵死亡和隨后的腦損傷，為腦I/R損傷相關(guān)疾病提供了潛在靶點(diǎn)。

2.3異常脂質(zhì)過(guò)氧化 鐵死亡發(fā)生的重要因素之一是脂質(zhì)過(guò)氧化物的累積，此過(guò)程需要幾種關(guān)鍵酶的激活，如ACSL4、溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶 3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3， LPCAT3) 和花生四烯酸15-脂氧合酶 (arachidonate 15-lipoxygenase， ALOX15)[20]。具體而言，ACSL4可催化PUFA(尤其是花生四烯酸)產(chǎn)生CoA，LPCAT3可調(diào)節(jié)AA-CoA酯化成含氧化花生四烯酸的磷脂酰乙醇胺(oxidized arachidonic acid-containing phosphatidylethanolamine， AA-PE)，而AA-PE在脂氧合酶的催化作用下可被氧化成AA-OOH-PE，可進(jìn)一步發(fā)揮氧化作用。AA-PE是鐵死亡的關(guān)鍵信號(hào)，AA-OOH-PE是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵磷脂。當(dāng)AA-OOH-PE水平超過(guò)還原系統(tǒng)的極限時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)鐵死亡[10]。有研究表明，ACSL4作為啟動(dòng)和執(zhí)行鐵死亡的重要組成部分，其敲低可發(fā)揮抗鐵死亡的保護(hù)作用，且其表達(dá)與誘導(dǎo)鐵死亡的敏感性顯著相關(guān)[21]。近年來(lái)的研究證實(shí)，在腦I/R損傷過(guò)程中，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物顯著增加，伴SLC7A11的顯著激活，而敲低SLC7A11可顯著抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成[15]。此外，ACSL4作為一種新的神經(jīng)元調(diào)節(jié)劑，其敲低可保護(hù)小鼠免受腦缺血的影響，而其過(guò)表達(dá)則可通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)鐵死亡和神經(jīng)炎癥來(lái)加劇缺血性腦損傷[22]。此外，在小鼠MCAO模型中，liprostatin-1(lip-1)亦可通過(guò)阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]?？梢?jiàn)，下調(diào)ACSL4和SLC7A11的表達(dá)可通過(guò)靶向抑制脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)有效抑制鐵死亡的發(fā)生，ACSL4和SLC7A11可能為腦I/R損傷相關(guān)疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

3 鐵死亡調(diào)控腦I/R損傷的機(jī)制

3.1鐵死亡相關(guān)主要信號(hào)通路參與調(diào)控腦I/R損傷

3.1.1 GSH/GPX4通路 GPX4作為機(jī)體的一種重要的抗氧化酶，在氧化應(yīng)激時(shí)主要通過(guò)將GSH轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽，并將細(xì)胞毒性脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為相應(yīng)的醇，來(lái)抑制鐵死亡的發(fā)生；而抑制GPX4活性可導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的累積，繼而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生?？梢?jiàn)，GPX4抑制是誘導(dǎo)鐵死亡的中心節(jié)點(diǎn)。Guan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，沙鼠神經(jīng)元經(jīng)I/R處理后發(fā)生了鐵死亡，伴有SLC7A11和GPX4的表達(dá)均呈顯著下調(diào)；敲低SLC7A11，GPX4的表達(dá)亦顯著下調(diào)，可見(jiàn)，SLC7A11/GPX4通路介導(dǎo)的鐵死亡參與腦I/R損傷的發(fā)生發(fā)展。Yuan等[13]的研究表明，在腦I/R損傷過(guò)程中，山萘酚可部分通過(guò)激活核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor， Nrf2)，啟動(dòng)SLC7A11/GPX4信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)抗氧化能力，抑制神經(jīng)元中脂質(zhì)過(guò)氧化物的累積可顯著逆轉(zhuǎn)糖氧剝奪/復(fù)氧(OGD/R)誘導(dǎo)的鐵死亡。另一項(xiàng)研究亦證實(shí)，通過(guò)抑制SCL7A11/GPX4通路可部分減輕急性腦缺血大鼠的神經(jīng)損傷[23]。最近，Wang等[11]的小鼠MCAO模型發(fā)現(xiàn)，腦I/R損傷過(guò)程中，ACSL4表達(dá)上調(diào)、GSH水平降低，Ptgs2過(guò)表達(dá)和GPX4下調(diào)，鐵依賴性酶12、15-LOX表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、炎性因子水平升高、小膠質(zhì)細(xì)胞激活和血腦屏障被破壞。此外，在腫瘤、心臟I/R損傷和心臟移植等疾病中，谷氨酰胺通路、硫轉(zhuǎn)移通路和甲羥戊酸通路等亦均可通過(guò)調(diào)控GSH/GPX4通路來(lái)介導(dǎo)鐵死亡[24]，但其在腦I/R損傷過(guò)程中的作用需待進(jìn)一步探討。

3.1.2 ATG5-ATG7-NCOA4通路 敲除或敲低成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞中的自噬相關(guān)5(autophagy-related 5， Atg5)和自噬相關(guān)7(autophagy-related 7， Atg7)可降低細(xì)胞內(nèi)亞鐵水平和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[25]。核受體共激活劑4(nuclear receptor coactivator 4， NCOA4)作為一種選擇性貨物受體，其基因抑制可抑制鐵蛋白的降解，進(jìn)而抑制鐵死亡；而NCOA4的過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)鐵蛋白的降解，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生[25]?？梢?jiàn)，ATG5-ATG7-NCOA4通路可通過(guò)降解鐵蛋白來(lái)調(diào)控鐵死亡。Zhang等[26]的研究表明，與永久性腦缺血相反，在腦再灌注階段敲低Atg7或全敲Atg5可通過(guò)抑制自噬來(lái)增強(qiáng)I/R誘導(dǎo)的細(xì)胞色素c的釋放和下游細(xì)胞凋亡的激活，繼而加重腦I/R損傷。近年來(lái)的研究證實(shí)，腦I/R損傷過(guò)程中，鐵死亡與自噬間確實(shí)存在串?dāng)_，ATG5-ATG7-NCOA4通路介導(dǎo)的鐵死亡可能在腦I/R損傷中起著重要作用。

3.1.3 HIF1α/TFR途徑 PIEZO1作為一種新型非選擇性機(jī)械敏感性離子通道，在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)如小腦、下丘腦、延髓、腦橋等中均有表達(dá)。在非炎癥條件下，PIEZO1通道在星形膠質(zhì)細(xì)胞中呈低水平表達(dá)；而在脂多糖的誘導(dǎo)下會(huì)上調(diào)PIEZO1通道的表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，進(jìn)一步激活Ca2+依賴的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制促炎細(xì)胞釋放，繼而抑制神經(jīng)炎癥[27]。有研究表明，在OGD/R和I/R后神經(jīng)元中PIEZO1蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，且通過(guò)Ca2+/鈣蛋白酶信號(hào)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[28]。PIEZO1的異常激活可引起Ca2+超載并抑制原代肝細(xì)胞中HAMP的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵的累積，表明PIEZO1是一種新的鐵代謝調(diào)節(jié)劑[29]。缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF1α)作為鐵死亡的重要介質(zhì)，在腦缺血后神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，可通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor, TFR)對(duì)鐵的攝取增加來(lái)加重鐵累積，繼而誘導(dǎo)鐵死亡[30]。那么，PIEZO1可能通過(guò)HIF1α/TFR途徑來(lái)調(diào)控鐵死亡，且PIEZO1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)腦I/R損傷的調(diào)節(jié)作用可能取決于鐵死亡[15]，但這需待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.1.4 其他可能途徑

3.1.4.1 p62-Keap1-Nrf2通路 Sun等[31]用鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin作用于肝細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)，p62的表達(dá)會(huì)抑制Nrf2的降解，而Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1， Keap)的失活亦增強(qiáng)隨后Nrf2在胞核內(nèi)的累積，隨后核Nrf2與轉(zhuǎn)錄共激活因子相互作用又可激活醌氧化還原酶-1、血紅素加氧酶-1 和FTH1的轉(zhuǎn)錄；而敲低p62、醌氧化還原酶-1、血紅素加氧酶-1和FTH1可促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生?？梢?jiàn)，p62-Keap1-Nrf2通路可通過(guò)調(diào)控鐵蛋白代謝來(lái)介導(dǎo)鐵死亡。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，p62-Keap1-Nrf2通路參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，然而其在臟器I/R損傷中的研究主要聚焦于心臟[32]，其是否在腦I/R損傷過(guò)程中參與調(diào)控鐵死亡需待進(jìn)一步探討。

3.1.4.2 p53-SAT1-ALOX15通路和p53-SLC7A11-ALOX12通路 精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶 1(spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1， SAT1)基因作為p53的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，是多胺分解代謝的限速酶，其表達(dá)激活可誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，并在ROS的誘導(dǎo)下介導(dǎo)鐵死亡；敲除SAT1，花生四烯酸-15-脂加氧酶(arachidonate 15-lipoxygenase, ALOX15)的表達(dá)降低，部分消除了p53介導(dǎo)的鐵死亡[33]。此外，在ROS應(yīng)激下，p53亦可通過(guò)抑制SLC7A11的轉(zhuǎn)錄來(lái)間接激活A(yù)LOX12，繼而觸發(fā)花生四烯酸-12-脂加氧酶(arachidonate 12-lipoxygenase, ALOX12)依賴性鐵死亡[34]。p53-SAT1-ALOX15通路和p53-SLC7A11-ALOX12通路介導(dǎo)的鐵死亡在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，但其在腦I/R損傷中的作用尚不清楚。

3.1.4.3 FSP1-CoQ10-NAD(P)H 通路 CoQ10作為一種親脂性內(nèi)源性醌，能有效清除細(xì)胞內(nèi)累積的自由基。當(dāng)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，CoQ氧化還原酶鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1， FSP1)可被招募至質(zhì)膜，使用NADH作為輔因子促進(jìn)CoQ10的生成來(lái)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，繼而抑制誘導(dǎo)鐵死亡[35]。FSP1-CoQ10-NAD(P)H 通路是最近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)可與GPX4/GSH通路協(xié)同抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡的新機(jī)制[36]。當(dāng)GPX4缺失或者活性降低時(shí)，F(xiàn)SP1-CoQ10-NAD(P)H通路可視為抑制鐵死亡的補(bǔ)充保護(hù)機(jī)制，但其在腦I/R損傷過(guò)程中的互補(bǔ)作用機(jī)制尚不清楚。

3.2非編碼RNA(non-coding RNA， ncRNA) ncRNA如微小RNA(microRNA， miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA， lncRNA)、環(huán)狀RNA(circular RNA， circRNA)等在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)，具有組織和細(xì)胞特異性。ncRNA可在神經(jīng)退行性病變中充當(dāng)基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其激活或抑制可能通過(guò)調(diào)節(jié)GSH的合成和(或)GSH的新陳代謝來(lái)改變大腦中的氧化應(yīng)激狀態(tài)[37]。有研究表明[38]，小鼠腦I/R損傷過(guò)程中，miR-214可通過(guò)與TFR1的3′UTR結(jié)合來(lái)調(diào)控鐵進(jìn)入細(xì)胞，加重脂質(zhì)過(guò)氧化物和鐵在腦組織中累積，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生；敲低lncRNA PVT1或過(guò)表達(dá)miR-214可顯著下調(diào)p53的表達(dá)，而過(guò)表達(dá)lncRNA PVT1或抑制miR-214的表達(dá)可顯著抵消Fer-1對(duì)鐵死亡的影響。另一項(xiàng)研究表明，神經(jīng)元經(jīng)OGD/R 處理后，Yin-Yang 1(YY1)的表達(dá)下調(diào)，YY1可通過(guò)與生長(zhǎng)抑制特異性基因5(growth arrest-specific transcript 5, GAS5)啟動(dòng)子結(jié)合來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)GAS5表達(dá)，與此同時(shí)，YY1和GAS5亦可與磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6二磷酸酶3(phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase 3,PFKFB3)啟動(dòng)子的同一區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)PFKFB3表達(dá)和神經(jīng)元糖酵解，繼而加劇OGD/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡；而上調(diào)YY1或抑制GAS5表達(dá)可逆轉(zhuǎn)I/R誘導(dǎo)的腦損傷并改善神經(jīng)功能[39]。lncRNA X inactivate specific transcript (XIST)通過(guò)調(diào)控miR-27a-3p/FOXO3軸來(lái)加重腦I/R 損傷；而沉默F(xiàn)OXO3可通過(guò)抑制N2a細(xì)胞凋亡和ROS的產(chǎn)生來(lái)減輕腦損傷[40]。在腦I/R損傷過(guò)程中，lncRNA ZFAS1的表達(dá)顯著下調(diào)，而ZFAS1的上調(diào)或 miR-582-3p的下調(diào)都可以抑制炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，并提高經(jīng)OGD/R處理的PC12 細(xì)胞中的NO水平[41]?？梢?jiàn)，在腦I/R損傷過(guò)程中，lncRNA PVT1介導(dǎo)的鐵死亡在其發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，GAS5、XIST和ZFAS1等ncRNA亦可能參與調(diào)控鐵死亡。

鐵死亡作為一種由鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化物和ROS過(guò)度累積引起的新型程序性細(xì)胞死亡模式，在腦I/R損傷過(guò)程中至關(guān)重要，可嚴(yán)重影響腦I/R損傷相關(guān)疾病的預(yù)后。理論上鐵死亡可以被鐵螯合劑(如DFO和DPF)、親脂性抗氧化劑(如 Fer-1和維生素 E)和GSH生物合成促進(jìn)劑(如NAC)所抑制[24]。此外，ROS抑制劑(如Fer-1、Lip-1、維生素E、維生素C和胡蘿卜素)，以及GPX4及其促進(jìn)劑(如多巴胺和硒)可有效抑制鐵死亡[42]，需待進(jìn)一步研究證實(shí)。本綜述重點(diǎn)闡述了國(guó)內(nèi)外鐵死亡概述、鐵死亡與腦I/R損傷和鐵死亡調(diào)控腦I/R損傷的機(jī)制進(jìn)展，以期為闡明鐵死亡在腦I/R損傷中的具體調(diào)控機(jī)制、開(kāi)發(fā)新的有效的治療策略提供新的方向。