杜欣欣，于湘友

膿毒癥及膿毒性休克是臨床常見的危重癥，是導(dǎo)致全球重癥患者死亡的主要原因之一。根據(jù)華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)與評(píng)估研究所對(duì)1990～2017年全球、地區(qū)和國家膿毒癥的發(fā)病率和病死率的統(tǒng)計(jì)分析，2017年全球共有4890萬新發(fā)膿毒癥患者,其中1100萬例因膿毒癥死亡，占全球死亡人數(shù)的19.7%[1]。我國重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)膿毒癥流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥影響了中國大陸五分之一的ICU患者，90天病死率為35.5%[2]。

一直以來，膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，也是醫(yī)生在臨床工作中面臨的巨大挑戰(zhàn)[3]。拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(surviving sepsis campaign, SSC)指南的發(fā)布在統(tǒng)一膿毒癥認(rèn)知及規(guī)范診療等方面發(fā)揮重要作用，近期SSC 2021年膿毒癥與膿毒性休克管理國際指南[4]已發(fā)表，就膿毒癥篩查與早期治療、抗感染、血流動(dòng)力學(xué)管理、機(jī)械通氣、輔助治療、遠(yuǎn)期結(jié)局和治療等方面提出推薦意見。本文結(jié)合該指南，就近兩年膿毒癥領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究進(jìn)行回顧與分析，以期為臨床實(shí)踐及后續(xù)科研工作提供參考。

1 膿毒癥和膿毒性休克的早期篩查

早期篩查和診斷是早期治療的前提，也是膿毒癥和膿毒性休克管理的重要環(huán)節(jié)。Sepsis 3.0提出，使用快速器官衰竭評(píng)分(quick SOFA， qSOFA)即神志改變、收縮壓≤100 mm Hg、呼吸頻率≥22次/分，對(duì)ICU外的可疑患者進(jìn)行篩查，當(dāng)qSOFA≥2時(shí)應(yīng)盡快收住ICU進(jìn)行進(jìn)一步的觀察和治療[5]。有學(xué)者對(duì)此表示質(zhì)疑，認(rèn)為qSOFA可能存在特異性不足而敏感性過高從而引起過度診斷膿毒癥的問題，而其下游危害更是抗菌藥物的誤用與濫用[6]。在一項(xiàng)跨越兩個(gè)州、28家醫(yī)院，納入773 477例住院患者的回顧性隊(duì)列研究中，評(píng)估了五種早期預(yù)警評(píng)分識(shí)別具有死亡或轉(zhuǎn)入ICU風(fēng)險(xiǎn)危重患者的效能，按曲線下面積大小排序分別為英國國家早期預(yù)警評(píng)分(NEWS)、改良早期預(yù)警評(píng)分(MEWS)、qSOFA、SIRS和BTF[7]。2021膿毒癥指南指出，與SIRS、NEWS或MEWS等評(píng)分相比，不推薦單獨(dú)使用qSOFA作為膿毒癥或膿毒性休克患者的篩查工具。筆者以為，目前尚無完美的篩查工具，臨床醫(yī)生需了解每種方法的局限性，必要時(shí)幾種工具聯(lián)用，結(jié)合個(gè)體的實(shí)際情況做出最佳判斷。

2 膿毒癥1 h集束化策略(Bundle)

2018年4月發(fā)布的膿毒癥指南將3 h和6 h Bundle調(diào)整為1 h Bundle，即在診斷膿毒癥1 h內(nèi)測(cè)乳酸、留血培養(yǎng)、使用廣譜抗菌藥物、輸注30 mL/kg晶體液和使用縮血管藥物等[8]。然而，1 h Bundle因證據(jù)級(jí)別低而飽受爭(zhēng)議，2021年2月美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)建議將無休克的膿毒癥患者從Bundle移除，將零點(diǎn)定義為出現(xiàn)膿毒性休克的時(shí)間。此外，零點(diǎn)至使用廣譜抗菌藥物的時(shí)間間隔應(yīng)在1 h之內(nèi)或更少[9]。2021膿毒癥指南未對(duì)1 h Bundle進(jìn)行過多調(diào)整，仍然強(qiáng)調(diào)對(duì)膿毒性休克或強(qiáng)烈懷疑膿毒癥的患者在1 h之內(nèi)應(yīng)用廣譜抗菌藥物。對(duì)于液體復(fù)蘇，則建議在前3 h內(nèi)至少輸注30 mL/kg晶體液，并使用動(dòng)態(tài)指標(biāo)進(jìn)行反復(fù)評(píng)估、指導(dǎo)液體復(fù)蘇。

3 降鈣素原(PCT)與抗生素應(yīng)用

PCT指導(dǎo)的抗生素降階梯治療可減少下呼吸道感染和膿毒癥患者的抗生素暴露時(shí)間[10]。近期Kyriazopoulou等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)的抗生素降階梯方案不僅能減少抗生素的使用，同時(shí)還能減少膿毒癥患者耐藥菌感染的發(fā)生率，降低院內(nèi)病死率和28天病死率。從這方面講，PCT指導(dǎo)的抗生素降階梯方案具有長(zhǎng)期效益，可能對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響。2021膿毒癥指南建議，使用PCT聯(lián)合臨床評(píng)估來決定何時(shí)停用抗生素，而不是僅通過臨床評(píng)估。同時(shí)，早期、適當(dāng)和及時(shí)的抗感染治療對(duì)于膿毒癥和膿毒性休克的重要性不言而喻，目前人們?cè)谠噲D尋找能為抗生素的使用提供決策支持的生物標(biāo)志物，以指導(dǎo)何時(shí)開始抗感染治療[12]。然而，2021膿毒癥指南指出，與單獨(dú)使用臨床評(píng)估相比，不建議使用PCT聯(lián)合臨床評(píng)估來決定何時(shí)開始使用抗生素。筆者認(rèn)為，鑒于膿毒癥的異質(zhì)性和復(fù)雜性，能足夠準(zhǔn)確地將膿毒癥和其他非感染性疾病區(qū)分開來的生物標(biāo)志物尚不存在，因此不應(yīng)將PCT與臨床評(píng)估結(jié)合決定開始使用抗生素的時(shí)機(jī)。

4 外周灌注導(dǎo)向的復(fù)蘇策略

當(dāng)前，液體復(fù)蘇早已不局限于以壓力為目標(biāo)，而是進(jìn)入了器官化時(shí)代，大循環(huán)與微循環(huán)之間的偶聯(lián)也越來越受關(guān)注，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間(CRT)、皮膚花斑、皮膚溫度梯度等評(píng)估外周灌注的指標(biāo)在休克的復(fù)蘇中發(fā)揮越來越重要的作用。Hernández等[13]比較了以CRT和以乳酸為導(dǎo)向的液體復(fù)蘇，發(fā)現(xiàn)與以乳酸為導(dǎo)向的復(fù)蘇策略相比，以CRT正?；癁槟繕?biāo)的復(fù)蘇策略無創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行，并且能減輕器官功能障礙。貝葉斯分析表明，與乳酸靶向復(fù)蘇相比，CRT靶向的復(fù)蘇策略在28天和90天病死率都較低[14]。2021膿毒癥指南建議，乳酸水平升高的情況下，以降低乳酸水平為目標(biāo)導(dǎo)向?qū)嵤┮后w復(fù)蘇，以CRT來指導(dǎo)復(fù)蘇作為其他灌注指標(biāo)的補(bǔ)充。

5 腎臟替代治療(RRT)

對(duì)于成人膿毒癥/膿毒癥休克發(fā)生急性腎損傷(AKI)需要進(jìn)行RRT的患者，2021膿毒癥指南建議使用連續(xù)性或間歇性RRT，而對(duì)于僅因肌酐增加或少尿且沒有其他透析絕對(duì)適應(yīng)證(尿毒癥并發(fā)癥、嚴(yán)重酸中毒、難治性液體超負(fù)荷或高血鉀) 的膿毒癥AKI患者不建議使用RRT。RRT的啟動(dòng)時(shí)機(jī)一直存在爭(zhēng)議，對(duì)于那些腎臟功能可能短期內(nèi)恢復(fù)的患者，RRT增加了治療的復(fù)雜程度，甚至增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2020年發(fā)表于《NEJM》的STARRT-AKI研究納入15個(gè)國家的168家醫(yī)院3019例患者，隨機(jī)分為早期RRT組(滿足KDIGO標(biāo)準(zhǔn)AKI 2期12 h內(nèi)開始RRT)或標(biāo)準(zhǔn)策略組(不鼓勵(lì)進(jìn)行RRT，除非出現(xiàn)傳統(tǒng)的RRT適應(yīng)證或AKI持續(xù)>72 h)，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)策略相比，早期RRT策略并不降低90天死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。近期Gaudry等[16]比較了兩種延遲RRT策略對(duì)嚴(yán)重AKI患者的影響，將符合KDIGO 3期標(biāo)準(zhǔn)、少尿超過72 h或血尿素氮>112 mg/dL的AKI患者隨機(jī)分為延遲策略組(隨機(jī)分組后立即開始RRT)和更遲策略組(直到出現(xiàn)明顯并發(fā)癥如高鉀血癥、代謝性酸中毒或肺水腫或血尿素氮達(dá)到140 mg/dL才開始RRT)，結(jié)果顯示，與延遲組相比，更遲啟動(dòng)RRT并未對(duì)患者帶來額外益處，且更遲組患者60天死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。由于各研究間對(duì)早和晚的定義不同以及患者之間的異質(zhì)性，RRT的啟動(dòng)時(shí)機(jī)問題一直難以統(tǒng)一。筆者認(rèn)為，延遲RRT可能會(huì)減少RRT的使用從而減少RRT相關(guān)并發(fā)癥，節(jié)省醫(yī)療資源，而延遲太久并不能轉(zhuǎn)化為臨床獲益，在臨床工作中醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況，動(dòng)態(tài)觀察其對(duì)干預(yù)措施的反應(yīng)，從而做出最佳選擇。

6 雞尾酒療法

2016年Marik等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性前后對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)早期靜脈注射維生素C、氫化可的松和硫胺素(即雞尾酒療法)可有效預(yù)防器官功能障礙進(jìn)展，降低病死率，自此雞尾酒療法引起廣泛關(guān)注。然而，由于三種成分的作用機(jī)制、相互作用關(guān)系及使用時(shí)機(jī)和方法等均不明確，雞尾酒療法也一直倍受爭(zhēng)議。在2021膿毒癥指南中，對(duì)于去甲腎上腺素或腎上腺素劑量≥0.25 μg/(kg·min)至少4 h以維持目標(biāo)血壓的膿毒性休克患者，建議使用氫化可的松200 mg/d，然而不建議使用維生素C?；仡?020年關(guān)于雞尾酒療法的大型研究如VITAMINS研究[18]、ORANGES研究[19]、HYVCTTSSS研究[20]、ACTS研究[21]、HAT研究[22]，大部分為陰性結(jié)果。筆者通過檢索發(fā)現(xiàn)仍有大量維生素C、氫化可的松和硫胺素相關(guān)的研究正在進(jìn)行，是單藥發(fā)揮作用還是三者協(xié)同發(fā)揮作用、不同的藥物組合、不同病情嚴(yán)重程度、疾病的不同階段甚至不同亞型的膿毒癥患者使用效果是否不同，結(jié)果仍然值得期待。

7 左西孟旦

左西孟旦作為鈣離子增敏性正性肌力藥，發(fā)揮作用不依賴于兒茶酚胺系統(tǒng)，可在不增加心肌氧耗的情況下增強(qiáng)心肌收縮力，還能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和全身血管，改善灌注，多用于難治性心衰、心外術(shù)后低心排、膿毒性休克等患者，臨床上也用于多巴酚丁胺難以糾正的膿毒性心肌病患者。自2016年Gordon等[23]發(fā)表研究指出左西孟旦不能減輕膿毒癥患者器官功能障礙、降低病死率，且增加機(jī)械通氣時(shí)間及心律失常發(fā)生率后，左西孟旦用于膿毒癥/膿毒性休克或膿毒性心肌病的大型RCT不多。國內(nèi)學(xué)者開展了許多左西孟旦用于治療膿毒性休克或膿毒性心肌病的研究，但均為單中心研究，且樣本量較小。2021膿毒癥指南建議，對(duì)于成人膿毒性休克伴心功能不全的患者，在容量和動(dòng)脈血壓足夠的情況下灌注仍持續(xù)不足，不推薦使用左西孟旦(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。左西孟旦用于膿毒性休克或膿毒性心肌病患者仍缺乏證據(jù)，未來還需開展研究進(jìn)一步深入探討。

8 遠(yuǎn)期預(yù)后

除了具有高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)，膿毒癥長(zhǎng)期預(yù)后欠佳，幸存者可能會(huì)出現(xiàn)健康狀況受損、生活質(zhì)量下降及無法回到原工作崗位等情況，給患者、家庭及社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)[24]。2021膿毒癥指南針對(duì)膿毒癥患者的出院后隨訪及遠(yuǎn)期治療提出較多建議。對(duì)膿毒癥/膿毒性休克患者，建議與患者及家屬討論遠(yuǎn)期治療目標(biāo)與預(yù)后，盡早制定治療目標(biāo)，并建議在出院后進(jìn)行軀體、認(rèn)知及情緒問題的評(píng)估與隨訪。對(duì)此，筆者首先想到了成立ICU后門診的必要性[25]。此外，筆者認(rèn)為，改善膿毒癥/膿毒性休克患者長(zhǎng)期預(yù)后的有效方法之一是提高治療水平，并盡最大的可能減少治療過程中的并發(fā)癥。

2021年SSC膿毒癥指南發(fā)布后引起強(qiáng)烈反響，一方面說明膿毒癥/膿毒性休克因其高發(fā)病率、高致死率及致殘率，一直以來受到廣泛關(guān)注；另一方面，新指南給出的許多推薦意見仍存在爭(zhēng)議。指南的推薦意見多以高質(zhì)量的RCT或meta分析作為依據(jù)，然而縱觀重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大型RCT多以病死率作為主要結(jié)局指標(biāo)。重癥患者異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后與患者個(gè)體情況、疾病表型、對(duì)治療的反應(yīng)性及許多綜合治療措施有關(guān)，單一的干預(yù)很難降低患者的病死率，這就導(dǎo)致重癥醫(yī)學(xué)許多臨床上看似有效的治療方法在RCT中得出陰性結(jié)論。因此，明確患者的臨床表型或亞型，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療的精準(zhǔn)化和個(gè)體化可能是未來趨勢(shì)。此外，在今后的臨床研究中，不應(yīng)繼續(xù)秉持“唯病死率”論，可考慮使用器官功能障礙評(píng)分、并發(fā)癥發(fā)生率等作為結(jié)局指標(biāo)。最后，雖然指南可提高醫(yī)療質(zhì)量，但臨床過程中還是應(yīng)該具體問題具體分析，結(jié)合患者的病理生理和病情變化特點(diǎn)做出最佳抉擇。