孫俊建，謝衡輝

1 北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 北京 100026

2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 北京 100020

小卵泡排卵是在臨床上隨著超聲技術(shù)的發(fā)展才發(fā)現(xiàn)的。小卵泡排卵（Small follicle ovulation，SFO）即超聲檢測(cè)最大優(yōu)勢(shì)卵泡平均徑線＜18mm便發(fā)生排卵的現(xiàn)象[1]。有研究表明[2-3]，小卵泡排卵性不孕在不孕癥中占17%，在不明原因不孕中占65%。西醫(yī)對(duì)于小卵泡排卵不孕癥的治療，主要采用促排卵治療，促排卵藥物的副作用可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜薄，即使能促排優(yōu)質(zhì)卵子，最終著床率并不高，甚至有些出現(xiàn)生化妊娠或者早期流產(chǎn)。有研究表明[4]，長(zhǎng)期西藥治療排卵障礙性疾病，會(huì)發(fā)生明顯不良反應(yīng)。中醫(yī)療法，包括中藥或者針灸治療卵泡發(fā)育異常性疾病有很大的優(yōu)勢(shì)[5]。本課題經(jīng)北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)決議通過，課題旨在探索針刺療法改善卵泡發(fā)育、臨床證候及子宮內(nèi)膜容受性的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)介紹如下。

資料與方法

1 一般資料

病例來自2020年9月—2021年10月于北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科就診的病人。將100例患者隨機(jī)分為針刺治療組和西藥對(duì)照組，每組50例。如表1所示，治療組與對(duì)照組一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。如表2所示，兩組患者月經(jīng)第2～4天檢測(cè)的基礎(chǔ)性激素水平比較，P＞0.05，說明2組入組前卵巢儲(chǔ)備功能相當(dāng)，2者均衡性一致，具有可比性。

表1 2組患者一般情況比較（±s）

表1 2組患者一般情況比較（±s）

組別 例數(shù) 平均年齡/歲 月經(jīng)周期/d不孕年限/年BMI/kg·m-2治療組 50 28.2±3.95 29.4±2.45 3.4±0.50 20.7±1.44對(duì)照組 50 29.0±2.65 27.8±2.85 3.2±0.74 21.5±0.93_

表2 2組基礎(chǔ)性激素比較（±s）

表2 2組基礎(chǔ)性激素比較（±s）

組別 FSH/mIU·mL-1 LH/mIU·mL-1 E2/pg·mL-1針刺組 6.83±1.04 5.37±1.84 28.92±7.04對(duì)照組 6.32±1.69 5.99±1.30 27.96±7.65

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 小卵泡排卵診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]超聲連續(xù)監(jiān)測(cè)卵泡大小，直至發(fā)現(xiàn)最大卵泡直徑＜18mm即發(fā)生排卵現(xiàn)象，而且這種現(xiàn)象出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上月經(jīng)周期即可診斷小卵泡排卵。

2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)1994年國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)婦科·病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》以及2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中腎氣虛的證候分類。

3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合小卵泡排卵不孕癥診斷；②年齡20～35歲；③辨證為腎氣虛證，符合其證候分類。

3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 卵巢早衰；子宮宮腔各種病變；子宮器質(zhì)性病變；卵巢器質(zhì)性病變；肝腎功能異常；精神障礙；嚴(yán)重心腦血管或血液系統(tǒng)疾??；腎上腺或甲功異常等內(nèi)分泌疾??；近3個(gè)月內(nèi)曾實(shí)施過針灸治療。

4 方法

4.1 針刺治療組 針刺方法：取穴：關(guān)元、足三里（雙側(cè)）、氣海、太溪（雙側(cè)）、卵巢（雙側(cè)）。所有的針刺治療均由專人操作，關(guān)元、足三里、氣海及太溪穴均用針刺補(bǔ)法，卵泡期監(jiān)測(cè)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)針刺該四穴。卵巢穴用平補(bǔ)平瀉法，待卵泡期卵泡發(fā)育至優(yōu)勢(shì)卵泡后準(zhǔn)備誘發(fā)排卵時(shí)增加針刺卵巢穴。所有穴位均要求得氣。針刺治療每周3次。若第一、二月經(jīng)周期接受針刺治療后有優(yōu)勢(shì)卵泡排卵，且成功受孕，則結(jié)束針刺治療。若未受孕，則針刺治療3個(gè)月經(jīng)周期。

4.2 西藥對(duì)照組 給予臨床促排卵藥克羅米芬50mg/d口服（月經(jīng)第5～10天）。若第一、二月經(jīng)周期用藥后有優(yōu)勢(shì)卵泡排卵，且成功受孕，則結(jié)束治療。若未受孕，則克羅米芬治療3個(gè)月經(jīng)周期。

5 觀察指標(biāo)

主要療效指標(biāo)：

5.1 最大卵泡直徑：月經(jīng)期結(jié)束后（月經(jīng)第8～10天）即開始連續(xù)B超監(jiān)測(cè)卵泡大小，直至排卵。

次要療效指標(biāo)：

5.2 腎氣虛證癥狀改善情況：見表3。

表3 腎氣虛證證候積分標(biāo)準(zhǔn)

5.3 子宮內(nèi)膜情況 B超監(jiān)測(cè)至最大優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)記錄子宮內(nèi)膜分型、厚度、回聲是否均勻及血流，子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]。見表4。

表4 子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

5.4 臨床妊娠率 停經(jīng)50天左右行經(jīng)腹部子宮超聲檢查，觀察孕囊位于宮內(nèi)，有胎芽和（或）胎心存在，則診斷為臨床妊娠。

6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若為正態(tài)分布，則采用t檢驗(yàn)。若計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)為非正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為兩組有顯著性差異。

結(jié) 果

1 卵泡發(fā)育情況

如表5所示，入組時(shí)登記治療組和對(duì)照組患者月經(jīng)周期最大卵泡直徑，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P＞0.05，具有可比性。采用t檢驗(yàn)，比較2組患者治療后最大卵泡直徑，P=0.0006＜0.05，提示2組患者治療后最大卵泡直徑有顯著性差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如表5所示，治療組治療后最大卵泡直徑＞對(duì)照組。

表5 療前療后最大卵泡直徑（±s）

表5 療前療后最大卵泡直徑（±s）

組別 例數(shù) 治療前最大卵泡直徑/cm治療后最大卵泡直徑/cm針刺治療組 50 1.44±0.20 1.91±0.15西藥對(duì)照組 50 1.47±0.16 1.75±0.14

2 2組患者腎氣虛證候改善情況

2組患者治療前后腎氣虛證候積分改善情況如表6所示，比較2組患者治療前腎氣虛證候積分情況，P＞0.05，表明治療前兩組患者腎氣虛證候積分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組治療后積分比較P=0.000＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如表6所示，針刺治療組治療后證候積分明顯低于西藥對(duì)照組。

表6 療前療后腎氣虛證候積分比較（±s）

表6 療前療后腎氣虛證候積分比較（±s）

組別 例數(shù) 療前積分 療后積分針刺治療組 50 9.66±2.12 3.17±1.52西藥對(duì)照組 50 9.45±2.77 7.62±2.87

3 2組患者子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分比較

治療前登記患者子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分，對(duì)針刺治療組與西藥對(duì)照組評(píng)分進(jìn)行比較，P＞0.05，說明兩組治療前評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)t檢驗(yàn)，對(duì)治療后2組子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分進(jìn)行比較，P=0.002＜0.05，有顯著性差異，如表7所示，療后治療組評(píng)分明顯高于對(duì)照組。

表7 療前療后子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分比較（±s）

表7 療前療后子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分比較（±s）

組別 例數(shù) 療前評(píng)分 療后評(píng)分針刺治療組 50 7.01±2.50 10.88±2.74西藥對(duì)照組 50 6.76±3.01 7.83±2.55

4 2組臨床妊娠率比較

兩組臨床妊娠率比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P=0.056＞0.05，如表8所示，針刺治療組臨床妊娠率高于西藥對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表8 臨床妊娠率比較

討 論

本課題旨在研究針刺對(duì)小卵泡排卵不孕癥的療效。本研究發(fā)現(xiàn)針刺治療組治療后最大卵泡直徑明顯大于西藥對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明針刺關(guān)元、足三里、氣海、太溪、卵巢這五穴能明顯改善卵泡發(fā)育。腎主生殖”，腎氣虛型小卵泡排卵的病機(jī)為腎氣虧虛，天癸不得通達(dá)于沖任經(jīng)脈。本課題中針刺治療以“補(bǔ)腎益氣”立法，關(guān)元、氣海及足三里為補(bǔ)氣要穴，前兩者補(bǔ)“先天之氣”，后者補(bǔ)“后天之氣”，針刺太溪穴用補(bǔ)法可滋養(yǎng)腎陰，四個(gè)穴位用針刺補(bǔ)法，在經(jīng)后期施針，氣足陰長(zhǎng)，天癸充盈，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育；卵巢穴具有滋陰活血的作用，補(bǔ)中有瀉，陰陽(yáng)調(diào)和，針刺采用平補(bǔ)平瀉法，待卵泡發(fā)育至優(yōu)勢(shì)卵泡后增加針刺卵巢穴可促進(jìn)排卵。

目前小卵泡排卵的發(fā)病機(jī)制尚不明確。除了卵巢自身分泌的雌激素、孕激素等參與調(diào)控卵泡發(fā)育，垂體分泌的卵泡刺激素（FSH）和促黃體生成素（LH）這兩種激素也會(huì)調(diào)控卵泡發(fā)育、成熟及排出過程。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，LH含量迅速增多，可誘導(dǎo)排卵DNA的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)生排卵現(xiàn)象。當(dāng)然竇卵泡正常發(fā)育至優(yōu)勢(shì)卵泡、成熟、排出這一系列過程都需要LH、FSH比例在正常范圍[10]。除了垂體、卵巢分泌的各種激素，參與卵泡生長(zhǎng)發(fā)育排出的多種細(xì)胞因子也起到很重要的作用。有學(xué)者進(jìn)行體外細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[11]，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。中醫(yī)學(xué)對(duì)“小卵泡排卵”這一現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制研究較西醫(yī)學(xué)更加宏觀，周群[12]等通過查閱中醫(yī)文獻(xiàn)古籍，從“絡(luò)病學(xué)說”論治，認(rèn)為小卵泡排卵不孕癥病位在胞絡(luò)，腎虛為本，病性虛實(shí)夾雜，治療通補(bǔ)兼施。中醫(yī)學(xué)注重整體觀，有研究認(rèn)為，長(zhǎng)期不孕的婦女情志不舒，進(jìn)而引起一些生理內(nèi)分泌的變化，從而影響下丘腦-垂體-卵巢軸，影響卵泡發(fā)育及排卵，病情遷延反復(fù)，所以配合中醫(yī)療法整體辨證治療效果更佳[13-14]。

成功受孕除了具備優(yōu)質(zhì)胚胎還需要具備良好的子宮內(nèi)膜條件。即使在體外受精-胚胎移植過程中植入優(yōu)質(zhì)胚胎，著床率也僅有20%～30%[15-16]。有報(bào)道[17]顯示，子宮內(nèi)膜回聲類型和胚胎著床率相關(guān)，子宮內(nèi)膜回聲紊亂者胚胎著床率低。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，對(duì)不明原因不孕患者行宮腔鏡檢查，這類患者A型子宮內(nèi)膜比例明顯低于正常生育女性。中醫(yī)干預(yù)尤其針灸技術(shù)可改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，更利于受孕[19-20]。子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分來評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜環(huán)境是目前比較快捷方便且易于被患者接受的方法，評(píng)分越高代表子宮內(nèi)膜容受性越好[21]。本課題數(shù)據(jù)表明，針刺治療組在提高子宮內(nèi)膜容受性方面明顯優(yōu)于西藥組，“沖為血海，任主胞胎”這可能與針刺任脈穴可改善子宮內(nèi)膜血流及形態(tài)有關(guān)。兩組臨床妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量小或男方不孕因素影響有關(guān)。

綜上所述，針刺治療可明顯改善卵泡發(fā)育，改善患者腎氣虛癥狀。針刺促進(jìn)卵泡發(fā)育的作用優(yōu)于克羅米芬，此外針刺治療可提高子宮內(nèi)膜容受性，針刺技術(shù)可在臨床中應(yīng)用。針刺治療小卵泡排卵不孕癥的作用機(jī)制研究還需要進(jìn)一步的多中心、大樣本的隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)。