李宏宇， 吳艷艷， 白朝輝， 王 樂， 羅 麗， 祁興順， 郭曉鐘

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

近年來，隨著放射技術(shù)的發(fā)展，放射治療已成為惡性腫瘤根治性治療和姑息性治療的重要組成部分，尤其是在盆腔、腹腔及腹膜后腫瘤中起著至關(guān)重要的治療作用，但輻射對腫瘤周圍健康組織的損傷是放射治療的主要并發(fā)癥之一。腹部放射治療會誘發(fā)腸黏膜的炎癥反應，進而對腸壁造成急性或慢性損傷[1]。盡管越來越多的癌癥患者接受放射治療后生存時間延長，但放射性腸炎的發(fā)生率也越來越高[2]，嚴重影響了癌癥患者的生活質(zhì)量。放射性腸炎是由于腸道長期暴露于大劑量輻射環(huán)境后誘發(fā)的腸黏膜炎癥反應，可累及腸道任何節(jié)段[3]。臨床上根據(jù)起病的快慢和病程的長短，可分為急性和慢性放射性腸炎[2]。急性放射性腸炎可發(fā)生在放射治療后的數(shù)小時至數(shù)月之間，常發(fā)生在放射治療后的第2周，多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便血和里急后重等，但這些癥狀通常是自限性的。慢性放射性腸炎多于放射治療后2個月出現(xiàn)，也可發(fā)生在放射治療后的數(shù)年，主要表現(xiàn)為慢性腹痛、腹瀉、便血、吸收不良和持續(xù)體質(zhì)量下降、腸梗阻及瘺管形成等。

放射性腸炎主要與放射劑量、放射方式、放射面積有關(guān)。Simpson等[4]研究發(fā)現(xiàn)，小腸接受≥45 Gy劑量照射的體積(V45)與增加≥2級急性胃腸道癥狀的發(fā)生率顯著相關(guān)；也發(fā)現(xiàn)，小腸V45每減少100 cm3，放射性腸道損傷的發(fā)生率可降低約50%。有研究表明，既往腹部手術(shù)史會增加放射性腸炎的風險，這可能是由于腹部手術(shù)導致部分腸管粘連而被固定于某個區(qū)域，在放射治療過程中粘連的腸管可能會接受更多的輻射[2]。急性放射性腸炎有一定的自限性，因此以對癥治療和營養(yǎng)支持為主，主要包括調(diào)節(jié)腸道菌群、黏膜保護、抗炎類藥物、抗菌藥物、抗氧化劑、生長抑素等[5-6]。當進展為慢性放射性腸炎或出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科保守治療無效時，可考慮內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療[7]。目前，抗炎類藥物、抗菌藥物在預防和治療放射性腸炎方面顯示出一定的療效，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)，且不同研究結(jié)果存在異質(zhì)性。本文對國內(nèi)外有關(guān)抗炎類藥物和抗菌藥物防治放射性腸炎的研究作一綜述，為臨床醫(yī)師管理放射性腸炎患者提供參考。

1 抗炎類藥物與抗菌藥物在放射性腸炎中的潛在作用機制

近年來，抗炎類藥物和抗菌藥物已經(jīng)被國內(nèi)指南推薦用于放射性腸炎的治療[6，8]。而國外指南僅推薦應用抗炎類藥物治療放射性腸炎，抗菌藥物尚未被推薦用于放射性腸炎的治療[9]。國內(nèi)外推薦意見差異的原因可能是因為抗炎類藥物或抗菌藥物在治療放射性腸炎的機制尚不明確，且缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)。

1.1 抗炎類藥物在放射性腸炎中的潛在作用機制 臨床上，常用于治療放射性腸炎的抗炎類藥物包括氨基水楊酸類和類固醇類。放射治療對腸黏膜的損傷主要是通過電離輻射抑制細胞有絲分裂和誘導產(chǎn)生大量的自由基，進而導致細胞凋亡或壞死[10]。腸上皮細胞，尤其是未分化的腸干細胞，對輻射尤為敏感，更易受輻射損害[11]。當大量細胞周期停滯或凋亡時，細胞穩(wěn)態(tài)遭到破壞，促炎信號通路被激活，組織學上表現(xiàn)為腸上皮黏膜的急性或慢性炎癥。有研究報道，輻射刺激后腸道內(nèi)類花生酸(前列腺素E2、白三烯B4和血栓素B2)水平顯著增加，進而引起腸黏膜內(nèi)的炎癥反應[12]。美沙拉嗪是一種5-氨基水楊酸類抗炎藥，已被國內(nèi)外指南推薦用于炎癥性腸病的治療[13-14]。美沙拉嗪可以通過抑制前列腺素、血栓素等炎性因子的分泌與釋放，從而抑制腸道炎癥反應；也可通過抑制中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞功能來減少炎癥反應[12]。柳氮磺胺吡啶是由5-氨基水楊酸通過重氮鍵與磺胺吡啶連接而成，當柳氮磺胺吡啶到達結(jié)腸時，在腸道微生物的作用下容易被分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶，在結(jié)腸及其遠端病變的腸道黏膜發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用[15]。

有研究表明，輻射會誘導產(chǎn)生過多的白細胞介素-6、腫瘤壞死因子，進而導致相應的部位產(chǎn)生炎癥反應；而類固醇類藥物可以減少白細胞浸潤和腫瘤壞死因子、白細胞介素-6分泌，從而控制放射治療后的炎癥反應[16]。此外，類固醇類藥物也能可通過影響磷脂酶A2的基因表達，進而抑制花生四烯酸的合成，最終抑制炎癥介質(zhì)(前列腺素類、白三烯類、白介素類)的分泌而發(fā)揮抗炎作用[17]。

1.2 抗菌藥物在放射性腸炎中的潛在作用機制 目前，關(guān)于抗菌藥物治療放射性腸炎的證據(jù)相對較少，其治療機制也尚不明確[6]。有研究報道，輻射引起的腸黏膜屏障損傷可能會導致腸道細菌易位、腸道菌群比例失調(diào)及腸道細菌過度繁殖，進而引起腹脹、腹瀉等不適癥狀。一項動物模型研究表明，輻射誘導的腸道微生物失調(diào)會增加放射性腸道損傷的風險[18]。而抗菌藥物的“雞尾酒”療法能改善輻射后小鼠腸道微生物群的重建能力[19]。因此，在放射性腸炎的患者中，相應的抗菌藥物可通過其抗菌作用而發(fā)揮治療作用。Zhao等[19]的動物實驗也表明，輻射治療前預防性給予抗菌藥物“雞尾酒”療法，有效降低了回腸中脂多糖的含量，并抑制了TLR4/MyD88/NF-κB信號通路；此外，抗菌藥物“雞尾酒”療法還能調(diào)節(jié)回腸巨噬細胞的極化，下調(diào)TGF-β1、Smad-3磷酸化和α-SMA蛋白水平，上調(diào)E-鈣粘蛋白表達；通過以上機制減輕腸道炎癥，預防腸纖維化，緩解輻射后的腸道損傷，并顯著提高了小鼠的存活率。此外，放射性腸炎可能合并厭氧菌感染，而厭氧菌能激發(fā)全身和局部免疫反應，進一步損傷腸道黏膜[20-21]。既往研究表明，抗菌藥物除具有抗菌特征外，也有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，通過抑制促炎細胞因子和趨化因子的分泌，進而促進腸道黏膜潰瘍的愈合[21-22]。

2 抗炎類藥物與抗菌藥物在放射性腸炎中的治療價值

2.1 抗炎類藥物在放射性腸炎中的治療價值 有研究報道，約90%的患者在接受腹部或盆腔放射治療后會出現(xiàn)消化道不適癥狀，超過80%的患者表現(xiàn)為急性放射性腸炎，5%～20%的患者會發(fā)展為慢性放射性腸炎，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量及后續(xù)的抗腫瘤治療[23-24]。減少放射劑量和放射體積是減少輻射損傷的主要手段；然而，不能降低輻射劑量及體積時，藥物(抗炎藥、抗菌藥物、益生菌、抗氧化劑等)是一種有效的預防手段[12，25]。

Kilic等[26]進行了一項前瞻性、隨機、雙盲、對照試驗，旨在探討柳氮磺胺吡啶在預防放射治療所致的急性腸道損傷的療效，結(jié)果顯示，柳氮磺胺吡啶組≥2級急性腸道損傷發(fā)生率顯著低于安慰劑組(20%比63%，P=0.017)。Jahraus等[27]進行了一項觀察巴柳氮預防膀胱癌放射治療后的急性放射性腸炎的臨床試驗，結(jié)果顯示，巴柳氮組放射性直腸炎發(fā)生率顯著低于安慰劑組(35.3%比74.1%，P=0.04)。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪和奧沙拉嗪預防放射性腸炎的效果不佳，與對照組相比，美沙拉嗪并未顯著減少放射治療后放射性腸炎的發(fā)生率，奧沙拉嗪甚至增加了腹瀉的發(fā)生率[28-29]。此外，Sanguineti等[30]的研究也表明，美沙拉嗪在預防放射性直腸炎的療效欠佳。

臨床常用于治療放射性腸炎的類固醇類藥物主要包括曲安奈德、布地奈德，在治療放射性腸炎的臨床試驗中均取得了良好的療效[23]，但高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)仍相對缺乏，且處于臨床探索階段。Fuccio等[31]研究表明，局部應用丙酸倍氯米松預防性治療能顯著降低前列腺癌患者放射治療后腸道出血的風險，該研究將納入的120例前列腺癌患者隨機分為丙酸倍氯米松組(丙酸倍氯米松灌腸3 mg+丙酸倍氯米松栓劑6 mg，1次/d)和安慰劑組(同等劑量的安慰劑)，治療4周結(jié)果顯示，丙酸倍氯米松組直腸出血的風險顯著降低(比值比=0.38，P=0.02)。Cetin等[16]進行了一項關(guān)于曲安奈德治療盆腔放射治療所致放射性腸炎的研究，該研究將直腸腺癌或子宮內(nèi)膜腺癌患者分為曲安奈德組與對照組，結(jié)果顯示，曲安奈德組較對照組更能有效預防(P=0.022)和改善(P=0.023)放射治療誘發(fā)的急性腸炎。

此外，類固醇類藥物能改善放射性腸炎患者腸外營養(yǎng)吸收狀況及整體療效[32]。在一項小樣本隨機臨床研究中，治療放射性腸炎伴有慢性不全腸梗阻或吸收不良的患者時，與單獨給予8周腸外營養(yǎng)治療的患者相比，加用糖皮質(zhì)激素的患者臨床改善率(營養(yǎng)狀況、影像學表現(xiàn)和臨床癥狀)顯著更高，2年內(nèi)放射性腸炎的復發(fā)風險更低[33]。

2.2 抗菌藥物在放射性腸炎中的治療價值 腹腔或盆腔放射治療會破壞腸道黏膜屏障，進而導致腸道細菌易位、菌群失調(diào)、細菌過度繁殖，這些改變可能會加重放射性腸炎患者腹脹和腹瀉的癥狀。臨床上，除非能明確具體的細菌感染，否則抗菌藥物的應用通常是經(jīng)驗性的。目前，尚缺乏有關(guān)抗菌藥物治療放射性腸炎的臨床研究。

有研究表明，甲硝唑在慢性放射性直腸炎患者中具有良好的療效，可明顯改善直腸出血、腹瀉、排便頻率異常及里急后重感等不良反應[34-35]。Cavcic等[22]研究探討了甲硝唑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和美沙拉秦治療慢性放射性直腸炎的療效，結(jié)果顯示，甲硝唑組(口服甲硝唑+口服美沙拉嗪+倍他米松灌腸)便血、腹瀉、黏膜水腫及潰瘍的緩解率顯著高于非甲硝唑組(口服美沙拉嗪+倍他米松灌腸)，且治療過程中未發(fā)生抗菌藥物相關(guān)的不良反應。Sahakitrungruang等[36]比較了自來水灌腸+口服抗菌藥物(灌腸聯(lián)合口服抗菌藥物組)與內(nèi)鏡下4%甲醛浸泡3 min后沖凈(內(nèi)鏡下甲醛組)治療出血性放射性直腸炎的療效，結(jié)果顯示，兩組患者便血和排便頻率異常均有顯著改善，且灌腸聯(lián)合口服抗菌藥物組在緩解便血、便急和腹瀉方面的療效顯著更佳。這項研究也證明了抗菌藥物的潛在療效。

3 總結(jié)與展望

隨著惡性腫瘤患病率的升高和放射治療的發(fā)展，放射性腸炎已成為越來越常見的并發(fā)癥，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量?？寡最愃幬锖涂咕幬镌诠芾矸派湫阅c炎中取得了一定的療效，但目前仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。未來仍需要進行大樣本、前瞻性的臨床研究進一步探討抗炎類藥物和抗菌藥物防治放射性腸炎的安全性和有效性。