范曉良，張 純，傅躍青，郭志麗，王旭燾，蔡 泳

(1浙江中醫(yī)藥大學附屬嘉興中醫(yī)院·浙江 嘉興 314001；2嘉興市感染性疾病及細菌耐藥研究重點實驗室·浙江 嘉興 314001；3 嘉興市食品藥品與產(chǎn)品質(zhì)量檢驗檢測院·浙江 嘉興 314001)

冬病夏治穴位貼敷療法是根據(jù)古人“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”“天人相應(yīng)”等養(yǎng)生治療原則，并結(jié)合現(xiàn)代透皮給藥系統(tǒng)理論，選擇相應(yīng)藥物，在特定腧穴上進行貼敷的治療方法。其原理是通過刺激穴位以疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽，使藥物在穴位被吸收，具有藥物和穴位雙重作用，是針灸學與方藥相結(jié)合的產(chǎn)物[1]。白芥子散是穴位貼敷的主要用方，古稱“白芥子涂方”，最早見于清代張璐著《張氏醫(yī)通》[2]，現(xiàn)又稱三伏貼、消喘貼、止咳定喘貼等，目前該方藥已廣泛用于防治哮喘的輔助治療和過敏性鼻炎、支氣管炎、痹證、胃脘痛等其他虛寒性疾病或體虛感冒。本文通過查閱文獻及資料，就白芥子散的歷史沿革、方藥組成、質(zhì)量現(xiàn)狀、藥理研究、不良反應(yīng)等方面進行綜述，以期為白芥子散的質(zhì)量控制、物質(zhì)基礎(chǔ)、安全性評價等方面的進一步研究提供參考與思路。

1 歷史沿革

穴位貼敷法最早見于馬王堆漢墓出土的《五十二病方》，后《景岳全書》首次提到了穴位貼敷療法治療哮喘。明清時期，穴位貼敷法用于哮喘開始得到了蓬勃發(fā)展：如明代《云林神彀》中記載用“趙府秘傳萬病無憂膏”貼背心治哮吼喘咳；清代《類證治裁》中記載以“三建膏……攤貼肺俞”；清代《理瀹駢文》為外治法集大成之著作，其中穴位貼敷治療哮喘記載頗為詳細，如治冷哮用溫肺膏貼心口、臍眼、丹田，或紅砒少許調(diào)入阿膠膏貼或哮喘膏貼胸口、背心，哮喘實癥以金仙膏貼胸背，痰哮用生南星或白芥子、姜汁調(diào)敷足心，或用紫蘇子、白芥子、蘿卜子炒熨胸口及背心等；而《張氏醫(yī)通》中明確記載：“冷哮灸肺俞、膏育、天突，有應(yīng)有不應(yīng)，夏日三伏中用白芥子涂法，往往獲效。方用白芥子凈末一兩，延胡一兩，甘遂、細辛各半兩，共為細末，人察香半錢，柞勻，姜汁調(diào)涂肺俞、膏育、百勞等穴，涂后麻瞥疼痛，切勿便去，候三灶香，方可去之”，其首次對該方藥的基本組成作了闡述，即白芥子、延胡索為君藥，細辛為臣，甘遂為佐。該書為后代穴位貼敷方藥的組成奠定了方藥學基礎(chǔ)，后經(jīng)過各醫(yī)家不斷發(fā)展與探索，從20 世紀80 年代開始，該方藥已廣泛發(fā)掘用于防治哮喘及慢性支氣管炎的輔助治療。

2 方藥組成

目前，各地貼敷方藥白芥子散的差異較大，組成藥物不同，比例不一，部分常見方藥組成見表1。曾有人通過對文獻進行聚類分析及頻次分析發(fā)現(xiàn)目前白芥子散的組成共涉及藥物達42味之多，其中使用頻次在5次以上的有白芥子、細辛、甘遂、延胡索、麻黃[3]。另外，鄒積寶等[4]通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，白芥子、細辛、甘遂3 藥在方藥中出現(xiàn)的機率均達到70%以上，延胡索使用機率為30.6%，麻黃使用機率為20%。以上研究表明，上述藥物是貼敷方藥白芥子散的主要藥物，而且多為辛熱走竄之品。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，除上述藥物外尚有冰片、吳茱萸、麝香、丁香、薄荷、樟腦、皂角、乳香、沒藥、花椒、肉桂、白芷、穿山甲、斑蝥、毛茛、威靈仙、生半夏、附子、川烏、草烏、巴豆、生南星、蒼術(shù)、牽牛、番木鱉、大戟等[5-6]，但主藥相對固定，白芥子常為君藥，細辛常為臣藥，臨床使用前常以生姜汁為引，可能與生姜調(diào)和藥性，解諸藥之毒有關(guān)。另外，其用藥比例也常常各異，以白芥子、延胡索、甘遂、細辛組方為例，有人以張璐白芥子涂方的比例(2∶2∶1∶1)運用于臨床[7-8]，也有以4∶3∶1∶1[9]，3∶3∶2∶1[10]，4∶4∶3∶3[11]等比例運用，均收到了良好的臨床療效。

表1 常見方藥組成信息

在《張氏醫(yī)通》中，推薦的白芥子散組成為白芥子、延胡索、甘遂、細辛為2∶2∶1∶1。其中白芥子可利氣豁痰、溫中散寒，為方中要藥，朱丹溪曰：“痰在脅下及皮里膜外，非白芥子不能達”；延胡索有寬胸化痰、活血去瘀的功效；甘遂有逐水攻痰、利水消腫的功效，《醫(yī)學衷中參西錄》認為，甘遂“行痰之力亦百倍于他藥”；細辛可祛風散寒、溫肺化飲，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其：“主咳逆”，因此，從辨證施治角度而言，該方藥具有防治哮喘及慢性支氣管炎的中醫(yī)學基礎(chǔ)。

但目前，在支氣管哮喘中醫(yī)診療專家共識(2012版)及國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥標準化項目(編號：SATCM-2015-BZ[335])——穴位貼敷干預(yù)哮病的中醫(yī)治未病實踐指南中[21-22]，明確推薦白芥子散作為穴位貼敷方藥組成為生白芥子、延胡索、甘遂、細辛，并根據(jù)前期研究發(fā)現(xiàn)，當以4∶4∶3∶3比例制備白芥子散時其不良反應(yīng)較少，且效果良好。該方藥組成的固定化，將有利于其質(zhì)量標準的制定及安全性評價，可為該方藥的進一步深層次研究奠定基礎(chǔ)。

3 質(zhì)量現(xiàn)狀

從清代以來，后世醫(yī)家對穴位貼敷方藥的組成進行了不斷地發(fā)展及完善，但在全國范圍內(nèi)此療法目前尚未形成具體的劑型，且我國不同地區(qū)之間調(diào)制差異巨大，用藥比例不一，質(zhì)量差異顯著。臨床常引起嚴重的皮膚反應(yīng)，其可能原因除了貼敷時間過長、患者體質(zhì)等因素外[23]，與白芥子散自身藥物質(zhì)量也有重大關(guān)系。

目前，國內(nèi)外對白芥子散及相關(guān)制劑的質(zhì)量標準研究鮮有報道，有人對復(fù)方白芥子巴布劑進行了初步的質(zhì)量標準研究[24]，但其僅以薄層色譜法鑒別了處方中的白芥子、甘遂兩藥，并僅對延胡索乙素一種成分進行了含量測定；王友鳳等[25]對消喘貼敷膏劑進行了質(zhì)量控制，對其中的白芥子、延胡索、細辛、蓽茇進行薄層色譜鑒別，并通過高效液相色譜法測定了芥子堿硫氰酸鹽的含量；王青等[26]對治喘貼(芥子、丁香、麻黃、矮地茶等)進行質(zhì)量控制研究，測定了鹽酸麻黃堿的含量等；包澤明等[27]以白芥子、小茴香、白芷、肉桂、延胡索、細辛、補骨脂、沉香、甘遂等9味藥為原料制備了該方藥，名曰“三伏貼膏劑”，并參照中國藥典進行了微生物限度檢查，并以薄層色譜法對方中白芥子與延胡索進行鑒別。

但此類研究存在以下幾個問題：①研究對象不統(tǒng)一，方藥組成不一致；②僅對單一成分進行測定，質(zhì)控方法存在局限性；③未有統(tǒng)一的質(zhì)控分析方法。因此，難以形成該方藥的有效質(zhì)量控制體系，故規(guī)范并統(tǒng)一穴位貼敷方藥的組成和比例，并建立完善的質(zhì)量標準對推進穴位貼敷療法的現(xiàn)代化應(yīng)用意義重大。

4 藥理研究

經(jīng)臨床實踐，大多數(shù)患者(包括兒童)經(jīng)白芥子散穴位貼敷治療后體質(zhì)有不同程度的改善，均收到了增強免疫功能，緩解癥狀的治療效果[28]，其機制主要與對免疫球蛋白[29]、嗜酸性粒細胞[30]、T淋巴細胞亞群及細胞因子[31]、肺表面活性蛋白等[32]的調(diào)節(jié)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)白芥子散可有效調(diào)解抑制Th2反應(yīng)，降低血清白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、免疫球蛋白(IgE)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，使Thl/Th2趨于平衡，從而起到防治哮喘的功效[33]；也有人發(fā)現(xiàn)，其機制可能是通過降低轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)水平調(diào)控哮喘氣道重塑而達到防治哮喘的作用，如李寧等[34]發(fā)現(xiàn)穴位貼敷白芥子散可能是通過降低轉(zhuǎn)化TGF-β及相關(guān)金屬蛋白酶的表達和活性，通過保護胞外基質(zhì)細胞連接蛋白而起到防治過敏性支氣管哮喘作用；劉成勇等[35]研究表明，下調(diào)氣道TGF-β1/核轉(zhuǎn)錄因子(Smad3)通路是該方藥貼敷后調(diào)控慢性哮喘小鼠氣道重塑的可能作用機制。另外，現(xiàn)有不少文獻報道，通過代謝組學研究發(fā)現(xiàn)白芥子散可顯著影響組胺、腺嘌呤、乙酰膽堿、腎上腺素、多巴胺、甲基戊二酸和1-甲基次黃苷2等生物標志物的水平變化，進而影響哮喘的發(fā)作[36-37]。

白芥子主要成分芥子堿(主要以芥子堿硫氰酸鹽形式存在，且是白芥子苷的水解產(chǎn)物之一)已被證實具有平喘作用[38-39]，延胡索的主要成分不僅能抑制迷走神經(jīng)的興奮，而且對于中樞具有鎮(zhèn)靜作用[40]，從而發(fā)揮鎮(zhèn)咳、解痙功效，為該方藥治療支氣管哮喘的主要成分之一[41-42]?，F(xiàn)有文獻表明其中芥子堿硫氰酸鹽及延胡索乙素均能經(jīng)皮滲透，且方中的細辛揮發(fā)油可通過改變皮膚角質(zhì)層中的脂質(zhì)和蛋白流動性而促進延胡索乙素的經(jīng)皮滲透[43-44]。另外，細辛、甘遂中的某些刺激性成分也對延胡索乙素、芥子堿經(jīng)皮滲透有著顯著影響，此類成分均可促進活性成分經(jīng)皮滲透而利于哮喘的治療[45-46]，其中細辛的揮發(fā)油成分細辛醚對組胺-乙酰膽堿所引起的支氣管痙攣有明顯的對抗作用[47]，而甘遂具有一定程度的麻痹作用，可有效緩解支氣管痙攣[48]。

5 不良反應(yīng)

5.1 不良反應(yīng)現(xiàn)狀 目前此方藥的主要不良反應(yīng)是皮膚及附件反應(yīng)，輕者可見局部皮膚潮紅、瘙癢、灼熱、輕度刺痛，嚴重的可致局部皮膚紅腫、過敏、疼痛、水皰、潰爛[49]，從而導致不必要的醫(yī)療糾紛。最常見的是局部皮膚反應(yīng)，一般多發(fā)生于首次貼敷后，常診斷為變應(yīng)性接觸性皮炎，張紀廷[50]認為不應(yīng)將此變態(tài)反應(yīng)作為穴位貼敷治療的正常反應(yīng)。嚴重的皮膚水皰反應(yīng)常繼發(fā)于貼敷結(jié)束后12～48 h內(nèi)，水皰僅出現(xiàn)在貼敷部位，類似接觸性皮炎，屬遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[51]，此類不良反應(yīng)常影響貼敷的后繼治療，也常存在破裂感染、皮膚瘢痕、嚴重色素沉著等潛在醫(yī)療危險，應(yīng)盡量避免。貼敷引起的嚴重全身性過敏反應(yīng)較少，王遠紅等[52]曾報道了1例穴位貼敷致嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為貼敷結(jié)束后出現(xiàn)全身大面積蕁麻疹，伴瘙癢，胸悶，面部腫脹，而其他類型的不良反應(yīng)較少見報道。

5.2 常見原因及預(yù)防措施 引起不良反應(yīng)的原因較多，常與治療時間、患者體質(zhì)、藥物質(zhì)量等因素相關(guān)[53]。目前，穴位貼敷時間一般成人時間為2～6 h，兒童0.5～1 h，具體情況應(yīng)根據(jù)患者的耐受性決定。趙小寅等[54]發(fā)現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)與貼敷時間長短呈正相關(guān)，而皮膚反應(yīng)的有無發(fā)生或發(fā)生皮膚反應(yīng)后的輕重程度，與治療效果確無明顯相關(guān)性，說明不必為追求療效而刻意延長貼敷時間。其次，不同患者因體質(zhì)差異，常常對同一批次白芥子散的耐受程度不同，有人數(shù)分鐘后即出現(xiàn)明顯的皮膚紅腫反應(yīng)，有人數(shù)小時后也未見明顯反應(yīng)，汪洪波[55]認為過敏體質(zhì)者可能更易發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)。再次，藥物自身質(zhì)量也是非常重要的因素[56]，包括藥物組成、制劑質(zhì)量控制等因素，如2019年江西三伏貼事件，主要是由質(zhì)量控制不嚴而導致的。另外，膠布過敏、穴位選擇、生活方式等因素也可能是加重皮膚刺激反應(yīng)的誘因[57-59]，故進行臨床貼敷時也應(yīng)充分考慮此類因素。

目前，對白芥子散引起的不良反應(yīng)常見應(yīng)對措施如下：貼藥后僅出現(xiàn)局部皮膚紅腫但無明顯不適時可不予以處理，如出現(xiàn)瘙癢、灼痛等明顯不適時，可外涂皮炎平霜、皮康霜等減緩刺激；如局部皮膚出現(xiàn)水皰者，應(yīng)穿著柔軟衣服，或外覆蓋紗布，避免摩擦水皰，防止破損；如水皰較小可不予處理，讓其自然吸收，或外涂以濕潤燒傷膏等以減輕不適感；水皰較大應(yīng)以消毒針挑破，排盡液體，不去除皰皮，外用龍膽紫藥水涂抹，以防感染；水皰破潰者應(yīng)做消毒處理，然后用無菌紗布包扎，紅霉素軟膏、金霉素軟膏等防治感染；水皰面積過大者或水皰中有膿性分泌物者應(yīng)前往醫(yī)院就診；局部皮膚過敏者，可適當外涂抗過敏藥膏，如出現(xiàn)全身過敏癥狀或伴有發(fā)熱，需及時入院診治?？傊捎冕槍π缘淖o理方案，能夠有效改善患者皮膚過敏的癥狀，促進不良反應(yīng)的好轉(zhuǎn)[60]，并且在貼敷前應(yīng)重視不良反應(yīng)的宣教，讓患者充分認識貼敷存在的皮膚刺激反應(yīng)風險，可能有利于后繼不良反應(yīng)的處理，減少醫(yī)療糾紛發(fā)生的可能性。

6 小結(jié)

“冬病夏治”穴位敷貼療法由于其良好的療效與低副作用的特點而被廣泛應(yīng)用，是一種治療哮喘的理想補充療法，值得在臨床中推廣應(yīng)用。而明確該方藥組成，并制定合理的操作規(guī)范，加強其質(zhì)量控制，制定統(tǒng)一的質(zhì)量標準，深入其藥理學等研究工作，做好不良反應(yīng)的監(jiān)測與預(yù)防，對進一步明確其發(fā)揮防治哮喘的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及安全性評價，提升該傳統(tǒng)外治療法的科學內(nèi)涵具有重要意義。